DESFERAL®
Medius AG
Composizione
Principi attivi
Deferoxamini mesilas.
Sostanze ausiliarie
Nessuna.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione, praeparatio cryodesiccata: 500 mg pro vitro.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Monoterapia per la chelazione del ferro in caso di sovraccarico cronico di ferro, come ad es.:
·emosiderosi trasfusionale, che può comparire nella talassemia maggiore, nell'anemia sideroblastica, nell'anemia emolitica autoimmune e in altre anemie croniche;
·emocromatosi idiopatica (primaria) in pazienti nei quali una malattia concomitante (ad es. grave anemia, cardiopatie, ipoproteinemia) escluda la flebotomia;
·sovraccarico di ferro associato a porfiria cutanea tarda in pazienti in cui una flebotomia non è possibile.
Trattamento dell'intossicazione marziale acuta.
Trattamento del sovraccarico cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale (pazienti in dialisi a lungo termine) con
·patologie ossee correlate all'uso di alluminio e/o
·encefalopatia da dialisi e/o
·anemia correlata all'alluminio.
Per la diagnosi del sovraccarico di ferro e di alluminio.
Posologia/Impiego
Trattamento del sovraccarico cronico di ferro
La finalità principale della terapia chelante per il sovraccarico di ferro in pazienti ben controllati è mantenere un equilibrio tra ferro introdotto e ferro eliminato, prevenendo in tal modo l'emosiderosi. Al contrario, in pazienti con sovraccarico di ferro è auspicabile un bilancio negativo del ferro per ridurre l'aumento dei depositi di ferro, evitandone così gli effetti tossici.
Trattamento dell'intossicazione acuta da ferro
Desferal si somministra in aggiunta alle misure terapeutiche standard generalmente impiegate per il trattamento dell'intossicazione acuta da ferro.
Il trattamento con Desferal è indicato nelle seguenti situazioni:
·in tutti i pazienti sintomatici che presentano più di un sintomo lieve transitorio (ad es. più di un episodio sporadico di vomito o di un'evacuazione con feci molli);
·nei pazienti con evidente letargia, dolore addominale significativo, ipovolemia o acidosi;
·nei pazienti con Rx addome positivo con evidenza di radiopacità multiple (la maggior parte di questi pazienti svilupperà sintomi di intossicazione da ferro);
·in ogni paziente sintomatico con livelli sierici di ferro superiori a 300–350 µg/dl, indipendentemente dalla capacità totale di legare il ferro (TIBC).
È stato inoltre suggerito che in pazienti asintomatici con livelli sierici di ferro compresi tra 300 e 500 µg/dl, come anche in pazienti con emesi o diarrea autolimitante non emorragica senza altri sintomi, si possa prendere in considerazione un approccio conservativo senza trattamento con Desferal.
La somministrazione endovenosa continua di Desferal è la via di somministrazione preferita. La velocità massima di infusione raccomandata è 15 mg/kg/ora e deve essere ridotta non appena le circostanze lo consentono, di solito dopo 4–6 ore, in modo che la dose endovenosa totale non superi quella raccomandata di 80 mg/kg nelle 24 ore.
I seguenti criteri costituiscono indicazioni adeguate per la sospensione del trattamento con Desferal. La terapia chelante deve essere proseguita fino a quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:
·Il paziente deve essere libero da segni o sintomi di intossicazione sistemica da ferro (ad es. assenza di acidosi, assenza di peggioramento dell'epatotossicità).
·Idealmente, il livello sierico corretto di ferro deve essere normale o basso (ad es. < 100 µg/dl). Tuttavia, poiché in presenza di Desferal non è possibile misurare con precisione la concentrazione sierica di ferro, è accettabile interrompere Desferal se tutti gli altri criteri sono soddisfatti e i valori misurati non sono aumentati.
·Poiché la presenza di radiopacità multiple è indicativa di assorbimento continuo del ferro, nei pazienti che hanno evidenziato inizialmente radiopacità multiple si deve ripetere l'Rx addome per essere certi che queste siano scomparse prima di interrompere il trattamento con Desferal.
·Nei pazienti che all'inizio della terapia con Desferal hanno osservato una colorazione rossastra delle urine sembra ragionevole non interrompere il trattamento con Desferal prima che il colore torni normale (la sola scomparsa di tale colorazione non giustifica, tuttavia, l'interruzione di Desferal).
L'efficacia del trattamento dipende da un'adeguata escrezione urinaria che assicuri l'eliminazione del complesso ferrioxamina (FO). Se compare oliguria o anuria, può pertanto rendersi necessaria una dialisi peritoneale, un'emodialisi o un'emofiltrazione per garantire l'escrezione di FO.
Trattamento del sovraccarico cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale
I complessi di Desferal con ferro e alluminio sono dializzabili. I pazienti con disfunzioni organiche dovute a sovraccarico di alluminio devono essere trattati con Desferal. Anche nei pazienti asintomatici si deve prendere in considerazione un trattamento con Desferal se i livelli sierici di alluminio sono costantemente superiori a 60 ng/ml e il test al Desferal per infusione (cfr. sotto) è positivo, in particolar modo se i risultati della biopsia ossea indicano una malattia ossea correlata all'alluminio.
Desferal deve essere somministrato una volta alla settimana in dose di 5 mg/kg. Nei pazienti che dopo il test al Desferal per infusione evidenziano una concentrazione sierica di alluminio fino a 300 ng/ml, Desferal deve essere somministrato come infusione endovenosa lenta negli ultimi 60 minuti della dialisi. Se i livelli sierici di alluminio sono superiori a 300 ng/ml, Desferal deve essere somministrato sotto forma di infusione e.v. lenta 5 ore prima della dialisi. Al termine del primo ciclo di trattamento di tre mesi con Desferal, deve seguire un periodo di washout di quattro settimane, quindi si deve eseguire un test al Desferal per infusione. Se due test al Desferal per infusione eseguiti a distanza di un mese l'uno dall'altro rilevano un innalzamento del livello di alluminio sierico rispetto al valore basale di meno di 50 ng/ml, non è raccomandato un ulteriore trattamento con Desferal.
Nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a dialisi peritoneale ciclica continua (CCPD), Desferal deve essere somministrato una volta a settimana sotto forma di singola dose di 5 mg/kg prima dell'ultimo scambio del liquido dializzante della giornata.
In questi pazienti si raccomanda la somministrazione intraperitoneale, tuttavia Desferal può essere somministrato anche per via intramuscolare, sottocutanea o mediante infusione endovenosa lenta.
Bambini e adulti
La terapia con Desferal deve essere iniziata dopo le prime 10–20 trasfusioni di sangue o quando si rilevano segni di sovraccarico di ferro (ad es. ferritina sierica ≥1 000 ng/ml).
Un sovraccarico di ferro o dosi eccessive di Desferal possono causare un ritardo nella crescita. Se la terapia chelante viene iniziata prima dei 3 anni di età, la crescita deve essere monitorata attentamente e la dose media giornaliera non deve superare 40 mg/kg.
La posologia e il modo di somministrazione devono essere stabiliti individualmente e modificati nel corso della terapia in funzione dell'entità del carico di ferro del paziente. Si deve impiegare la dose minima efficace.
Per valutare la risposta alla terapia chelante, si può registrare l'escrezione urinaria di ferro nelle 24 ore all'inizio giornalmente e quindi stabilire la risposta a dosi crescenti di Desferal. Una volta determinata la posologia appropriata, l'escrezione urinaria di ferro può essere misurata a intervalli di qualche settimana. In alternativa, la dose media giornaliera può essere aggiustata anche in funzione dei livelli di ferritina, al fine di mantenere l'indice terapeutico al di sotto di 0.025 (vale a dire, la dose media giornaliera di Desferal in mg/kg divisa per il livello sierico di ferritina in µg/l deve dare un valore inferiore a 0.025). L'indice terapeutico è un valido strumento per proteggere il paziente da un eccesso di chelazione, ma non sostituisce un attento monitoraggio clinico.
La dose giornaliera media di Desferal è generalmente compresa tra 20 e 60 mg/kg. I pazienti con livelli sierici di ferritina inferiori a 2 000 ng/ml necessitano in genere di circa 25 mg/kg/die. Se i livelli sierici di ferritina sono compresi tra 2 000 e 3 000 ng/ml, sono necessari circa 35 mg/kg/die. I pazienti con livelli sierici di ferritina più elevati possono richiedere fino a 55 mg/kg/die. Tuttavia, si sconsiglia di superare regolarmente la dose giornaliera media di 50 mg/kg, a meno che non sia necessaria una terapia chelante altamente intensiva in pazienti che hanno completato la crescita. Se i livelli di ferritina sono inferiori a 1 000 ng/ml, aumenta il rischio di intossicazione da Desferal. Pertanto, è importante monitorare questi pazienti con particolare attenzione ed eventualmente prendere in considerazione una riduzione della dose totale settimanale.
Le dosi qui considerate corrispondono alle dosi giornaliere medie. Poiché la maggior parte dei pazienti usa Desferal meno di 7 giorni a settimana, le dosi reali somministrate per infusione sono in genere differenti rispetto alle dosi giornaliere medie (ad es.: se è necessaria una dose giornaliera media di 40 mg/kg e il paziente utilizza la pompa per 5 notti a settimana, ogni infusione deve contenere 56 mg/kg).
È stato possibile dimostrare che una regolare terapia chelante con deferoxamina migliora l'aspettativa di vita dei pazienti talassemici.
Dosi più elevate devono essere utilizzate solo se i benefici terapeutici per il paziente superano il rischio di effetti indesiderati causati da dosi giornaliere elevate ripetute.
Pazienti anziani
Negli studi clinici con Desferal non è stato arruolato un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per stabilire se rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani richiede cautela, iniziando di solito con la dose al limite inferiore dell'intervallo consigliato, tenendo conto della maggiore frequenza di compromissione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di comorbilità o di altre terapie mediche.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale normale, i complessi metallici sono escreti nelle urine per circa la metà. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con grave insufficienza renale. I complessi deferoxamina-ferro e deferoxamina-alluminio sono dializzabili; di conseguenza, nei pazienti con insufficienza renale, la loro eliminazione è aumentata dalla dialisi.
Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale acuta (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Si deve considerare di sottoporre i pazienti a monitoraggio della funzionalità renale per accertare eventuali alterazioni (ad es. aumento della creatinina sierica).
Modo di somministrazione
Desferal deve essere somministrato per infusione s.c. lenta, utilizzando una pompa leggera portatile, in un periodo di 8–12 ore. Ciò è particolarmente indicato per i pazienti ambulatoriali. Desferal può essere somministrato anche nell'arco di 24 ore. Desferal deve essere somministrato 5–7 volte alla settimana. Desferal non è formulato per essere somministrato in bolo per via sottocutanea.
Desferal non deve essere somministrato a concentrazioni superiori a 95 mg/ml, in quanto ciò aumenta il rischio di reazioni cutanee locali (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).
Se la somministrazione deve avvenire obbligatoriamente per via intramuscolare, può essere necessario impiegare concentrazioni più elevate per facilitare l'iniezione (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).
In caso di iniezione s.c., l'ago non deve essere inserito troppo vicino al derma.
Infusione endovenosa in sede di emotrasfusione
La disponibilità di un accesso endovenoso in sede di trasfusione rende possibile la somministrazione di un'infusione endovenosa, ad esempio nei pazienti che mostrano scarsa compliance e/o intolleranza all'infusione sottocutanea. La soluzione di Desferal non deve essere aggiunta direttamente nella sacca di sangue, ma può essere somministrata mediante un adattatore a Y collocato vicino al sito di iniezione dell'infusione in corso. Per la somministrazione di Desferal si deve utilizzare come al solito la pompa del paziente. Data la limitata quantità di medicamento che può essere somministrata per infusione endovenosa durante un'emotrasfusione, il beneficio clinico di questo modo di somministrazione è modesto. Sia i pazienti che gli infermieri devono essere avvertiti di non aumentare la velocità dell'infusione, in quanto un bolo endovenoso di Desferal può provocare collasso circolatorio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Infusione endovenosa continua
In caso di terapia chelante intensiva è possibile utilizzare sistemi di infusione endovenosa impiantabili. L'infusione endovenosa continua è indicata nei pazienti che non possono continuare l'infusione sottocutanea e nei pazienti con problemi cardiaci secondari a sovraccarico di ferro. La dose di Desferal dipende dal grado di eccesso di ferro. Se si richiede una terapia chelante intensiva (e.v.), si deve misurare periodicamente l'escrezione urinaria di ferro nelle 24 ore e aggiustare la dose di conseguenza. In caso di lavaggio della linea occorre cautela per evitare che l'improvvisa infusione di un residuo di Desferal rimasto nello spazio morto della linea causi un collasso circolatorio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Somministrazione intramuscolare
Essendo l'infusione sottocutanea più efficace, la somministrazione per via intramuscolare deve essere scelta solo nel caso in cui la prima non sia fattibile.
Indipendentemente dalla via di somministrazione prescelta, la dose di mantenimento deve essere stabilita nel singolo caso in funzione del tasso di escrezione di ferro.
Somministrazione concomitante di vitamina C
I pazienti con sovraccarico di ferro sviluppano generalmente una carenza di vitamina C, probabilmente riconducibile all'ossidazione da parte del ferro. Come coadiuvante della terapia chelante, è possibile somministrare fino a 200 mg/die di vitamina C in dosi frazionate, iniziando dopo un mese di regolare trattamento con Desferal (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La vitamina C aumenta la disponibilità di ferro per la chelazione. In genere sono sufficienti 50 mg per i bambini di età inferiore a 10 anni e 100 mg per i bambini più grandi. Dosi più elevate di vitamina C non aumentano ulteriormente l'escrezione del complesso col ferro.
Test diagnostico al Desferal
Il test si basa sul principio che nei soggetti sani Desferal non induce un aumento dell'escrezione di ferro e alluminio oltre un determinato valore limite.
1. Test al Desferal per rilevare un sovraccarico di ferro nei pazienti con funzionalità renale normale
Si iniettano 500 mg di Desferal per via intramuscolare e si raccolgono le urine delle successive 6 ore, nelle quali si misura la concentrazione di ferro. Se nell'arco di queste 6 ore l'escrezione urinaria di ferro oscilla tra 1–1.5 mg (18–27 µmol), si può sospettare un sovraccarico di ferro; valori superiori a 1.5 mg (27 µmol) possono essere considerati patologici. Il test produce risultati affidabili solo se la funzionalità renale è normale.
2. Test al Desferal per infusione per rilevare un sovraccarico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale
Si raccomanda di effettuare il test al Desferal per infusione nei pazienti con livelli sierici di alluminio superiori a 60 ng/ml e livelli sierici di ferritina superiori a 100 ng/ml.
Immediatamente prima di iniziare un'emodialisi, si preleva un campione di sangue per misurare i livelli sierici di alluminio al basale.
Durante gli ultimi 60 minuti della seduta, si somministrano 5 mg/kg di Desferal (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») per infusione endovenosa lenta.
All'inizio della seduta emodialitica successiva (ossia 44 ore dopo l'infusione di Desferal) si preleva un secondo campione di sangue per misurare di nuovo i livelli sierici di alluminio.
Il test è considerato positivo se i livelli sierici di alluminio sono più alti del valore basale di oltre 150 ng/ml. Tuttavia, un risultato negativo non esclude con assoluta sicurezza un sovraccarico di alluminio.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al principio attivo, tranne nel caso in cui una desensibilizzazione renda possibile il trattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
In età pediatrica: ritardo della crescita
I pazienti trattati con alte dosi di Desferal e che presentano bassi livelli sierici di ferritina, così come i bambini di età < 3 anni all'inizio della terapia possono presentare un ritardo della crescita (cfr. «Posologia/impiego: Trattamento del sovraccarico cronico di ferro»).
Il ritardo della crescita associato ad alte dosi di Desferal deve essere distinto da quello causato da sovraccarico di ferro. Il ritardo della crescita associato al trattamento con Desferal è raro se la dose rimane inferiore a 40 mg/kg. Se il ritardo della crescita è associato a dosi superiori a tale soglia, una riduzione della posologia può ripristinare la normale velocità di crescita, che, comunque, non consente di raggiungere l'altezza prevista nell'età adulta.
Quando Desferal è utilizzato in pazienti in età pediatrica, peso e crescita staturale devono essere controllati ogni 3 mesi.
Infezioni
I pazienti con sovraccarico di ferro sono risultati più predisposti alle infezioni, inclusa la sepsi (soprattutto con Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis). Se in un paziente in terapia con Desferal compaiono febbre associata a enterite/enterocolite acuta, dolore addominale diffuso o faringite, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Desferal, effettuare appropriati esami batteriologici e istituire subito una terapia antibiotica adeguata. Una volta scomparsa l'infezione, il trattamento con Desferal può essere ripreso.
In pazienti in terapia con Desferal per sovraccarico di ferro o alluminio sono stati segnalati rari casi di mucormicosi, alcuni dei quali fatali. Se compaiono segni o sintomi sospetti, si deve interrompere il trattamento con Desferal, effettuare test micologici e istituire subito un trattamento adeguato. La mucormicosi può manifestarsi anche in pazienti non trattati con Desferal; ciò indica che possono essere coinvolti anche altri fattori quali dialisi, diabete mellito, disturbi dell'equilibrio acido-base, neoplasia ematologica maligna, trattamento con immunosoppressori o compromissione del sistema immunitario.
Disturbi della vista e dell'udito
L'uso di Desferal in dosi elevate può causare disturbi della vista e dell'udito, soprattutto nei pazienti con bassi livelli plasmatici di ferritina (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi di mantenimento e con bassi livelli di ferritina possono essere particolarmente predisposti allo sviluppo di reazioni avverse e sono stati osservati disturbi della vista già dopo dosi singole di Desferal. Il rischio di effetti indesiderati diminuisce se la terapia è a basse dosi.
Si raccomanda di effettuare esami oftalmologici e audiologici presso lo specialista prima di iniziare il trattamento con Desferal e successivamente a intervalli periodici (ogni 3 mesi), soprattutto se i valori di ferritina sono bassi. Nei pazienti talassemici, il rischio di alterazioni audiometriche può essere ridotto mantenendo il rapporto fra dose giornaliera media di Desferal (mg/kg) e ferritina sierica (µg/l) al di sotto di 0.025.
Se compaiono disturbi della vista o dell'udito, occorre sospendere immediatamente il trattamento con Desferal. Le alterazioni indotte da Desferal sono in genere reversibili purché identificate tempestivamente. Il trattamento con Desferal può essere ripreso successivamente con una dose ridotta, tenendo conto del rapporto rischio/beneficio, sotto rigorosa sorveglianza con controlli oftalmologici e audiologici. In casi molto rari, disturbi della vista sono stati osservati anche dopo somministrazione di una dose di prova.
Nei pazienti con encefalopatia correlata all'alluminio, dosi elevate di Desferal possono aggravare le disfunzioni neurologiche (convulsioni), probabilmente per via di un aumento acuto dell'alluminio in circolo (cfr. «Effetti indesiderati»). Desferal può accelerare l'insorgenza della demenza da dialisi. È stato osservato che il pretrattamento con clonazepam è utile per prevenire quest'evenienza.
Inoltre, il trattamento del sovraccarico di alluminio può provocare ipocalcemia e peggioramento dell'iperparatiroidismo.
Insufficienza respiratoria acuta
In pazienti con intossicazione marziale acuta e anche nei talassemici, in seguito al trattamento con dosi molto alte di Desferal e.v. è stata osservata la comparsa di insufficienza respiratoria acuta. Non si devono quindi superare le dosi giornaliere raccomandate.
Insufficienza cardiaca con alte dosi di vitamina C
In caso di trattamento concomitante con Desferal e vitamina C, si devono adottare le seguenti precauzioni:
non somministrare la vitamina C a pazienti con insufficienza cardiaca;
iniziare il trattamento con vitamina C solo dopo un mese di regolare trattamento con Desferal;
somministrare vitamina C solo se il paziente riceve regolarmente Desferal, possibilmente subito dopo l'applicazione della pompa;
non superare la dose giornaliera di 200 mg di vitamina C somministrata in dosi frazionate;
è consigliabile un monitoraggio della funzione cardiaca durante questa terapia di associazione.
In pazienti con grave sovraccarico cronico di ferro, è stata riportata una compromissione della funzione cardiaca a seguito di co-somministrazione di Desferal e vitamina C (> 500 mg/die). La disfunzione cardiaca è risultata reversibile con l'interruzione della vitamina C.
L'infusione endovenosa rapida può causare ipotensione e shock (ad es. arrossamento, tachicardia, collasso e orticaria).
Desferal non deve essere somministrato a dosi più alte di quelle raccomandate.
Desferal non deve essere somministrato a concentrazioni superiori al 10%, in quanto ciò aumenta il rischio di reazioni cutanee locali (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).
Se la somministrazione deve avvenire obbligatoriamente per via intramuscolare, può essere necessario impiegare concentrazioni più elevate per facilitare l'iniezione.
In caso di iniezione s.c., l'ago non deve essere inserito troppo vicino al derma.
Colorazione delle urine
L'escrezione del complesso col ferro può conferire alle urine un colore marrone-rossastro.
Interazioni
Il trattamento concomitante con Desferal e proclorperazina, un derivato fenotiazinico, può causare una temporanea alterazione della coscienza, segni piramidali e coma.
Nei pazienti con grave sovraccarico cronico di ferro trattati con co-somministrazione di Desferal e alte dosi di vitamina C (> 500 mg/die) è stata osservata una compromissione della funzione cardiaca (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), risultata comunque reversibile dopo l'interruzione della vitamina C.
Le immagini prodotte dalla scintigrafia con gallio 67 possono essere distorte per via della rapida escrezione di gallio 67 legato a Desferal. Si raccomanda pertanto di sospendere Desferal 48 ore prima di eseguire una scintigrafia.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso di deferoxamina in pazienti in gravidanza sono limitati. Studi su animali (conigli) hanno dimostrato tossicità riproduttiva/teratogenicità (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per il feto e la madre non è noto. Desferal deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso è superiore al potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se deferoxamina sia escreta nel latte materno. Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno, in virtù delle possibili reazioni avverse gravi per il neonato/bambino allattato al seno, si deve decidere se non allattare o non utilizzare il medicamento, tenendo conto dell'importanza del trattamento per la madre.
Pertanto, deferoxamina non deve essere somministrata durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
I pazienti che manifestano capogiri o altri disturbi del sistema nervoso centrale o compromissione della vista o dell'udito non devono guidare veicoli o utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Alcuni effetti indesiderati segnalati possono essere anche manifestazioni della malattia di base (sovraccarico di ferro e/o di alluminio).
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni
Raro: mucormicosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Molto raro: gastroenterite, Yersinia, enterocolite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: alterazione dell'emopoiesi (incluse trombocitopenia, leucopenia).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, angioedema.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Molto raro: disturbi neurologici inclusi vertigine, attivazione o esacerbazione di un'encefalopatia dialitica da alluminio, neuropatia periferica, parestesia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: convulsione (cfr. nota speciale di seguito).
Patologie dell'occhio
Raro: perdita della vista, scotoma, degenerazione della retina, neurite ottica, cataratta, riduzione dell'acuità visiva, visione offuscata, cecità notturna, difetti del campo visivo, compromissione della percezione visiva dei colori, opacità corneale.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: ipoacusia neurosensoriale, tinnito.
Patologie vascolari
Raro: ipotensione, tachicardia e shock se non sono rispettate le raccomandazioni per la somministrazione di Desferal.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: asma.
Molto raro: insufficienza respiratoria acuta, infiltrazione polmonare.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Non comune: vomito, mal di stomaco.
Molto raro: diarrea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: orticaria.
Molto raro: esantema generalizzato.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (13%), mialgia (13%).
Comune: ritardo della crescita e alterazioni ossee (ad es. displasia metafisaria) a dosi elevate e nei bambini piccoli.
Sono stati osservati crampi alle gambe, dolore osseo, deformazioni spinali e metafisarie.
Non nota: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non nota: insufficienza renale acuta, tubulopatia renale, aumento della creatinina ematica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni nella sede di iniezione come dolore (48%), gonfiore (12%), infiltrazione (38%), eritema (58%), prurito (53%), croste (19%).
Comune: piressia.
Nota speciale
L'escrezione del complesso col ferro può conferire alle urine un colore marrone rossastro.
Convulsioni sono state riportate principalmente nei dializzati con sovraccarico di alluminio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti trattati con Desferal sono stati riportati casi rari di aumento delle transaminasi e casi isolati di insufficienza epatica, tuttavia non è stato stabilito un nesso di causalità con il medicamento.
Pazienti trattati per sovraccarico cronico di alluminio
La terapia chelante con Desferal per il sovraccarico di alluminio può indurre ipocalcemia e aggravamento di un iperparatiroidismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
La somministrazione involontaria di una dose eccessiva o di un bolo e.v./un'infusione rapida e.v. può essere associata a ipotensione, tachicardia e disturbi gastrointestinali. Inoltre, sono stati riportati anche perdita acuta ma temporanea della vista, afasia, agitazione, cefalea, nausea, bradicardia e insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»).
Secondariamente a somministrazione endovenosa di dosi eccessivamente elevate di Desferal in pazienti con intossicazione acuta da ferro e anche in pazienti talassemici è stata osservata l'insorgenza di un'insufficienza respiratoria acuta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Terapia
Non esiste un antidoto specifico. La somministrazione di Desferal deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico adeguato.
Desferal è dializzabile.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
V03AC01
Meccanismo d'azione
La deferoxamina (DFO) è un agente chelante che forma complessi prevalentemente con ioni di ferro e alluminio trivalenti: le costanti di formazione dei complessi sono rispettivamente 1031 e 1025. L'affinità di DFO con gli ioni bivalenti come Fe2+, Cu2+, Zn2+ e Ca2+ è molto più piccola (costanti di formazione dei complessi 1014 o meno). La formazione di chelati avviene con rapporto molare 1:1 per cui, in teoria, 1 g di DFO può legare 85 mg di ferro trivalente o 41 mg di alluminio trivalente.
Farmacodinamica
In virtù delle sue proprietà chelanti, la DFO è in grado di legare il ferro libero, sia a livello plasmatico sia cellulare, formando il complesso ferrioxamina (FO). L'escrezione renale del ferro contenuto nella FO riflette principalmente il ferro che si forma con il turnover plasmatico, mentre il ferro escreto per via fecale deriva soprattutto dalla chelazione intraepatica. Il ferro può essere chelato dalla ferritina e dall'emosiderina, ma tale processo è abbastanza lento in presenza di concentrazioni di DFO clinicamente rilevanti. La DFO non rimuove, però, il ferro presente nella transferrina, nell'emoglobina o in altre sostanze contenenti emina.
La deferoxamina ha un effetto dose-dipendente sulla ferritina sierica, sulla concentrazione di ferro nel fegato e sul tasso di escrezione di ferro.
La DFO è in grado di mobilizzare e chelare anche l'alluminio, formando un complesso alluminoxamina.
Poiché i complessi con ferro e alluminio sono escreti completamente, la DFO favorisce l'escrezione di ferro e alluminio nelle urine e nelle feci, riducendo così la formazione di depositi patologici di ferro o alluminio negli organi.
Efficacia clinica
Cfr. «Farmacodinamica».
Farmacocinetica
Assorbimento
La DFO è assorbita rapidamente dopo iniezione intramuscolare in bolo o infusione sottocutanea lenta, mentre è assorbita solo scarsamente dal tratto gastrointestinale, se la mucosa è integra. Dopo somministrazione orale di 1 g di DFO, la biodisponibilità assoluta è inferiore al 2%.
Durante la dialisi peritoneale, la DFO viene assorbita se somministrata attraverso il liquido dialitico.
Distribuzione
Nei volontari sani, 30 minuti dopo l'iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche di picco di 15.5 µmol/l (8.7 µg/ml). Un'ora dopo l'iniezione, la concentrazione plasmatica massima di ferrioxamina (FO) è stata di 3.7 µmol/l (2.3 µg/ml). Nei volontari sani, dopo infusione endovenosa di 2 g (circa 29 mg/kg) di DFO nell'arco di 2 ore, sono state raggiunte concentrazioni medie allo stato stazionario di 30.5 µmol/l. La distribuzione della DFO è molto rapida, con un'emivita media di 0.4 ore. La DFO si lega in vitro alle proteine sieriche in misura inferiore al 10%.
La DFO attraversa la barriera placentare, ma non è noto se sia escreta nel latte materno.
Metabolismo
Dalle urine dei pazienti con sovraccarico di ferro sono stati isolati e identificati quattro metaboliti della DFO. Sono state identificate le seguenti reazioni di biotrasformazione: transaminazione e ossidazione con formazione di un metabolita acido, beta-ossidazione sempre con formazione di un metabolita acido, decarbossilazione e N-idrossilazione con formazione di metaboliti neutri.
Eliminazione
Nei volontari sani, sia la DFO sia il complesso ferrioxamina mostrano un'eliminazione bifasica dopo somministrazione per via intramuscolare. L'emivita apparente di distribuzione della DFO e del complesso ferrioxamina è di 1 ora e 2.4 ore, rispettivamente. L'emivita terminale apparente è di 6 ore per entrambi. Il 22% della dose iniettata è riscontrabile nelle urine 6 ore dopo l'iniezione sotto forma di DFO e l'1% sotto forma di complesso ferrioxamina.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti con emocromatosi, un'ora dopo l'iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO, la concentrazione plasmatica di picco è stata rispettivamente di 7.0 µmol/l (3.9 µg/ml) per la DFO e di 15.7 µmol/l (9.6 µg/ml) per la FO. In questi pazienti, l'emivita di eliminazione di DFO e FO è stata, rispettivamente, di 5.6 e 4.6 ore. A distanza di 6 ore dopo l'iniezione, è stato escreto con le urine il 17% della dose sotto forma di DFO e il 12% sotto forma di FO.
Nei pazienti talassemici, la concentrazione plasmatica di DFO allo stato stazionario rilevate dopo infusione endovenosa di 50 mg/kg/24 ore è stata di 7.4 µmol/l (4.1 µg/ml). L'eliminazione plasmatica della DFO è stata bifasica, con un'emivita di distribuzione media di 0.28 ore e un'emivita terminale apparente di 3 ore. La clearance plasmatica totale è stata di 0.5 l/ora/kg e il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di circa 1.35 l/kg. Per quanto riguarda l'AUC, il rapporto tra il principale metabolita legante il ferro e la DFO è stato di circa il 54%. L'emivita di eliminazione monoesponenziale apparente del metabolita è stata di 1.3 ore.
Nei pazienti dializzati con insufficienza renale, sottoposti ad infusione endovenosa di 40 mg/kg di DFO nell'arco di un'ora, la concentrazione plasmatica alla fine dell'infusione è stata di 152 µmol/l (85.2 µg/ml), quando l'infusione è stata eseguita nell'intervallo interdialitico. Le concentrazioni plasmatiche di DFO sono risultate più basse del 13–27% quando l'infusione è avvenuta durante la dialisi. In tutti i pazienti, le concentrazioni plasmatiche di ferrioxamina sono state di circa 7.0 µmol/l (4.3 µg/ml) e i valori sono stati di circa 2–3 µmol/l (1.2–1.8 µg/ml) per l'alluminoxamina. Al termine dell'infusione, la concentrazione plasmatica di DFO è diminuita rapidamente, con un'emivita di 20 minuti. Una frazione minore della dose è stata eliminata con un'emivita più lunga di 14 ore. Le concentrazioni plasmatiche di alluminoxamina hanno continuato ad aumentare fino a 48 ore dopo l'infusione, raggiungendo valori di circa 7 µmol/l (4 µg/ml). Dopo la dialisi, la concentrazione plasmatica di alluminoxamina è diminuita a 2.2 µmol/l (1.3 µg/ml).
Dati preclinici
La somministrazione sottocutanea di alte dosi di DFO nel ratto, nel cane e nel gatto per alcune settimane ha causato opacità del cristallino e formazione di cataratta.
La DFO non ha evidenziato alcun effetto genotossico o mutageno né in vitro (test di Ames) né in vivo (test del micronucleo nel ratto). Non sono stati condotti studi di cancerogenesi a lungo termine.
La DFO non è risultata teratogena nel ratto e nel topo. Nei feti di coniglio esposti in utero a dosi tossiche per la madre sono state riscontrate alcune malformazioni dello scheletro assiale.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Soluzione di eparina iniettabile.
La soluzione fisiologica (0.9%) non deve essere utilizzata come solvente per la polvere; tuttavia, dopo che Desferal è stato ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili, può essere utilizzata per diluire ulteriormente la soluzione.
Influenza su metodi diagnostici
La deferoxamina interferisce con la determinazione colorimetrica del ferro nel sangue e in altri liquidi corporei. Può anche interferire con la determinazione colorimetrica di diversi principi attivi nelle urine.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare Desferal a temperature superiori a 25 °C.
Tenere i medicamenti fuori dalla portata dei bambini.
Un flaconcino di Desferal deve essere utilizzato per una sola somministrazione; il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione (inizio del trattamento entro 3 ore). Se la ricostituzione è effettuata in condizioni asettiche convalidate, la soluzione ricostituita può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore prima della somministrazione.
Indicazioni per la manipolazione
Per la somministrazione parenterale (e.v. e s.c.), è preferibile utilizzare una soluzione di 95 mg/ml in acqua per preparazioni iniettabili, tranne che per le somministrazioni per via intramuscolare che possono richiedere una concentrazione più elevata. Nel flaconcino contenente 500 mg di polvere di Desferal vengono iniettati 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Se la somministrazione può avvenire solo per via i.m., è preferibile utilizzare una soluzione di 213 mg/ml in acqua per preparazioni iniettabili. Dopo aver iniettato nel flaconcino contenente 500 mg di polvere di Desferal 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, agitare bene il flaconcino (cfr. «Posologia/impiego»). Possono essere utilizzate solo le soluzioni limpide e incolori o leggermente giallastre.
Dopo la ricostituzione, la soluzione di 95 mg/ml di Desferal può essere ulteriormente diluita con le soluzioni per infusione disponibili in commercio (NaCl 0.9%, glucosio 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer lattato, soluzioni per dialisi peritoneale quali Dianeal PD4 Glucosio 2.27% e CAPD/DPCA 2 Glucosio 1.5%).
Per effettuare il test al Desferal per infusione e per il trattamento del sovraccarico cronico di alluminio, la quantità di 5.3 ml di soluzione di Desferal contenuta nel flaconcino da 500 mg rappresenta una dose appropriata (5 mg/kg) per un paziente del peso di 100 kg (cfr. «Posologia/impiego»). In base al peso del paziente, si preleva dal flaconcino la quantità appropriata di soluzione di Desferal e si aggiungono 150 ml di soluzione di NaCl 0.9%.
Il prodotto deve essere miscelato soltanto con le soluzioni indicate sopra.
Per l'uso a lungo termine nei pazienti con sovraccarico di ferro, è indicata una pompa per infusione portatile. Per la preparazione e la somministrazione della soluzione, procedere come segue:
1.Aspirare l'acqua per preparazioni iniettabili in una siringa.
2.Disinfettare con alcool il tappo di gomma del flaconcino di Desferal, quindi iniettare il contenuto della siringa (cfr. 1.) nel flaconcino.
3.Agitare vigorosamente il flaconcino per sciogliere la polvere.
4.Aspirare la soluzione così ottenuta nella siringa.
5.Collegare un'estremità del raccordo alla siringa e l'altra estremità all'ago a farfalla (Butterfly), quindi riempire con la soluzione contenuta nella siringa lo spazio vuoto del raccordo.
6.Collegare la siringa alla pompa per infusione.
7.Per l'infusione, inserire l'ago a farfalla sotto la cute. A tal fine si può scegliere un punto dell'addome, delle braccia o delle cosce. La sede prescelta deve essere disinfettata accuratamente con alcool prima della puntura. Eseguire la puntura come segue: inserire l'ago fino alle alette in una plica cutanea creata con la mano libera. La punta dell'ago deve potersi muovere liberamente sotto la pelle. Diversamente, l'ago è inserito troppo poco in profondità sotto la pelle; ripetere quindi l'iniezione in un'altra sede, avendo sempre cura di disinfettarla con alcool.
8.Se la punta dell'ago si muove liberamente sotto la pelle, fissare l'ago con un cerotto.
Generalmente si porta la pompa sul corpo con l'ausilio di una cinghia a tracolla o fissata con una cintura. Molti pazienti preferiscono indossare la pompa durante la notte.
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Numero dell'omologazione
29668 (Swissmedic).
Confezioni
Flaconcini da 7.5 ml contenenti 500 mg di principio attivo sotto forma di polvere liofilizzata: 10*. [B]
Titolare dell’omologazione
Medius AG, 4132 Muttenz.
Fabbricante
Mitem Pharma, 91300 Massy, France.
Stato dell'informazione
Maggio 2024.