Vimovo®, compresse rivestite
Grünenthal Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Naprossene ed esomeprazolo come esomeprazolo magnesio triidrato.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica (corrisp. a 2,11 mg di sodio per compressa rivestita)
Povidone K90
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento inferiore
Ipromellosa 3 mPas
Macrogol 8000 (glicole polietilenico)
Rivestimento enterosolubile
Trietile citrato
Polisorbato 80
Glicerolo monostearato 40-55
Circa 20 µg di metile paraidrossibenzoato
Circa 10 µg di propile paraidrossibenzoato
Acido metacrilico-etile acrilato copolimero (1:1) dispersione (30%)
Rivestimento barriera
Titanio diossido
Polidestrosio (E1200)
Ipromellosa 3 mPas
Ipromellosa 6 mPas
Ipromellosa 50 mPas
Macrogol 8000 (glicole polietilenico)
Rivestimento attivo
Ipromellosa 3 mPas
Macrogol 8000 (glicole polietilenico)
Polisorbato 80
Rivestimento colorato
Ossido di ferro giallo (E172)
Titanio diossido
Ipromellosa 3 mPas
Ipromellosa 6 mPas
Macrogol 8000 (glicole polietilenico)
Rivestimento finale
Ipromellosa 3 mPas
Macrogol 8000 (glicole polietilenico)
Agente lucidante
Cera di carnauba
Inchiostro
Ossido di ferro nero (E172)
Ipromellosa 6 mPas
Glicole propilenico.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite da 500 mg di naprossene e 20 mg di esomeprazolo.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento sintomatico di artrite reumatoide, artrosi e spondilite anchilosante in pazienti a rischio di comparsa di ulcera gastrica e/o duodenale correlata all'utilizzo di medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) e per i quali un trattamento con meno di 1000 mg di naprossene al giorno non è appropriato.
Posologia/Impiego
Adulti
La posologia è di 1 compressa rivestita due volte al giorno.
Se dosi giornaliere di 1000 mg non sono appropriate, bisogna impiegare altri preparati.
Assunzione
Le compresse rivestite Vimovo vanno deglutite intere con acqua. Non devono essere rotte, masticate o schiacciate.
Si raccomanda di assumere Vimovo compresse rivestite almeno 30 minuti prima di un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità renale, usare Vimovo con cautela e monitorare attentamente la funzione renale. Va presa in considerazione una riduzione della dose totale giornaliera di naprossene (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Vimovo è controindicato nei pazienti con forte riduzione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/minuto), perché nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti in dialisi si è osservato un accumulo di metaboliti del naprossene (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità epatica, usare Vimovo con cautela e monitorare attentamente la funzione epatica. Va presa in considerazione una riduzione della dose totale giornaliera di naprossene (cfr. «Farmacocinetica»). Vimovo è controindicato nei pazienti con forte riduzione della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani (> 65 anni)
Nei pazienti anziani, il rischio di gravi conseguenze degli effetti indesiderati è aumentato (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Vimovo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. L'utilizzo di Vimovo in questa fascia di età è sconsigliato.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al naprossene, all'esomeprazolo, ai benzimidazolici sostituiti o a una delle sostanze ausiliarie utilizzate nel prodotto.
·Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi simil-allergici in seguito all'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antireumatici non steroidei.
·Terzo trimestre di gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Ulcere gastriche e/o duodenali attive o sanguinamenti gastrointestinali.
·Malattie intestinali infiammatorie (quali morbo di Crohn, colite ulcerosa).
·Severe disfunzioni epatiche (cirrosi epatica e ascite).
·Insufficienza renale severa (clearance creatinina <30ml/min).
·Insufficienza cardiaca severa (NYHA III-IV).
·Trattamento del dolore postoperatorio dopo un intervento di bypass coronarico (o uso di una macchina cuore-polmoni).
Avvertenze e misure precauzionali
Pazienti anziani
Naprossene: Nei pazienti anziani la frequenza di effetti indesiderati da FANS è aumentata, in particolare per quanto riguarda i sanguinamenti gastrointestinali, le ulcerazioni e le perforazioni, con possibile esito fatale (cfr. «Farmacocinetica»).
Effetti gastrointestinali
Naprossene: Ulcerazioni, emorragie o perforazioni gastrointestinali possono comparire in qualsiasi momento, anche senza sintomi premonitori o presenza di segni all'anamnesi, durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), COX-2 selettivi o non selettivi. Per ridurre questo rischio, va somministrata la dose efficace più bassa possibile e per la durata più breve possibile della terapia.
Vimovo contiene esomeprazolo, per ridurre la frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali del naprossene, tra cui le ulcerazioni. Anche se le ulcere gastriche con Vimovo sono significativamente meno comuni rispetto alla monoterapia con naprossene, non si possono escludere le ulcerazioni e le complicanze associate (cfr. «Farmacodinamica»).
Il rischio di sanguinamenti, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali con i FANS è aumentato con la somministrazione di dosi più elevate, nei pazienti con una storia di malattia ulcerosa complicata soprattutto da emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani. In questi pazienti, il trattamento va avviato alla dose più bassa disponibile.
I pazienti in cui è comparsa in passato una tossicità gastrointestinale, in particolare i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (specialmente i sanguinamenti gastrointestinali), soprattutto nella fase iniziale della terapia.
Si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono FANS assieme a medicamenti che possono aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, ad esempio corticosteroidi orali, anticoagulanti come il warfarin, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o antiaggreganti piastrinici quali l'aspirina (per le avvertenze sull'uso di Vimovo assieme ad aspirina a basso dosaggio, vedere «Interazioni»).
Se compaiono sanguinamenti o ulcerazioni gastrointestinali con Vimovo, il trattamento va interrotto.
I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) nota all'anamnesi, perché la malattia corrispondente può peggiorare (cfr. «Effetti indesiderati»).
Esomeprazolo: Se compaiono segni preoccupanti, quali una significativa perdita di peso non intenzionale, vomito persistente, disfagia, ematemesi o melena ed è presente un sospetto di ulcera gastrica, la sua malignità deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con esomeprazolo-magnesio. Senza un precedente accertamento della malignità, il trattamento può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.
Una riduzione dell'acidità gastrica può causare un aumento del numero intragastrico dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con antiacidi, quali gli inibitori della pompa protonica, può aumentare lievemente il rischio di infezioni gastrointestinali, ad es. da salmonelle e campylobacter, così come eventualmente da clostridium difficile, nei pazienti ospedalizzati.
Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari
Naprossene: Per determinati inibitori selettivi della COX-2, gli studi controllati con placebo hanno dimostrato un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari. Non è ancora noto se questo rischio sia direttamente correlato alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Come con tutti i FANS, il trattamento dei pazienti con ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia note all'anamnesi richiede un monitoraggio e una guida appropriati, perché la terapia con FANS può causare ritenzione di liquidi e edemi.
I FANS possono essere associati a un aumento del rischio di gravi eventi cardiovascolari trombotici, tra cui infarto del miocardio e ictus. Questo rischio può essere presente già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di trombosi cardiovascolare si è osservato quasi costantemente a dosi più elevate.
I pazienti con malattia cardiovascolare (es. ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica in atto, arteriopatia obliterante periferica e/o malattie cerebrovascolari) e i pazienti con fattori di rischio di eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito e fumo) devono essere trattati con naprossene solo dopo attenta valutazione.
Anche a causa di questo rischio, va somministrata la dose efficace più bassa possibile e per la durata più breve possibile della terapia.
Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con FANS. La sindrome di Kounis comporta sintomi cardiovascolari derivanti da una reazione allergica o da una reazione di ipersensibilità con restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente portare a un infarto del miocardio.
Effetti renali
Naprossene: Gli effetti renali dei FANS comprendono la ritenzione di liquidi con edema e/o ipertensione arteriosa. Il naprossene deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi. Si raccomanda cautela anche nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o ACE-inibitori e in presenza di un aumentato rischio di ipovolemia. La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato una riduzione della funzione renale, insufficienza renale, nefrite interstiziale acuta, ematuria, proteinuria, necrosi papillare e altri danni renali. La somministrazione di un FANS può provocare una riduzione dose-dipendente della sintesi di prostaglandine e, di conseguenza, del flusso sanguigno renale, che possono precipitare uno scompenso renale manifesto e persino l'insufficienza renale. Questo rischio è massimo nei pazienti con riduzione della funzionalità renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disturbi della funzionalità epatica o sindrome da perdita di sale, nei pazienti in trattamento con diuretici, ACE inibitori o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II e nei pazienti anziani. In questi pazienti, Vimovo deve essere usato con estrema cautela, con regolare monitoraggio della funzione renale (vedere anche sotto e «Interazioni»).
Uso nei pazienti con ridotta funzionalità renale
Siccome il naprossene viene eliminato in gran parte (95%) con le urine per filtrazione glomerulare, va usato con grande cautela nei pazienti con riduzione della funzionalità renale; in questi pazienti è indicato il monitoraggio dei livelli di creatinina sierica e/o della clearance della creatinina. Vimovo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto.
A causa del suo elevato legame alle proteine, la concentrazione plasmatica del naprossene non viene diminuita dall'emodialisi.
In determinati pazienti, in particolare quelli in cui il flusso sanguigno renale è compromesso a causa di carenza di volume extracellulare, cirrosi epatica, sindrome da perdita di sale, insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale preesistente, prima e durante la terapia con Vimovo vanno effettuati i test di funzionalità renale. Appartengono a questo gruppo anche alcuni pazienti anziani in cui è probabile che sia presente una riduzione della funzionalità renale e i pazienti in trattamento con diuretici, ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Per evitare un possibile eccessivo accumulo di metaboliti del naprossene, in questi pazienti va presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera.
Effetti ematologici
Naprossene: I pazienti che soffrono di disturbi della coagulazione o che ricevono un trattamento farmacologico che compromette l'emostasi vanno strettamente monitorati in caso di somministrazione di medicamenti contenenti naprossene.
I pazienti a elevato rischio di sanguinamenti e quelli in trattamento anticoagulante (es. derivati del dicumarolo) possono presentare un aumentato rischio di sanguinamenti, quando contemporaneamente vengono somministrati medicamenti contenenti naprossene (cfr. «Interazioni»).
Il naprossene inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Di questo effetto si deve tener conto nella determinazione del tempo di sanguinamento.
Se con Vimovo compare un sanguinamento attivo e clinicamente significativo di qualsiasi origine, il trattamento va interrotto.
Reazioni cutanee/gravi reazioni cutanee indesiderate (SCAR)
Gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o mortali, sono stati segnalati molto raramente in relazione al trattamento con esomeprazolo e FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei). Il rischio di tali reazioni sembra essere più elevato nelle prime fasi del trattamento con FANS; nella maggior parte dei casi, la reazione si verifica nel primo mese di trattamento.
I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il medico se compaiono tali segni o sintomi. Vimovo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di una reazione cutanea grave e, se necessario, deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva/monitoraggio attento. Vimovo non deve essere somministrato nuovamente a pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.
In casi rari, possono comparire delle reazioni da fotosensibilità.
Lupus eritematoso cutaneo subacuto: Gli inibitori della pompa protonica sono molto raramente associati alla comparsa di un lupus eritematoso cutaneo subacuto (SCLE). Se compaiono lesioni, soprattutto nelle zone cutanee esposte al sole, e se queste sono accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico e gli operatori sanitari devono prendere in considerazione la sospensione di Vimovo. La comparsa di un SCLE dopo un precedente trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di SCLE in seguito all'assunzione di altri inibitori della pompa protonica.
Effetti sugli occhi
Si raccomanda una visita oculistica se compare un'alterazione o un disturbo della vista.
Reazioni anafilattiche (anafilattoidi)
Naprossene: Nelle persone predisposte, possono comparire delle reazioni di ipersensibilità. Le reazioni anafilattiche (anafilattoidi) possono comparire in pazienti con o senza ipersensibilità nota all'anamnesi o esposizione all'aspirina, ad altri FANS o a medicamenti contenenti naprossene. Tali reazioni possono comparire anche nelle persone con una storia di angioedema, reattività broncospastica (es. asma), rinite e polipi nasali.
Asma preesistente
Naprossene: L'uso di aspirina nei pazienti con asma sensibile all'aspirina è stato associato a gravi broncospasmi, che possono essere fatali. Siccome in questi pazienti sensibili all'aspirina è stata riportata una reattività crociata tra aspirina e altri FANS che comporta la comparsa di broncospasmo, Vimovo non deve essere somministrato nei pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina (cfr. «Controindicazioni») e deve essere usato con cautela nei pazienti con asma preesistente.
Infiammazione
Naprossene: Gli effetti antipiretici e antinfiammatori del naprossene possono causare una riduzione della febbre e un'attenuazione di altri segni di infiammazione, limitando così l'utilità di questi segni ai fini diagnostici.
Associazione con altri medicamenti
Naprossene: L'associazione di naprossene e FANS non a base di aspirina, tra cui gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2, non è raccomandata a causa del rischio cumulativo di gravi eventi indesiderati legati ai FANS.
Esomeprazolo: La somministrazione concomitante di esomeprazolo e medicamenti quali atazanavir e nelfinavir non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).
Non si raccomanda la somministrazione concomitante di esomeprazolo e clopidogrel (cfr. «Interazioni»).
Fertilità femminile
Naprossene: L'uso di FANS come il naprossene può compromettere la fertilità femminile. Nelle donne che hanno difficoltà a entrare in gravidanza o che si sottopongono all'esame della fertilità, bisogna prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Vimovo (cfr. «Gravidanza/allattamento»).
In generale
I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli in trattamento per più di un anno) vanno sottoposti a regolare monitoraggio.
Come reazione alla riduzione della secrezione acida, la cromogranina A (CgA) aumenta. L'elevato livello di CgA può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. In letteratura si menziona che il trattamento con un PPI deve essere sospeso per 5-14 giorni prima della determinazione della CgA, condotta nell'ambito di un accertamento o di un controllo nei tumori neuroendocrini, perché i livelli elevati di CgA a causa della terapia si normalizzano entro 5-14 giorni, raramente anche dopo. Le misurazioni vanno ripetute se i livelli di CgA sono ancora troppo elevati.
Fratture ossee: Gli inibitori della pompa protonica, soprattutto se impiegati a dosi elevate e per un lungo periodo di tempo (>1 anno), possono aumentare moderatamente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti. Gli studi osservazionali indicano che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio di fratture del 10-40%, anche se questo aumento del rischio può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati secondo le attuali linee guida cliniche e ricevere quantità sufficienti di vitamina D e calcio.
Ipomagnesiemia: Nei pazienti trattati per almeno tre mesi (ma nella maggior parte dei casi per un anno) con inibitori della pompa protonica (PPI) come l'esomeprazolo, è stata riportata una grave ipomagnesiemia. Possono comparire gravi manifestazioni di ipomagnesiemia, con stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmie ventricolari, ma queste possono svilupparsi insidiosamente e, quindi, essere sottovalutate. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l'ipomagnesiemia è migliorata dopo la somministrazione di magnesio e la sospensione dell'IPP. Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento a lungo termine o che assumono PPI con digossina o altri medicamenti che possono causare ipomagnesiemia (es. diuretici), il medico deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima e periodicamente durante il trattamento con PPI.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita cioè essenzialmente «senza sodio».
Metile paraidrossibenzoato
Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Propile paraidrossibenzoato
Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Interazioni
Uso concomitante non raccomandato
Medicamenti antiretrovirali
Sono state riportate interazioni tra omeprazolo, racemo dell'esomeprazolo, e alcuni medicamenti antiretrovirali. Il significato clinico di queste interazioni e i loro meccanismi sottostanti non sono noti in tutti i casi. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può potenzialmente alterare l'assorbimento del medicamento antiretrovirale. Altri possibili meccanismi di interazione si realizzano tramite il CYP2C19. Per alcuni medicamenti antiretrovirali, tra cui atazanavir e nelfinavir, sono stati riportati livelli sierici diminuiti quando somministrati con omeprazolo. Per tanto, la somministrazione concomitante di omeprazolo e medicamenti quali atazanavir e nelfinavir non è raccomandata. Per altri medicamenti antiretrovirali, come ad esempio il saquinavir, sono stati riportati livelli sierici aumentati. Ci sono anche alcuni medicamenti antiretrovirali per i quali sono stati riportati livelli sierici invariati quando somministrati con omeprazolo. A causa delle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e medicamenti antiretrovirali, quali atazanavir e nelfinavir, non è raccomandata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Clopidogrel
Negli studi su volontari sani, è stata dimostrata un'interazione farmacocinetica/farmacodinamica tra clopidogrel ed esomeprazolo. In uno di questi studi, il clopidogrel è stato somministrato alla dose iniziale di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg al giorno, insieme a 40 mg di esomeprazolo al giorno. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del clopidogrel sono diminuite in media del 40%, misurate ai giorni 5, 14 e 29 dello studio. La massima inibizione dell'aggregazione piastrinica dopo la stimolazione con ADP è diminuita in media del 14%. L'interazione non può essere impedita dalla somministrazione ritardata di clopidogrel ed esomeprazolo. Ci sono dati contrastanti provenienti da studi osservazionali e clinici riguardanti la rilevanza clinica di questa interazione FC/FD in relazione a gravi eventi cardiovascolari. In queste circostanze, il trattamento concomitante con clopidogrel + esomeprazolo va evitato.
L'uso concomitante richiede cautela
Aspirina
Vimovo può essere somministrato assieme a una terapia con aspirina a basso dosaggio (≤325 mg/giorno). Negli studi clinici, non è stato messo in evidenza alcun aumento dell'incidenza di ulcere gastriche nei pazienti che assumevano Vimovo in associazione con aspirina a basso dosaggio, rispetto ai pazienti in monoterapia con Vimovo (cfr. «Farmacodinamica»). Tuttavia, l'uso concomitante di aspirina e Vimovo può aumentare il rischio di eventi indesiderati gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
I dati clinici farmacologici suggeriscono che l'uso concomitante di naprossene, continuo per più di un giorno, può inibire l'effetto dell'aspirina a basso dosaggio sull'attività piastrinica e che questa inibizione può persistere per diversi giorni dopo la sospensione della terapia con naprossene. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota.
Quando somministrato in concomitanza con aspirina a dosi elevate, il legame del naprossene alle proteine è ridotto, ma la clearance del naprossene libero non è alterata. Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Diuretici
Gli studi clinici e quelli osservazionali dopo l'omologazione hanno dimostrato che, in alcuni pazienti, i FANS possono ridurre l'effetto natriuretico della furosemide e dei tiazidici. Questa reazione è stata attribuita all'inibizione della sintesi renale delle prostaglandine. Durante il trattamento concomitante con FANS, il paziente va monitorato attentamente per i segni di insufficienza renale e va controllata l'efficacia diuretica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Studi epidemiologici caso-controllo e di coorte hanno messo in evidenza un'associazione tra l'uso di medicamenti psicotropi che interferiscono con la ricaptazione della serotonina e l'incidenza di sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore. In due studi, l'uso concomitante di SSRI e FANS o aspirina ha aumentato il rischio di sanguinamento. Anche se questi studi erano rivolti al sanguinamento gastrointestinale superiore, c'è ragione di credere che il sanguinamento di altre origini possa essere favorito in maniera simile. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante dei FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, con gli SSRI (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
ACE-inibitori/antagonisti recettoriali dell'angiotensina II
I rapporti suggeriscono che i FANS possono attenuare gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori e degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. I FANS possono anche aumentare il rischio di insufficienza renale associato all'uso di ACE inibitori o di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. L'associazione di FANS e ACE inibitori o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II va somministrata con cautela nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza di liquidi o con insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Litio
I FANS hanno aumentato i livelli plasmatici di litio e ridotto la clearance renale del litio. La concentrazione minima del litio è aumentata in media del 15% e la clearance renale si è ridotta di circa il 20%. Questa effetti sono stati attribuiti all'inibizione della sintesi renale delle prostaglandine da parte dei FANS. I pazienti che ricevono contemporaneamente FANS e litio devono quindi essere attentamente monitorati per i segni di tossicità del litio.
Metotrexate
In alcuni pazienti, si è riportato un aumento dei livelli di metotrexate con una terapia concomitante con bloccanti della pompa protonica. Sono disponibili rapporti sulla riduzione della secrezione tubulare di metotrexate da parte dei FANS in modelli animali. Questo può suggerire un possibile potenziamento della tossicità del metotrexate sia da parte dei FANS che dell'esomeprazolo. La rilevanza clinica è probabilmente maggiore nei pazienti che ricevono metotrexate a dosi elevate e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda cautela quando Vimovo e metotrexate vengono somministrati contemporaneamente. Nella somministrazione di dosi elevate di metotrexate, si raccomanda di sospendere temporaneamente Vimovo.
Pemetrexed
L'assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e pemetrexed può aumentare la tossicità del pemetrexed. È necessario prestare attenzione quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.
Sulfoniluree, idantoine
Il naprossene si lega ampiamente all'albumina plasmatica; quindi, è teoricamente possibile la comparsa di interazioni con altri medicamenti legati all'albumina, quali sulfoniluree e idantoine. I pazienti che ricevono naprossene assieme a un'idantoina, come la fenitoina, a un sulfamidico o a una sulfonilurea, devono essere monitorati per la necessità di aggiustamento della dose.
Anticoagulanti orali
I FANS possono potenziare gli effetti anticoagulanti degli anticoagulanti orali (quali warfarin, dicumarolici ed eparine) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin ha dimostrato che, nonostante un piccolo aumento della concentrazione plasmatica di valle dell'isomero R, meno attivo del warfarin, i tempi di coagulazione erano all'interno dell'intervallo accettato. Dal momento dell'introduzione sul mercato, tuttavia, si sono riportati casi di aumento clinicamente significativo dell'INR nei pazienti trattati contemporaneamente con warfarin. Si raccomanda un attento monitoraggio all'inizio e alla fine di una terapia con warfarin o con altri derivati cumarinici.
Beta-bloccanti
Il naprossene e altri FANS possono attenuare gli effetti antipertensivi del propranololo e di altri beta-bloccanti.
Tacrolimus
Ci sono rapporti riguardanti un aumento dei livelli sierici di tacrolimus con la terapia concomitante con esomeprazolo e tacrolimus. All'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo, vanno controllati i livelli sierici di tacrolimus.
Come per tutti i FANS, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con tacrolimus, a causa dell'aumentato rischio di effetti nefrotossici.
Ciclosporina
Come per tutti i FANS, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con ciclosporina, a causa dell'aumentato rischio di effetti nefrotossici.
Probenecid
La somministrazione concomitante di probenecid provoca un aumento significativo della concentrazione e un prolungamento significativo dell'emivita dell'anione naprossene nel plasma.
Medicamenti il cui assorbimento dipende dal pH gastrico
L'inibizione degli acidi gastrici durante il trattamento con esomeprazolo o con un altro PPI può aumentare o diminuire l'assorbimento dei medicamenti il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con l'uso di altri medicamenti che riducono l'acidità gastrica, il trattamento con esomeprazolo può ridurre l'assorbimento di medicamenti, quali ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib, e aumentare l'assorbimento di medicamenti, quali la digossina. In volontari sani, il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (in 2 volontari fino al 30%).
Ulteriori informazioni sulle interazioni con altri medicamenti
Negli studi sulla somministrazione concomitante di esomeprazolo e naprossene o rofecoxib (FANS COX-2 selettivi), non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti.
Come con altri FANS, la somministrazione concomitante di colestiramina può provocare un assorbimento ritardato di naprossene.
L'esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima metabolizzante dell'esomeprazolo. L'esomeprazolo viene metabolizzato anche dal CYP3A4. Per quanto riguarda questi enzimi, si è osservato quanto segue:
·Nella somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo + diazepam (substrato di CYP2C19), si è osservata una riduzione del 45% della clearance del diazepam. È improbabile che questa interazione abbia un significato clinico.
·Nella somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo + fenitoina, i livelli plasmatici di valle di fenitoina aumentano del 13% nei pazienti epilettici.
·La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato CYP2C19 e CYP3A4, come il voriconazolo, può causare più che un raddoppio della Cmax e dell'AUC dell'esomeprazolo.
·La somministrazione concomitante di esomeprazolo e dell'inibitore del CYP3A4 claritromicina (500 mg 2 volte al giorno) ha prodotto un raddoppio dell'AUC dell'esomeprazolo.
In nessuno di questi casi è richiesto un aggiustamento della dose di esomeprazolo.
I medicamenti che inducono il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (quali la rifampicina e l'iperico [erba di San Giovanni]) possono produrre livelli sierici più bassi di esomeprazolo, aumentandone il metabolismo.
Come l'esomeprazolo, l'omeprazolo agisce da inibitore del CYP2C19. In uno studio cross-over, la somministrazione di 40 mg di omeprazolo in volontari sani ha prodotto un aumento della Cmax e dell'AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26% e di un metabolita attivo del cilostazolo rispettivamente del 29% e del 69%.
Interferenze con i test di laboratorio
Il naprossene può ridurre l'aggregazione delle piastrine e prolungare il tempo di sanguinamento. Di questo effetto si deve tener conto nella determinazione del tempo di sanguinamento.
La somministrazione di naprossene può causare valori urinari falsamente elevati di 17-chetosteroidi, per un'interazione tra il medicamento e/o i suoi metaboliti e l'm-dinitrobenzene usato per la determinazione. Anche se la determinazione dei 17-idrossicorticosteroidi (reazione di Porter e Silver) non sembra essere falsata, si suggerisce che la terapia con naprossene venga interrotta per un periodo di 72 ore prima di effettuare gli esami della funzionalità surrenale utilizzando la reazione di Porter e Silver.
Il naprossene può interferire con alcuni metodi di determinazione dell'acido 5-idrossindolacetico (5HIAA) urinario.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Naprossene
L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere un effetto negativo sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embriofetale. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto, di malformazioni cardiache e di gastroschisi in seguito all'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si presume che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali si è dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta a un aumento della perdita pre e post-impianto e della mortalità embriofetale. Sono state descritte malformazioni (cfr. «Dati preclinici»).
Esomeprazolo
Per l'esomeprazolo, sono disponibili dati clinici limitati sulle donne in gravidanza esposte. Gli studi sperimentali sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale. Gli studi sperimentali sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Negli studi con il racemato non si sono osservati effetti dannosi su gravidanza, parto o sviluppo postnatale.
Vimovo
Primo e secondo trimestre
Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Vimovo deve essere somministrato solo se assolutamente necessario. Se Vimovo viene impiegato da una donna che desidera una gravidanza o se viene usato durante il primo o secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e la durata del trattamento il più breve possibile.
Oligoidramnios/insufficienza renale neonatale/costrizione del dotto arterioso
L'assunzione di FANS nella 20a SdG o più tardi può portare a disfunzioni renali fetali, che possono causare oligoidramnios e, in determinati casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati compaiono in media dopo giorni o settimane di trattamento, anche se in rari casi l'oligoidramnios è stato riportato già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile con la sospensione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere, ad esempio, contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. Dopo l'introduzione sul mercato, in alcuni casi di compromissione della funzionalità renale neonatale, si sono rese necessarie delle procedure invasive, quali trasfusione di scambio o dialisi.
Inoltre, in seguito al trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, è stata riportata una costrizione del dotto arterioso, che nella maggior parte dei casi si è risolta dopo la sospensione del trattamento.
Prendere in considerazione il monitoraggio ecografico del liquido amniotico e del cuore fetale, se il trattamento con Vimovo dura più di 48 ore. Interrompere Vimovo in caso di comparsa di oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso ed effettuare i controlli secondo la prassi clinica.
Terzo trimestre
Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:
·esporre il feto ai seguenti rischi:
·tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
·disturbi della funzionalità renale, che progrediscono fino all'insufficienza renale con oligoidramnios.
·esporre madre e bambino ai seguenti rischi:
·possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante piastrinico che può comparire anche a dosi molto basse;
·inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del parto.
Pertanto, Vimovo è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.
Fertilità
Gli studi sugli animali suggeriscono che i FANS come il naprossene possono inibire l'ovulazione. Diversi casi di donne con infertilità che assumevano FANS come il naprossene suggeriscono la reversibilità dell'infertilità dopo la sospensione della terapia con FANS. Nelle donne che desiderano una gravidanza, prima della terapia con Vimovo va condotta un'analisi del rapporto beneficio/rischio (cfr. anche «Gravidanza» all'inizio di questo capitolo e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
Il naprossene passa nel latte materno negli esseri umani. Siccome non sono stati condotti studi su donne in allattamento, non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno negli esseri umani. Per precauzione, Vimovo non deve essere assunto dalle donne in allattamento. Se il trattamento è essenziale, il neonato deve passare all'alimentazione con biberon.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchine, si deve tener conto che alcuni degli effetti indesiderati riportati dopo l'uso di Vimovo (es. vertigini) possono ridurre la capacità di reazione.
Effetti indesiderati
Vimovo contiene sia naprossene che esomeprazolo, quindi gli effetti indesiderati possono comparire con le stesse modalità riportate per i singoli principi attivi. Nei pazienti trattati con naprossene in monoterapia, gli effetti indesiderati più comunemente riportati consistono in effetti gastrointestinali, quali dispepsia, mal di stomaco, nausea e vomito. Vimovo contiene esomeprazolo, per ridurre la frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali del naprossene.
Negli studi clinici controllati con placebo, gli eventi indesiderati riportati più frequentemente con Vimovo (n=490) rispetto al placebo (n=246) consistevano in diarrea, dolore addominale superiore, stipsi, vertigini e edemi periferici; tutti questi eventi sono elencati come reazioni avverse da farmaci per i rispettivi principi attivi singoli. Nella popolazione complessiva degli studi (n=1157), il trattamento con Vimovo non ha messo in evidenza alcun nuovo dato sulla sicurezza rispetto ai ben noti profili di tollerabilità dei singoli principi attivi naprossene ed esomeprazolo.
Non si sono osservate differenze nel tipo di eventi indesiderati nel trattamento di 12 mesi, rispetto a un trattamento di durata più breve. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in ordine di frequenza e secondo la classificazione sistemica organica.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Naprossene
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati o sospettati negli studi clinici con naprossene e/o dal momento della sua introduzione sul mercato.
Infezioni ed infestazioni
Comune: diverticolite.
Non comune/raro: meningite asettica, infezione, sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune/raro: agranulocitosi, anemia aplastica, eosinofilia, granulocitopenia, anemia emolitica, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia, trombopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune/raro: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune/raro: disturbi dell'appetito, ritenzione idrica, iperglicemia, iperkaliemia, iperuricemia, ipoglicemia, alterazioni del peso corporeo.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, disturbi del sonno.
Non comune/raro: agitazione, ansia, confusione, sogni anomali, allucinazioni, nervosismo.
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini, sonnolenza, cefalea, stordimento, vertigine rotatoria.
Non comune/raro: disturbi cognitivi, coma, convulsioni, incapacità di concentrazione, neurite ottica, parestesie, sincope, tremore.
Patologie dell'occhio
Comune: disturbi visivi.
Non comune/raro: visione offuscata, congiuntivite, opacità corneale, papilledema.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: tinnito, disturbi dell'udito.
Non comune/raro: ipoacusia.
Patologie cardiache
Comune: palpitazioni.
Non comune/raro: aritmie, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, tachicardia.
Non nota: sindrome di Kounis.
Patologie vascolari
Non comune/raro: ipertensione, ipotensione, vasculite.
Non nota: ictus.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea.
Non comune/raro: asma, costrizione delle vie respiratorie, polmonite eosinofila, polmonite, edema polmonare, depressione respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Comune: dispepsia, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, stipsi, bruciori di stomaco, ulcera peptica, stomatite.
Non comune/raro: secchezza della bocca, esofagite, gastrite, glossite, eruttazioni, flatulenza, ulcere gastro-duodenali, sanguinamento e/o perforazione gastrointestinale, melena, ematemesi, pancreatite, colite, esacerbazione di malattie intestinali infiammatorie (colite ulcerosa, morbo di Crohn), ulcerazione gastrointestinale non peptica, sanguinamento rettale, stomatite ulcerativa.
Patologie epatobiliari
Non comune/raro: colestasi, epatite, ittero, insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, ecchimosi, porpora, eruzione cutanea.
Non comune/raro: alopecia, esantema, orticaria, necrolisi epidermica tossica (NET), eritema essudativo multiforme, eritema nodoso, esantema fisso da medicamenti, lichen planus, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite fotosensibile, reazioni di fotosensibilizzazione, tra cui casi rari che assomigliano a una porfiria cutanea tarda (pseudoporfiria), dermatite esfoliativa, edema angioneurotico.
Molto raro: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune/raro: debolezza muscolare, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Non comune/raro: glomerulonefrite, ematuria, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, oliguria/poliuria, proteinuria, insufficienza renale, necrosi papillare, necrosi tubulare.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune/raro: sterilità, disturbi delle mestruazioni.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: esaurimento, edema, sudorazione, sete.
Non comune/raro: astenia, malessere, piressia.
Esami diagnostici
Non comune/raro: valori epatici anomali, allungamento del tempo di sanguinamento, aumento dei livelli sierici di creatinina.
Esomeprazolo
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati o sospettati negli studi clinici con esomeprazolo gastroresistente e/o dal momento della sua introduzione sul mercato. Nessuno di essi è risultato dose-dipendente.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: leucopenia, trombopenia.
Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità, ad es. angioedema e reazione/shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: edemi periferici.
Raro: iponatriemia.
Molto raro: ipomagnesiemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); un'ipomagnesiemia severa può causare un'ipocalcemia. Un'ipomagnesiemia può causare un'ipokaliemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: disturbi del sonno.
Raro: agitazione, confusione, depressione.
Molto raro: aggressività, allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: stordimento, parestesie, sonnolenza, vertigine rotatoria.
Raro: disturbi del gusto.
Patologie dell'occhio
Raro: visione offuscata.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: costrizione delle vie respiratorie.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolori addominali, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, polipi ghiandolari del fondo (benigni).
Non comune: secchezza della bocca.
Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.
Molto raro: colite microscopica.
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento degli enzimi epatici.
Raro: epatite con o senza ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: dermatite, prurito, orticaria, eruzione cutanea.
Raro: alopecia, fotosensibilità.
Molto raro: eritema essudativo multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (NET), lupus eritematoso cutaneo subacuto (SCLE).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebrale.
Raro: artralgia, mialgia.
Molto raro: debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: nefrite interstiziale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: malessere, aumento della sudorazione.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati clinici sul sovradosaggio di Vimovo.
È probabile che un sovradosaggio di Vimovo sia caratterizzato principalmente dagli effetti di un sovradosaggio di naprossene.
Sintomi associati al sovradosaggio di naprossene
Un sovradosaggio significativo di naprossene può essere caratterizzato da letargia, vertigini, sonnolenza, dolori epigastrici, disturbi addominali, bruciore di stomaco, disturbi della digestione, nausea, alterazioni transitorie della funzionalità epatica, ipoprotrombinemia, disturbi della funzionalità renale, acidosi metabolica, apnea, disorientamento o vomito. È possibile la comparsa di emorragie gastrointestinali. Ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma sono possibili ma rari. Delle reazioni anafilattoidi sono state riportate in associazione con l'uso terapeutico dei FANS e possono anche comparire dopo un sovradosaggio. In pochi pazienti sono comparse convulsioni, ma non è chiaro se queste fossero correlate al medicamento. Non è noto quale dose del medicamento potrebbe essere pericolosa per la vita.
Sintomi associati al sovradosaggio di esomeprazolo
I sintomi descritti in associazione con il sovradosaggio intenzionale di esomeprazolo (esperienza limitata con dosi superiori a 240 mg/giorno) sono stati transitori. Singole dosi di 80 mg di esomeprazolo non hanno avuto conseguenze.
Trattamento del sovradosaggio associato al naprossene
In seguito a un sovradosaggio di FANS, i pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico, in particolare per quanto riguarda gli effetti gastrointestinali e i danni renali. Non sono disponibili antidoti specifici. A causa dell'elevato legame alle proteine, l'emodialisi non ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di naprossene. Nei pazienti che presentano sintomi entro 4 ore dall'assunzione o dopo un sovradosaggio elevato, possono essere indicate l'induzione del vomito e/o la somministrazione di carbone attivo e/o di un lassativo osmotico. La diuresi forzata, l'alcalinizzazione delle urine o l'emoperfusione potrebbero essere inutili, a causa dell'elevato legame alle proteine.
Trattamento del sovradosaggio associato a esomeprazolo
Non è noto alcun antidoto specifico. L'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e quindi non è rapidamente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, è necessario somministrare un trattamento sintomatico e adottare misure generali di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M01AE52
Meccanismo d'azione
Vimovo è stato realizzato come compressa combinata a rilascio sequenziale, consistente in uno strato di esomeprazolo magnesio a rilascio immediato e un nucleo di naprossene con rivestimento gastroresistente. Di conseguenza, l'esomeprazolo viene rilasciato nello stomaco prima della dissoluzione del naprossene nell'intestino tenue. Il rivestimento gastroresistente impedisce il rilascio di naprossene a valori di pH inferiori a 5.
Il naprossene è un FANS con proprietà analgesiche e antipiretiche. Il meccanismo d'azione dell'anione naprossene, come quello di altri FANS, non è ancora completamente compreso ma potrebbe essere legato all'inibizione della prostaglandina sintetasi.
L'esomeprazolo è l'enantiomero S del racemo omeprazolo. L'esomeprazolo riduce la secrezione degli acidi gastrici attraverso un meccanismo d'azione mirato e specifico. L'esomeprazolo è una base debole e viene concentrato nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale e convertito nella forma attiva. Nella cellula parietale, l'esomeprazolo provoca un blocco dell'enzima H+/K+-ATPase, la pompa protonica, e quindi garantisce un'inibizione altamente efficace della secrezione acida sia basale che stimolata.
Farmacodinamica
Effetti sulla secrezione acida gastrica
Dopo la somministrazione due volte al giorno di tre associazioni di Vimovo (naprossene 500 mg in associazione con 10 mg, 20 mg o 30 mg di esomeprazolo) per un periodo di 9 giorni in volontari sani, è stato mantenuto un pH gastrico superiore a 4 per una media rispettivamente di 9,8 ore, 17,1 ore e 18,4 ore su 24. La variabilità interindividuale del tempo con pH gastrico superiore a 4, espressa come coefficiente di variazione (CV), è stata rispettivamente del 55%, 18% e 16%.
Altri effetti associati all'inibizione acida
Durante il trattamento con medicamenti antiacidi, la gastrina nel siero aumenta in risposta alla ridotta secrezione acida.
In alcuni pazienti, si è osservato, nel trattamento a lungo termine con esomeprazolo, un numero aumentato di cellule ECL (cellule enterocromaffino-simili). Ciò potrebbe essere correlato all'aumento dei livelli sierici di gastrina.
Durante il trattamento a lungo termine con medicamenti antisecretori, si sono riportate un po' più frequentemente delle cisti ghiandolari nello stomaco. Queste alterazioni rappresentano una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione acida; esse sono benigne e appaiono reversibili.
Efficacia clinica
In due studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, nel corso di una fase di trattamento di 6 mesi con Vimovo 500 mg/20 mg due volte al giorno, è stata documentata una riduzione significativa della comparsa di ulcere gastriche (definizione: erosione ≥3 mm, con profondità non definita), rispetto al naprossene gastroresistente 500 mg due volte al giorno. La frequenza delle ulcere gastriche nei due studi con Vimovo è stata rispettivamente del 7,1% e del 4,1%, e con il naprossene gastroresistente è stata rispettivamente del 24,3% e del 23,1%. Inoltre, Vimovo ha portato in questi studi a una riduzione significativa della comparsa di eventi indesiderati prespecificati del tratto gastrointestinale superiore legati ai FANS, rispetto al naprossene gastroresistente (52,3% contro 69,0% in uno studio; 54,3% contro 71,9% nell'altro studio). La riduzione delle ulcere gastriche è comparsa anche in una sottopopolazione (raggruppata in entrambi gli studi) di pazienti che assumevano anche aspirina a basso dosaggio (≤325 mg/giorno). In questo gruppo, la frequenza delle ulcere gastriche è stata del 3,9% nei pazienti che ricevevano Vimovo e del 28,4% nei pazienti che ricevevano naprossene gastroresistente (p<0,001).
In questi studi, la durata media del trattamento è stata di 152 giorni nei pazienti che assumevano Vimovo e di 124 giorni nei pazienti che assumevano naprossene in monoterapia. I pazienti che assumevano Vimovo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati con una frequenza significativamente minore rispetto ai pazienti che ricevevano naprossene gastroresistente in monoterapia (7,9% contro 12,5%). Rispetto ai pazienti del gruppo naprossene (12,0%), una percentuale significativamente inferiore di pazienti Vimovo (4,0%) ha interrotto gli studi a causa di eventi indesiderati prespecificati del tratto gastrointestinale superiore (tra cui le ulcere duodenali) legati ai FANS. In entrambi gli studi, l'effetto analgesico/antiflogistico del naprossene non è stato controllato.
In due studi in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con gonartrosi, Vimovo 500 mg/20 mg due volte al giorno è stato confrontato con celecoxib 200 mg una volta al giorno per un periodo di 12 settimane, nel trattamento dei segni e dei sintomi dell'artrosi. I risultati riguardanti la gestione del dolore rispetto all'inizio dello studio, misurati in base alla variazione nei punteggi WOMAC nei domini dolore e funzione e nei «Patient Global Assessment Scores», erano comparabili tra Vimovo e celecoxib. Il tempo tra l'inizio del trattamento e la comparsa del sollievo dal dolore era comparabile nei pazienti trattati con Vimovo e in quelli trattati con celecoxib. I pazienti che hanno ricevuto Vimovo (6,9%) e celecoxib (7,8%) hanno presentato tassi comparabili di interruzione dello studio a causa di eventi indesiderati.
Farmacocinetica
Assorbimento
Naprossene
In seguito alla somministrazione due volte al giorno di Vimovo, le concentrazioni plasmatiche di picco all'equilibrio vengono raggiunte entro un tempo mediano di 3 ore dopo la somministrazione mattutina e serale. Le concentrazioni plasmatiche di picco di naprossene vengono raggiunte lievemente più tardi il primo giorno di somministrazione, con una mediana di 4 ore dopo la somministrazione mattutina e 5 ore dopo la somministrazione serale.
Per il dosaggio da 500 mg, è stata dimostrata la bioequivalenza tra Vimovo e naprossene gastroresistente sulla base sia dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) sia della concentrazione plasmatica massima (Cmax) del naprossene.
Il naprossene viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale; la biodisponibilità in vivo è del 95%.
Le concentrazioni all'equilibrio del naprossene vengono raggiunte entro 4-5 giorni.
Esomeprazolo
L'esomeprazolo viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione due volte al giorno di Vimovo; le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro un tempo mediano da 0,5 a 0,75 ore dopo somministrazione mattutina e serale, sia il primo giorno di trattamento che all'equilibrio. Le concentrazioni di picco di esomeprazolo sono più elevate all'equilibrio che il primo giorno di somministrazione di Vimovo. Ciò è dovuto probabilmente in parte all'aumento dell'assorbimento causato dagli effetti farmacodinamici dell'esomeprazolo in termini di un aumento del pH gastrico, con conseguente riduzione della degradazione dell'esomeprazolo da parte degli acidi gastrici. Anche una riduzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica dell'esomeprazolo con la somministrazione ripetuta contribuisce alle più elevate concentrazioni plasmatiche all'equilibrio (cfr. «Metabolismo»).
Somministrazione con il cibo
La somministrazione di Vimovo con il cibo non influenza l'entità dell'assorbimento di naprossene, ma ritarda significativamente l'assorbimento di circa 8 ore e riduce le concentrazioni plasmatiche di picco di circa il 12%.
La somministrazione di Vimovo assieme al cibo non ritarda l'assorbimento di esomeprazolo, ma riduce significativamente l'entità dell'assorbimento, con una riduzione del 52% dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo e una riduzione del 75% del picco di concentrazione plasmatica.
La somministrazione di Vimovo 30 minuti prima dell'assunzione di cibo ha un effetto minimo o nullo sull'entità e sul tempo di assorbimento del naprossene e nessun effetto significativo sul tasso o sull'entità dell'assorbimento dell'esomeprazolo rispetto alla somministrazione a digiuno.
Distribuzione
Naprossene
Il naprossene ha un volume di distribuzione di 0,16 l/kg. Le concentrazioni terapeutiche di naprossene sono per oltre il 99% legate all'albumina. A dosi di naprossene superiori a 500 mg/giorno, compare un aumento sproporzionatamente piccolo dei livelli plasmatici dovuto ad un aumento della clearance, causato a sua volta dalla saturazione del legame alle proteine plasmatiche a dosi più elevate (Css medi di valle 36,5, 49,2, e 56,4 mg/l a dosi giornaliere di naprossene rispettivamente di 500, 1000 e 1500 mg). L'anione naprossene è stato rilevato nel latte delle donne in allattamento a concentrazioni pari a circa l'1% della concentrazione plasmatica di picco (cfr. «Gravidanza/allattamento»).
Esomeprazolo
Il volume di distribuzione apparente all'equilibrio in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L'esomeprazolo è legato per il 97% alle proteine plasmatiche.
Metabolismo
Naprossene
Il naprossene viene ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente dal CYP2C9, a 6-O-desmetil naprossene. Né la sostanza madre né i metaboliti inducono enzimi metabolizzatori. Anche il naprossene, come il 6-O-desmetil naprossene, viene ulteriormente degradato nei rispettivi metaboliti coniugati con acilglucuronidi. Come l'emivita del naprossene, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta due volte al giorno di Vimovo (cfr. «Eliminazione»).
Esomeprazolo
L'esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450. La maggior parte dell'esomeprazolo viene degradata attraverso il polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossilati e demetilati. La quota rimanente del metabolismo dipende dall'isoenzima specifico CYP3A4, che è responsabile della formazione dell'esomeprazolo sulfone, il principale metabolita nel plasma. I principali metaboliti dell'esomeprazolo non hanno alcun effetto sulla secrezione acida dello stomaco.
L'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumenta dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e si traduce in un rapporto non lineare dose/AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta a una riduzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente causata da un'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte dell'esomeprazolo e/o dei suoi metaboliti sulfonati. L'aumento dell'assorbimento di esomeprazolo con la somministrazione ripetuta di Vimovo contribuisce probabilmente anche alla dipendenza dal tempo e dalla dose (cfr. «Assorbimento»).
Eliminazione
Naprossene
Dopo la somministrazione due volte al giorno di Vimovo, l'emivita di eliminazione media di naprossene dopo somministrazione mattutina e serale è rispettivamente di circa 9 ore e 15 ore; questi valori rimangono invariati dopo somministrazione ripetuta.
La clearance del naprossene è di 0,13 ml/min/kg. Circa il 95% di ogni dose viene escreto nelle urine, prevalentemente sotto forma di naprossene (<1%), di 6-O-desmetil naprossene (<1%), o di loro coniugati (66% - 92%). Piccole quantità pari al 3% o meno di una dose somministrata vengono escrete nelle feci. Nei pazienti con insufficienza renale, può comparire un accumulo di metaboliti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Esomeprazolo
Dopo la somministrazione due volte al giorno di Vimovo, l'emivita di eliminazione media dell'esomeprazolo è di circa 1 ora, sia dopo la somministrazione mattutina sia dopo quella serale al giorno 1; l'emivita di eliminazione all'equilibrio è lievemente più lunga (1,2-1,5 ore).
La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/h dopo una singola dose e di circa 9 l/h dopo assunzione ripetuta.
Circa l'80% di una dose di esomeprazolo somministrata per via orale viene eliminato come metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell'1% della sostanza immodificata si ritrova nelle urine.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità renale
La farmacocinetica di Vimovo non è stata studiata nei pazienti con riduzione della funzionalità renale.
Naprossene: La farmacocinetica del naprossene non è stata studiata nei pazienti con riduzione della funzionalità renale.
Considerando che il naprossene e i suoi metaboliti e coniugati vengono prevalentemente eliminati per via renale, c'è una possibilità di accumulo di metaboliti del naprossene nei pazienti con insufficienza renale. L'eliminazione del naprossene è ridotta nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta. Vimovo non è raccomandato per l'uso nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta (clearance della creatinina <30 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Esomeprazolo: Non sono disponibili studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Siccome solo l'eliminazione dei metaboliti dell'esomeprazolo avviene attraverso i reni, ma non quella della sostanza immodificata, non si prevedono alterazioni del metabolismo dell'esomeprazolo nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di Vimovo non è stata studiata nei pazienti con riduzione della funzionalità epatica.
Naprossene: La farmacocinetica del naprossene non è stata studiata nei pazienti con riduzione della funzionalità epatica.
Il naprossene non va somministrato nei pazienti con grave insufficienza epatica, a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento da FANS e/o insufficienza renale.
La malattia epatica da tossicità cronica da alcool e probabilmente altre forme di cirrosi riducono la concentrazione plasmatica totale di naprossene, mentre la concentrazione plasmatica di naprossene non legato aumenta. Il significato di questo dato per il componente naprossene di Vimovo non è noto; tuttavia, sembra ragionevole utilizzare la dose efficace più bassa.
Esomeprazolo: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve/moderata, il metabolismo dell'esomeprazolo può essere compromesso. Il tasso di metabolismo è ridotto nei pazienti con grave insufficienza epatica, con conseguente raddoppio dell'AUC dell'esomeprazolo.
Vimovo non va usato nei pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati specifici sulla farmacocinetica di Vimovo nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Naprossene: Gli studi indicano che, nonostante le concentrazioni plasmatiche totali invariate di naprossene, la frazione non legata di naprossene nel plasma è aumentata nei pazienti anziani; tuttavia, la frazione non legata è <1% della concentrazione totale di naprossene. Le concentrazioni di valle del naprossene non legato sono state trovate essere dello 0,12% - 0,19% della concentrazione totale di naprossene nei pazienti anziani, rispetto allo 0,05% - 0,075% nei soggetti più giovani. Il significato clinico di questo dato non è chiaro; tuttavia, è possibile che l'aumento della concentrazione di naprossene libero in alcuni pazienti anziani sia associato a un'aumentata frequenza di eventi indesiderati a un determinato dosaggio.
Esomeprazolo: Il metabolismo dell'esomeprazolo non è significativamente alterato nei pazienti anziani (71 - 80 anni).
Metabolizzatori lenti del CYP2C19
Esomeprazolo: Circa il 3% della popolazione presenta un enzima CYP2C19 non funzionale (metabolizzatori lenti). In questo gruppo di pazienti, il metabolismo dell'esomeprazolo è principalmente catalizzato dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo, l'AUC media è aumentata dal 35% al 65% nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli rapidi. Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano di circa il 60% più elevate.
Questi dati non sono rilevanti per il dosaggio di Vimovo.
Sesso
Dopo una singola dose di 40 mg di esomeprazolo, l'area media sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Tuttavia, non si sono osservate differenze dopo diverse dosi di esomeprazolo una volta al giorno. Questi dati non sono rilevanti per il dosaggio di Vimovo.
Dati preclinici
Non sono disponibili dati preclinici per l'associazione dei principi attivi. Non sono note interazioni tra il naprossene e l'esomeprazolo che potrebbero indicare una farmacologia, farmaco-tossicocinetica, tossicità, interazione fisica/chimica o problemi di tollerabilità indesiderati nuovi o sinergici conseguenti all'associazione dei due principi attivi.
Naprossene
I dati degli studi preclinici sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non suggeriscono alcun rischio particolare per gli esseri umani. I dati più importanti ricavati dagli studi sugli animali sulla tossicità di una somministrazione multipla a dosi elevate consistevano in irritazioni gastrointestinali e lesioni renali attribuite all'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Negli studi peri e postnatali, la somministrazione orale di naprossene in ratte gravide nel terzo trimestre di gestazione ha provocato disturbi dell'andamento del parto. Questo è un noto effetto di questa classe di sostanze.
Negli animali, la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine ha portato a un aumento della perdita pre e post-impianto e della mortalità embriofetale. Inoltre, sono state riportate maggiori incidenze di varie malformazioni, tra cui malformazioni cardiovascolari, negli animali cui era stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante la fase dell'organogenesi.
Negli studi sugli animali, il naprossene ha soppresso l'ovulazione e quindi ha compromesso la fertilità femminile.
Esomeprazolo
Gli studi preclinici correlazionali, basati su studi convenzionali su tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione, non hanno messo in evidenza particolari pericoli per l'uomo. Iperplasia delle cellule ECL dello stomaco e carcinoidi sono stati osservati negli studi di cancerogenicità sul ratto trattato con la miscela racemica. Queste alterazioni sono il risultato di una pronunciata e persistente ipergastrinemia, causata da una ridotta produzione di acidi gastrici, a causa del trattamento a lungo termine con antiacidi.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Le compresse rivestite Vimovo vanno conservate nella confezione originale, a temperatura non superiore ai 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservare il flacone ben chiuso, per proteggere il contenuto dall'umidità.
I flaconi da 30 e 60 compresse rivestite contengono l'essiccante direttamente nel tappo (flacone rotondo) o due bustine di gel di silice (flacone rettangolare). Queste bustine non devono essere ingerite.
Numero dell'omologazione
61330 (Swissmedic)
Confezioni
Vimovo 500 mg/20 mg: 30 e 60 compresse rivestite (contenitore di plastica con essiccante) [B].
Titolare dell’omologazione
Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd
Stato dell'informazione
Giugno 2026