Prialt^® soluzione per infusione

Composizione

Principio attivo:

Ziconotide come ziconotide acetato

Sostanze ausiliarie:

Sodio cloruro (corrispondente a 3,54 mg/ml di sodio), acido cloridrico (aggiustatore pH), sodio idrossido (aggiustatore pH), metionina, acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione: soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili

1 ml di soluzione contiene 100 µg di ziconotide come ziconotide acetato.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Prialt (ziconotide, infusione intratecale) è indicato per il trattamento del dolore severo cronico nei pazienti che richiedono terapia intratecale e che sono refrattari o intolleranti ad altre terapie, come potenti analgesici sistemici, misure di sostegno o morfina somministrata per via intratecale.

Posologia/impiego

Il trattamento con ziconotide deve essere eseguito soltanto da parte di medici esperti nella somministrazione di medicinali per via intratecale. Prialt è indicato solo per somministrazione per via intratecale. Deve essere somministrato sotto forma di infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d’infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato.

In caso di necessità di dosi piccole di ziconotide, ad esempio durante l’adattamento iniziale del dosaggio, prima dell’uso, il medicinale deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» sotto «Altre indicazioni»).

Inizio della somministrazione

La somministrazione di ziconotide deve essere iniziata al dosaggio max di 2,4 μg/die, e adattata a ciascun paziente in base alla sua risposta analgesica ed agli effetti collaterali presentati.

Titolazione della dose

Per ogni titolazione della dose, valutare i requisiti di dosaggio e regolare la portata della pompa di infusione per ottenere il nuovo dosaggio.

La dose massima giornaliera è di 21,6 µg/die (0,9 µg/h).

Aggiustare la dose di ziconotide intratecale in base alla gravità del dolore, alla risposta del paziente alla terapia e alla comparsa di effetti collaterali.

Gestione generale degli effetti collaterali

Indicazione per l’interruzione

Il trattamento deve essere interrotto in caso di efficacia assente o insufficiente, definita come una riduzione del dolore inferiore al 20% alla dose massima tollerata.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (<18 anni)

La sicurezza e l’efficacia di ziconotide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L’uso è pertanto sconsigliato in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità epatica. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità renale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità renale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

L’uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (cfr. «Interazioni»).

Anamnesi positiva per psicosi con ziconotide.

Anamnesi positiva per tentativo di suicidio o idea suicida con ziconotide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezione nel sito di iniezione della microinfusione, diatesi emorragica non controllata e ostruzione del canale spinale che comprometta la circolazione del liquido cerebrospinale (LCS).

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere sottoposti a una valutazione neuropsichiatrica prima, dopo l’inizio e durante il trattamento con ziconotide intratecale, e immediatamente alla comparsa di segni o sintomi depressivi.

Uso a lungo termine

Sebbene ziconotide sia stato studiato mediante studi clinici in aperto d’efficacia e di sicurezza a lungo termine, non sono stati condotti studi controllati di durata superiore a tre settimane. Non si escludono possibili effetti tossici locali a carico del midollo spinale a seguito dell’uso a lungo termine ed i dati preclinici a tale riguardo sono limitati. Quindi è necessario essere prudenti in caso di trattamento a lungo termine.

Rischio di infezione

La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. La meningite provocata dalla penetrazione di microrganismi nel punto d’ingresso del catetere o per contaminazione accidentale del sistema di infusione, rappresenta una complicazione nota della somministrazione di medicinali per via intratecale.

Poiché il rischio di meningite provocata da una cateterizzazione prolungata dello spazio intratecale è superiore con un sistema di infusione con catetere esterno, si raccomanda l’uso di sistemi interni per la somministrazione di ziconotide per tempi prolungati. Un sistema con catetere esterno deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui non sia possibile impiantare un sistema con catetere interno oppure quando i benefici potenziali superano i rischi.

I pazienti ed i medici devono vigilare per i sintomi tipici di meningite, quali febbre, mal di testa, repulsione per la luce intensa, rigidità del collo, alterazioni dello stato mentale (letargia, confusione, disorientamento), nausea, vomito e convulsioni. In caso di meningite sospetta o confermata è necessario avviare una terapia appropriata e valutare la possibile rimozione del catetere.

Il posizionamento intratecale ottimale della punta del catetere non è stato stabilito. Un posizionamento più in basso della punta del catetere, ad esempio a livello lombare, può ridurre l’incidenza di effetti indesiderati di tipo neurologico legati a ziconotide. Perciò si deve valutare attentamente il posizionamento della punta del catetere in modo da consentire un accesso adeguato ai segmenti nocicettivi spinali, riducendo nel contempo al minimo le concentrazioni del medicinale a livello cerebrale.

Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato sottoposto a chemioterapia sistemica e ziconotide per via intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (cfr. «Interazioni»).

Aumento dei valori della creatin-chinasi

Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale. Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi. In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione di ziconotide.

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi clinici non sono state osservate reazioni di ipersensibilità, fra cui anafilassi, e l’immunogenicità di ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche gravi e sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni anafilattiche.

Effetti indesiderati di tipo cognitivo e neuropsichiatrico

Effetti indesiderati di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento. In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali. La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di effetti indesiderati di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti. Gli effetti di ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 - 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere.

Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti.

È necessario raccomandare ai pazienti (e a chi se ne prende cura) di rivolgersi al medico qualora si manifestino segni di idea suicida o di comportamento suicida (cfr. «Controindicazioni»).

Depressione del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide. Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa. L’episodio può autolimitarsi, tuttavia ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell’episodio stesso. In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide. Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poiché questi possono contribuire al livello ridotto di reattività.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici specifici d’interazione tra ziconotide e altri medicinali. Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso alle proteine del plasma (cfr. «Farmacocinetica») rendono improbabili interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma tra ziconotide ed altri medicinali.

Non sono disponibili dati sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale. L’uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (cfr. «Controindicazioni»).

Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull’esposizione plasmatica a ziconotide. Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell’HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull’esposizione del plasma a ziconotide.

Ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati. In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell’inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale. Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l’infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell’arco di alcune settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale.

L'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale (cfr. «Farmacocinetica».) è possibile ma richiede una particolare attenzione, in quanto nello Studio 202 (cfr. «Efficacia clinica») è stata osservata una percentuale elevata di effetti indesiderati neuropsichiatrici (confusione, pensieri anomali, reazioni paranoidi, allucinazioni, andatura anomala), alcuni di questi gravi, nonostante una bassa dose di ziconotide. Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale. L'aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito) (cfr. «Farmacodinamica»).

È stato osservato un aumento dell’incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la concomitante somministrazione di ziconotide con baclofene, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di agonisti parziali degli oppioidi (es. buprenorfina) con ziconotide.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’utilizzo di ziconotide nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo non sono noti. Ziconotide non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità.

Allattamento

Non è noto se ziconotide sia escreto nel latte materno e deve pertanto essere usato con cautela durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardanti l’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Ziconotide può causare confusione, sonnolenza ed altri effetti indesiderati di tipo neurologico, quindi i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1’400 pazienti che hanno partecipato a studi clinici sul dolore acuto e cronico. La durata del trattamento variava da un’infusione di un’ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni. Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni. Il dosaggio dell’infusione era compreso fra 0,03 e 912 μg/die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 μg/die.

Negli studi clinici, l’88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici a lungo termine sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%) e sonnolenza (10%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo.

Se non diversamente indicato, l’elenco sottostante mostra i tassi di incidenza degli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1’000, <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sepsi, meningite

Patologie del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica (da segnalazione spontanea)

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell’appetito, anoressia

Disturbi psichiatrici

Molto comune: confusione (25%)

Comune: ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento della depressione, nervosismo, alterazioni dell’emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell’ansia e degli stati confusionali

Non comune: delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali, aggressività

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (42%), nistagmo (23%), deficit della memoria (13%), cefalea (12%), sonnolenza (10%)

Comune: disartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell’equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesia, ipoestesia, disturbi dell’attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, disturbi di coordinazione, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale

Non comune: incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia

Patologie dell’occhio

Molto comune: offuscamento della vista (14%).

Comune: diplopia, disturbi visivi, fotofobia

Patologie dell’orecchio e labirinto

Comune: vertigine, tinnito

Patologie cardiache

Non comune: fibrillazione atriale

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: disturbo respiratorio

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (30%), vomito (11%)

Comune: diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all’addome superiore

Non comune: dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, aumentata sudorazione

Non comune: rash cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, crampi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico

Non comune: rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore cervicale

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria, difficoltà alla minzione, disuria, incontinenza urinaria

Non comune: insufficienza renale acuta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: andatura anomala (16%), astenia (13%)

Comune: spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore

Non comune: difficoltà deambulatorie

Esami diagnostici

Comune: aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo

Non comune: anomalie elettrocardiografiche, aumento dell’aminotransferasi-aspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea

Per indicazioni specifiche e misure precauzionali particolari in relazione alla meningite, all’aumento dei valori della creatin-chinasi ed eventi avversi a carico del SNC fare riferimento alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

In studi con infusione endovenosa, volontari maschi hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70’000 μg/die ovvero una quantità di 3’200 volte superiore alla dose quotidiana raccomandata per l’infusione intratecale. Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa.

La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 μg/die. La dose massima prevista per ziconotide negli studi clinici era pari a 912 μg/die dopo un adattamento del dosaggio verso l’alto in un arco di 7 giorni.

In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 μg in un periodo di 24 ore (31 μg/ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm. In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito. Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria. La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale.

Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del medicinale devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti farmacologici potenziati.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N02BG08

Meccanismo d’azione

Ziconotide è un analogo sintetico di un ω-conopeptide, la MVIIA, trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus magus. È un agente bloccante dei canali del calcio di tipo N (NCCA). Gli NCCA regolano il rilascio dei neurotrasmettitori in specifiche popolazioni di neuroni responsabili dell’elaborazione del dolore a livello spinale. Legandosi a tali canali NCCA neuronali, ziconotide inibisce la corrente del calcio voltaggio-sensibile negli afferenti nocicettivi primari che terminano negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale. A sua volta, questo provoca l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) e di conseguenza della trasmissione spinale del dolore.

Sebbene siano state osservate delle relazioni statisticamente significative ed una ragionevole correlazione fra esposizione del liquido cerebrospinale (LCS) (AUC, C_max) e risposta clinica dopo somministrazione del prodotto per via intratecale nell’arco di 1 ora, non sono state ancora identificate delle relazioni dose-concentrazione-risposta ben definite. Molti pazienti responsivi ottengono un’analgesia prossima al massimo entro poche ore dalla somministrazione di una dose appropriata. Tuttavia, in alcuni pazienti, gli effetti massimi possono essere ritardati. Dato il verificarsi sia di analgesia sia di reazioni indesiderate con lo stesso dosaggio, l’intervallo minimo raccomandato tra gli incrementi di dose è di 24 ore; l’intervallo raccomandato, per motivi di sicurezza, è di 48 ore o più. Se necessario, la dose può essere ridotta in qualsiasi misura (compresa la sospensione del medicinale) per il trattamento delle reazioni avverse.

Gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, specialmente capogiro, nausea e l’andatura irregolare sembrano essere correlati ad un’esposizione del LCS, sebbene una relazione definitiva non sia stata stabilita.

Durante l’infusione intratecale avviene una esposizione plasmatica modesta a causa delle basse velocità d’infusione raccomandate ed alla clearance plasmatica relativamente veloce (cfr. «Farmacocinetica»). Quindi, gli effetti farmacologici legati ad un’esposizione sistemica devono essere minimi.

La dose mediana alla risposta è di circa 6,0 µg/die e circa il 75% dei pazienti responsivi ha richiesto un dosaggio ≤9,6 µg/die negli studi clinici controllati con placebo. Tuttavia, per limitare l’insorgenza di effetti collaterali gravi, le segnalazioni derivanti dalla pratica clinica indicano che i pazienti responsivi possono richiedere una dose giornaliera inferiore, di circa 3,0 -4,5 µg/die o meno. Per limitare la manifestazione di reazioni indesiderate gravi, si raccomanda una dose iniziale ridotta e un lento intervallo di titolazione del dosaggio, tenendo sempre conto della ristretta finestra terapeutica. Si raccomanda una dose massima di 21,6 µg/die. Tuttavia, negli studi clinici, è stato osservato che i pazienti che tollerano dosi pari a 21,6 μg/die, dopo un lento adattamento del dosaggio in un periodo da 3 a 4 settimane, generalmente tollerano dosi più elevate fino a 48,0 μg/die.

Non esiste prova di sviluppo di una tolleranza farmacologica a ziconotide nei pazienti. Tuttavia, alla luce dei dati limitati, non si può escludere lo sviluppo di tolleranza. Se la dose di ziconotide necessaria aumenta continuamente senza che si ottenga alcun beneficio o alcun aumento nelle reazioni avverse, si deve considerare l’esame della pervietà del catetere intratecale.

Tre studi controllati con placebo, 95-001 (dolore maligno), 96-002 (dolore non maligno) e 301 (96% non maligno), condotti su 586 pazienti, dimostrano l'efficacia di ziconotide somministrato per via intratecale per il trattamento del dolore cronico di grado severo usando come principale misura dell’efficacia la scala visuale analogica di intensità del dolore (VASPI, Visual Analog Scale of Pain Intensity).

Gli studi 95-001 e 96-002 sono stati di breve durata, 5 e 6 giorni rispettivamente, ed hanno fatto uso di un più rapido aumento progressivo delle dosi e di dosi più elevate rispetto allo studio 301 (durata: 21 giorni). Lo studio 301 ha arruolato la popolazione di pazienti più refrattari nei tre studi. Tutti i pazienti dello studio 301 avevano fallito con la terapia intratecale con analgesici in associazione ed i loro medici ritenevano che il 97% di essi fosse refrattario ai trattamenti attualmente disponibili.

Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 95-001 (dolore maligno e dolore non maligno; Staats et al. 2004)

Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 96-002 (dolore non maligno; Wallace et al. 2006)

¹Sono stati definiti come Responder i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell’infusione, se trattati con oppiati.

² Le modifiche apportate al protocollo per ottenere una migliore tolleranza sono risultate necessarie a seguito dell’insorgenza di un elevato numero di eventi indesiderati neurologici associati a un’alta percentuale di interruzione del trattamento. Gli eventi indesiderati erano reversibili e la loro incidenza diminuiva al diminuire della dose iniziale e della frequenza di adattamento.

Durata dello studio: cinque giorni

³ 164 pazienti hanno fornito un punteggio VASPI per ziconotide alla fine dell’adattamento della dose.

⁴ Le modifiche apportate al protocollo per ottenere una migliore tolleranza sono risultate necessarie a seguito dell’insorgenza di eventi indesiderati a dosaggi elevati.

Durata dello studio: sei giorni, con ulteriori 5 giorni di mantenimento in regime ambulatoriale nei responder a ziconotide

DS – Deviazione Standard.

Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 301 (dolore refrattario; Rauck et al. 2006)

^aSono stati definiti come Responder i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale.

Durata dello studio: 21 giorni

Eziologia del dolore negli studi 95-001 e 96-002

¹ Tipi di dolore rilevati in più del 5% del numero totale di pazienti trattati con ziconotide o placebo.

² Nei pazienti arruolati negli studi controllati, le cause del dolore potrebbero essere state più di una; per tale motivo, il totale di tutte le cause di dolore menzionate è maggiore del numero totale di pazienti inclusi nello studio.

Eziologia del dolore nello studio 301

¹ Tipi di dolore rilevati in 10 o più pazienti trattati con ziconotide o placebo.

La dose mediana alla risposta è di circa 6,0 µg/die e circa il 75% dei pazienti responsivi ha richiesto un dosaggio ≤ 9,6 µg/die negli studi clinici controllati con placebo. Tuttavia, per limitare l’insorgenza di effetti collaterali gravi, le segnalazioni derivanti dalla pratica clinica indicano che i pazienti responsivi possono richiedere una dose giornaliera inferiore, di circa 3,0-4,5 µg/die o meno.

Esperienza post-marketing

Dopo l’omologazione, sono stati pubblicati dati reali per la gestione del dolore a lungo termine con ziconotide in monoterapia in <100 pazienti. Nei pazienti che hanno risposto alla sperimentazione iniziale (circa il 50% dei pazienti), l’uso sicuro ed efficace di ziconotide con una dose iniziale e una dose di titolazione basse e intervalli di titolazione meno frequenti ha prodotto un sollievo dal dolore con un profilo di sicurezza migliore rispetto a una dose iniziale elevata e a una titolazione veloce.

Studi di associazione con morfina per via intratecale (studi 201 e 202)

Gli studi clinici 201 e 202 indicano che l’associazione di ziconotide e morfina per via intratecale potrebbe ridurre efficacemente il dolore e diminuire l’uso di oppioidi per via sistemica per un periodo di tempo prolungato per i pazienti il cui dolore veniva controllato in maniera inadeguata con la propria dose massima tollerata di ziconotide per via intratecale (mediana 8,7 μg/die, media 25,7 μg/die – studio 201) o con la sola morfina per via intratecale (studio 202). Con l'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale, come pure con l'inizio della monoterapia con ziconotide per via intratecale, potrebbe verificarsi la comparsa di effetti indesiderati psicotici (es., allucinazioni, reazioni paranoidi) o potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento a causa di un peggioramento degli eventi indesiderati (cfr. «Interazioni»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ziconotide nel liquido cerebrospinale è stata studiata dopo un’infusione intratecale di 1 ora di 1 - 10 μg di ziconotide in pazienti con dolore cronico. È stata anche studiata la farmacocinetica plasmatica dopo dosi (0,3 - 10 μg/kg/24 ore) somministrate per via endovenosa. I dati farmacocinetici dopo somministrazione intratecale ed endovenosa del medicinale sono riassunti di seguito.

Farmacocinetica di ziconotide nel LCS e nel plasma [media ± DS (mediana)]

CL = clearance; Vd = volume di distribuzione; t½ = emivita.

Dopo la somministrazione intratecale di 1 ora (1 - 10 μg), i valori sia dell’esposizione complessiva (AUC; range: 83,6 – 608 ng/h/ml) sia dell’esposizione massima (C_max; range: 16,4 - 132 ng/ml) sono risultati variabili e dose-dipendenti, ma sono apparsi proporzionali alla dose soltanto in misura approssimata. Tipicamente, dopo infusione intratecale (≤ 21,6 μg/die) continua (≥ 48 ore) non è stato possibile rilevare concentrazioni di ziconotide superiori al limite di rilevazione di 0,04 ng/ml (in circa l’80% dei campioni plasmatici) o è stato possibile rilevabile solo piccole quantità. Non è stato osservato alcun accumulo di ziconotide nel plasma dopo somministrazione intratecale per periodi lunghi (fino a 9 mesi).

La mediana di ziconotide per il LCS (Vd: 99 ml) è compresa fra il volume del LCS del midollo spinale (circa 75 ml) ed il volume complessivo del LCS (circa 130 ml). Ziconotide sembra distribuirsi principalmente all’interno del LCS fino al suo passaggio nella circolazione sistemica. Una volta raggiunta la circolazione sistemica, ziconotide sembra distribuirsi più ampiamente, sulla base di un volume di distribuzione plasmatico di circa 30 l e si lega (non specificamente) alle proteine plasmatiche umane soltanto per il 53% circa.

Ziconotide è un peptide che consiste di 25 amminoacidi naturali con configurazione L e non sembra essere metabolizzato in misura apprezzabile nel LCS. Dopo il suo passaggio nella circolazione sistemica, si prevede che ziconotide vada in primo luogo incontro a taglio proteolitico ad opera di varie peptidasi/proteasi ubiquitarie presenti nella maggior parte degli organi (come reni, fegato, polmoni, muscoli etc.), e che venga degradato a frammenti di peptidi ed ai singoli amminoacidi liberi di cui esso è costituito. Si presume che gli amminoacidi liberi prodotti vengano raccolti da particolari sistemi cellulari e che vadano incontro ad un normale metabolismo intermedio oppure che vengano utilizzati come substrato per processi di biosintesi costitutiva. A causa dell’ampia distribuzione di tali peptidasi, non si prevede che un’insufficienza renale o epatica possa pregiudicare la clearance sistemica di ziconotide. L’attività biologica dei vari prodotti della degradazione proteolitica attesi non è stata valutata. È improbabile che i prodotti di degradazione di ziconotide potranno avere un’attività biologica significativa, poiché è stato osservato che alcuni peptidi che sono costituiti da singole strutture ad ansa del peptide possiedono affinità di legame per i canali del calcio voltaggio-sensibili di tipo N che sono di gran lunga inferiori a quello del composto d’origine (ziconotide).

La CL media di ziconotide (0,38 ml/min) si avvicina ai valori del turnover per il LCS dell’uomo adulto (0,3 - 0,4 ml/min). Quindi, ziconotide sembra essere eliminato principalmente dal LCS (t_½ media= 4,6 ore) per flusso del LCS dal SNC attraverso i villi dell’aracnoide con successivo passaggio nella circolazione sistemica. Dopo somministrazione intratecale, si possono osservare concentrazioni molto basse di ziconotide nel circolo plasmatico, sia per la bassa velocità d’infusione intratecale stessa, sia per la clearance plasmatica relativamente rapida.

L’emivita media d’eliminazione plasmatica (t_½) è di 1,3 ore. Ziconotide è un peptide di peso molecolare relativamente modesto (PM = 2639) ed è filtrato dai glomeruli renali, ma dopo infusione endovenosa soltanto quantità minime di ziconotide (< 1%) vengono recuperate nelle urine dell’uomo.

Questo è dovuto al fatto che quasi tutta la sostanza attiva filtrata subisce un rapido processo di endocitosi e viene infine reimmessa nella circolazione sistemica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sebbene siano disponibili soltanto dati limitati, non risulta alcun effetto evidente legato a razza, altezza, peso, sesso o età per quanto riguarda l’esposizione del LCS a ziconotide dopo somministrazione intratecale del medicinale. Non sono stati condotti studi formali per valutare l’impatto di una disfunzione renale o epatica; tuttavia, poiché le peptidasi sono presenti in vari organi, non si prevede che una disfunzione renale o epatica possa avere un effetto significativo ai fini dell’esposizione sistemica di ziconotide.

Dati preclinici

In studi con infusione intratecale subcronica di ziconotide a ratti e cani è stata misurata l’esposizione plasmatica e nel liquido cerebrospinale a dosi elevate, risultata decisamente superiore all'esposizione dei pazienti sottoposti a infusione intratecale continua (4-6 µg/die). A dosi più basse, l'esposizione dei singoli animali era analoga o inferiore all'esposizione dei pazienti. L’esposizione negli animali era caratterizzata da una marcata variabilità interindividuale.

Gli effetti sul cane in termini di parametri ematologici e biochimici non hanno trovato alcuna correlazione nell’istopatologia. L’esame istopatologico ha rilevato effetti locali.

Ziconotide non ha indotto mutazione genica nei batteri e non è risultato genotossico. Non sono stati condotti studi cronici su animali per valutare il potenziale carcinogenico di ziconotide.

In studi sulla fertilità con iniezioni endovenose condotti con ratti non è stato osservato alcun effetto nei maschi mentre nelle femmine è stata osservata una diminuzione nel numero dei corpi lutei, dei siti d’impianto e degli embrioni vivi.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, è stato rilevato un peso corporeo leggermente più basso nella prole F1 dei ratti. Non è stato osservato alcun effetto indesiderato sulla riproduzione nelle femmine e sullo sviluppo post-natale nei ratti dopo esposizione generale fino a 2300 volte la dose massima raccomandata per la somministrazione intratecale all’uomo.

Ziconotide non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli dopo iniezione endovenosa. È stata osservata una riduzione del peso fetale in presenza di tossicità materna con esposizioni 100 volte superiori ai livelli plasmatici umani, con segni di un ritardo transitorio dello sviluppo osseo nei ratti con esposizioni circa 9000 volte superiori all’esposizione sistemica nell’uomo. L’embrioletalità dovuta a riassorbimento precoce post-impianto è risultata marcatamente elevata nei ratti, ma soltanto con esposizioni circa 400 volte superiori ai livelli plasmatici umani.

Tali risultati non sono indicativi di un rischio significativo per l’uomo a causa dell’esposizione sistemica relativamente elevata necessaria per ottenere i suddetti effetti nei ratti e nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerne il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Flaconcino monouso in vetro (tipo I) con tappi di gomma butilica ricoperti di polimero fluorinato.

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 60 giorni ad una temperatura di 37 °C.

Per ragioni microbiologiche, in caso di diluizione del medicinale, questo deve essere trasferito immediatamente nella pompa per infusione. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione rispettivamente durante e prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

In caso di necessità di diluizione, prima dell’uso Prialt deve essere diluito asetticamente con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti. La concentrazione della soluzione utilizzata nella pompa per infusione non deve essere inferiore a 5 μg/ml di ziconotide per una pompa esterna ed a 25 μg/ml per una pompa interna.

Durante la preparazione e la manipolazione della soluzione per infusione e per il caricamento della pompa devono essere osservate rigide procedure asettiche. Il paziente e gli operatori sanitari devono avere esperienza con il sistema di infusione esterna o interna e devono essere consapevoli della necessità di cautelarsi contro le infezioni.

Prialt ha dimostrato di essere chimicamente e fisicamente compatibile con la pompa impiantabile Synchromed e la pompa esterna CADD-Micro pump con i livelli di concentrazione indicati sopra. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 14 giorni alla temperatura di 37 ºC nella pompa Synchromed quando questa non è stata preventivamente esposta al medicinale. Dopo 14 giorni si deve eseguire una nuova ricarica della pompa.

Prialt è rimasto stabile per 60 giorni a 37 °C nella pompa Synchromed precedentemente esposta al medicinale. È stata dimostrata la stabilità del prodotto per 21 giorni a temperatura ambiente nella pompa CADD-Micro pump.

Le istruzioni specifiche per l’uso delle pompe devono essere ottenute dal produttore della pompa. Per somministrare Prialt devono essere usate pompe marcate CE equivalenti alle pompe Synchromed e CADD-Micro pump. Le pompe usate precedentemente per somministrare altri medicinali devono essere lavate tre volte con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile (senza conservanti) prima di essere riempite con Prialt. L’introduzione di aria nel serbatoio o nella cartuccia della pompa deve essere ridotta al minimo, poiché l’aria può degradare lo ziconotide.

Prima di iniziare la terapia, una pompa interna dev’essere lavata tre volte con 2 ml di Prialt alla concentrazione di 25 μg/ml. La concentrazione di Prialt in una pompa mai utilizzata può essere ridotta a causa dell’assorbimento sulle superfici del dispositivo, e/o della diluizione ad opera dello spazio residuale del dispositivo. Per questo, dopo il primo uso di Prialt, il serbatoio dev’essere svuotato e riempito nuovamente dopo 14 giorni. Successivamente la pompa dev’essere svuotata e ricaricata ogni 60 giorni.

Prialt è una soluzione limpida e incolore. Prima della somministrazione, essa deve essere ispezionata visivamente per particelle sospese e alterazione del colore. La soluzione non deve essere usata in caso di alterazione del colore, se risulta opaca o qualora siano visibili particelle sospese.

Esclusivamente monouso. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere smaltita conformemente alle disposizioni vigenti.

Numero dell’omologazione

56855 (Swissmedic)

Confezioni

Prialt 100 μg/1 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 1 ml di soluzione per infusione (B)

Prialt 200 μg/2 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 2 ml di soluzione per infusione (attualmente non in commercio) (B)

Prialt 500 μg/5 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 5 ml di soluzione per infusione (attualmente non in commercio) (B)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell’informazione

Settembre 2023