Systen^® Sequi

Labatec Pharma SA

Composizione

Systen Sequi Phase 1

Principi attivi

Estradiolo come estradiolo emiidrato.

Sostanze ausiliarie

Matrice adesiva (copolimero isoottile acrilato/vinilacetato), gomma di guar (E 412) e sistema di supporto (poli(etilene tereftalato)).

Systen Sequi Phase 2

Principi attivi

Estradiolo come estradiolo emiidrato, noretisterone acetato (NETA).

Sostanze ausiliarie

Matrice adesiva (copolimero isoottile acrilato/vinilacetato), gomma di guar (E 412) e sistema di supporto (poli(etilene tereftalato)).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Forma farmaceutica

Systen Sequi Phase 1 e Systen Sequi Phase 2 sono cerotti transdermici piatti (0,1 mm) con una superficie di 16 cm² ciascuno. Ogni cerotto ha angoli arrotondati ed è composto dai seguenti tre strati:

1.una pellicola di rivestimento trasparente, quasi incolore, che protegge il cerotto dagli agenti esterni quando viene indossato;

2.una pellicola adesiva in cui l'ormone o gli ormoni sono distribuiti in modo uniforme e

3.un foglio protettivo, che viene rimosso prima dell'applicazione del cerotto.

Quantità di principi attivi per cerotto transdermico

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni conseguenti a menopausa naturale o indotta in pazienti non isterectomizzate.

L'efficacia di Systen Sequi nella profilassi dell'osteoporosi non è stata ancora sufficientemente studiata.

Posologia/Impiego

Systen Sequi è utilizzato per la terapia sostitutiva con estrogeni (somministrazione continua) e progestinici (somministrazione ciclica) in donne non isterectomizzate.

Un ciclo di trattamento con Systen Sequi prevede l'utilizzo di 4 cerotti Systen Sequi Phase 1 e 4 cerotti Systen Sequi Phase 2. Il trattamento viene iniziato con Systen Sequi Phase 1.

Posologia abituale

Un cerotto Systen Sequi Phase 1 viene applicato due volte alla settimana per 2 settimane, vale a dire che ogni cerotto rimane sulla pelle per 3–4 giorni consecutivi. Nelle 2 settimane successive, si applica un cerotto Systen Sequi Phase 2 due volte alla settimana. Anche questo cerotto viene cambiato ogni 3–4 giorni. Il ciclo di trattamento successivo inizia nuovamente con Systen Sequi Phase 1; dopo l'ultimo cerotto Systen Sequi Phase 2 viene applicato nuovamente senza interruzione un cerotto Systen Sequi Phase 1.

La somministrazione ciclica del progestinico noretisterone acetato porta a un sanguinamento ciclico regolare nella maggior parte delle pazienti.

In media, il sanguinamento inizia tra l'8° e il 13° giorno di trattamento con Systen Sequi Phase 2 e dura circa 5–6 giorni. Il primo cerotto Systen Sequi Phase 1 del ciclo di trattamento successivo viene applicato indipendentemente dalla durata del sanguinamento.

Durata della terapia

Per il trattamento dei sintomi della menopausa, si deve sempre utilizzare il dosaggio efficace più basso e il trattamento deve essere il più breve possibile.

Modo di somministrazione

Systen Sequi deve essere applicato su un'area di pelle intatta del tronco al disotto della vita. L'area cutanea selezionata non deve essere lesa o irritata e la posizione del cerotto deve essere cambiata almeno una volta alla settimana. Il cerotto non deve essere applicato vicino al seno o sul seno. Il girovita deve essere evitato come sito di applicazione per evitare sfregamenti sul cerotto. Il cerotto non deve essere esposto direttamente alla luce del sole. Creme, lozioni per il corpo o polveri dermatologiche possono compromettere le proprietà adesive del cerotto.

Systen Sequi deve essere applicato immediatamente dopo la rimozione dalla bustina di protezione. Sollevare il foglio protettivo lungo l'incisione a forma di S e rimuovere metà del foglio protettivo.

La parte esposta del cerotto viene attaccata alla pelle. Quindi rimuovere la seconda parte del foglio protettivo, incollare il resto del cerotto sulla pelle e premere con forza con il palmo della mano per 10 secondi. La pressione contro la pelle e il riscaldamento a temperatura corporea ottimizzano le capacità adesive del cerotto. Si deve evitare la formazione di pieghe durante l'applicazione.

Il lato adesivo del cerotto deve entrare in contatto con le dita il meno possibile quando viene applicato sulla pelle. Il cerotto non deve essere rimosso durante la doccia o il bagno. Tuttavia, si consiglia di rimuovere il cerotto prima di fare la sauna e di applicare un nuovo cerotto immediatamente dopo la sauna.

Se il cerotto si è staccato, è necessario applicare immediatamente un nuovo cerotto. Si deve comunque osservare il consueto giorno di cambio del cerotto.

Se inavvertitamente un cerotto non viene cambiato al momento prescritto, occorre farlo il prima possibile. Tuttavia, il successivo cambio del cerotto deve avvenire nel giorno abituale. Una dose mancata può causare spotting e sanguinamento da sospensione. Tuttavia, di solito sono temporanei.

Istruzioni posologiche speciali:

Pazienti anziane

Non è necessario adeguare la dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

Il prodotto non è indicato in questa fascia di età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Systen Sequi non è stato studiato nelle pazienti con insufficienza renale. Pertanto, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Systen Sequi non è stato studiato nelle pazienti con insufficienza epatica.

Come tutti i preparati estrogenici, Systen Sequi è controindicato in caso di grave insufficienza epatica (Child Pugh C). Il trattamento richiede particolare cautela nei casi di insufficienza epatica lieve o moderata (Child Pugh A e B).

Controindicazioni

·Carcinoma mammario noto o sospetto, anche nell'anamnesi;

·tumori maligni o lesioni precancerose noti o sospetti dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. carcinoma endometriale e iperplasia endometriale non trattata);

·perdite di sangue dai genitali non chiarite;

·tumori del fegato benigni o maligni in atto o pregressi;

·patologie epatiche (anche nell'anamnesi), fintanto che gli indici di funzionalità epatica non siano completamente rientrati nella norma;

·eventi tromboembolici venosi precedenti o in atto (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

·eventi tromboembolici arteriosi acuti o subentrati di recente (ad es. ictus cerebrovascolare, infarto del miocardio);

·presenza di fattori di rischio di sviluppo di eventi tromboembolici venosi o arteriosi (ad es. trombofilia nota);

·ipertrigliceridemia grave;

·ipersensibilità nota ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ogni terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un'accurata visita ginecologica, da ripetere almeno una volta all'anno. Si deve tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare.

Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. Si deve sempre scegliere la dose efficace più bassa e la minore durata del trattamento possibile.

Motivi per l'immediata interruzione della terapia:

Se durante la TOS si verifica una qualsiasi delle controindicazioni di cui sopra o una delle seguenti situazioni, il trattamento con Systen Sequi deve essere interrotto immediatamente:

·sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso o sospetto di tale evento; ciò include anche:

·prima comparsa di cefalea tipo emicrania o aumento della frequenza di cefalee insolitamente intense

·improvvisa perdita parziale o completa del visus

·improvvisa comparsa di disturbi dell'udito

·aumento clinicamente rilevante della pressione sanguigna

·deterioramento della funzionalità epatica o comparsa di epatite o ittero

·crescita riconoscibile di fibromi

·aumento degli attacchi epilettici

·gravidanza

Circostanze che richiedono un monitoraggio speciale:

Se una delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in passato e/o è peggiorata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere monitorata attentamente. Occorre tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Systen Sequi:

·fattori di rischio per i tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, ad es. parenti di primo grado con carcinoma mammario

·alterazioni benigne del seno

·iperplasia endometriale in anamnesi

·leiomiomi dell'utero o endometriosi

·fattori di rischio per le malattie tromboemboliche (cfr. sotto)

·ipertensione

·emicrania o cefalea grave

·diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

·patologie del fegato o della cistifellea (ad es. colelitiasi, ittero colestatico)

·porfiria

·asma

·epilessia

·lupus eritematoso sistemico

·depressione cronica grave

·chorea minor

·otosclerosi

Patologie tumorali

Carcinoma mammario

Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno utilizzato la TOS per diversi anni. Il rischio è elevato in particolare in caso di utilizzo per più di 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano utilizzato la TOS per 5 o più anni era di 1,35 (IC 95% 1,21–1,49). In singoli studi, tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio anche dopo un periodo di trattamento più breve (1–4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estro-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.

Tutte le donne dovrebbero quindi sottoporsi a visite senologiche da parte del medico prima di iniziare la TOS e poi con cadenza annuale e ad autoesami mensili del seno. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia. Le utilizzatrici devono essere informate su quali cambiamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico.

Due grandi meta-analisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo la sua interruzione. Il tempo necessario per tornare al rischio di base adeguato all'età dipende dalla durata dell'uso precedente della TOS. In caso di utilizzo per più di 5 anni, il rischio può essere aumentato per 10 o più anni dopo l'interruzione.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico randomizzato e controllato con placebo, ha mostrato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo con trattamento estro-progestinico rispetto al placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]) dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni con la TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Tuttavia, il rischio non era aumentato per la monoterapia con estrogeni (RR 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne aveva ricevuto in precedenza e/o stava ricevendo una TOS al momento dell'ingresso nello studio; le altre non erano mai state trattate con TOS. Sono stati registrati 9'364 casi di cancro al seno invasivo e 637 decessi per cancro al seno dopo un periodo di osservazione medio di 2,6 e 4,1 anni rispettivamente. Le donne che facevano uso di TOS al momento dell'arruolamento hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (1,66, [IC 95% 1,58–1,75]) e forse in misura minore di mortalità per cancro al seno (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) rispetto alle donne che non avevano mai ricevuto tale trattamento. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estro-progestinica (2,00 [1,88–2,12]). Per la monoterapia con estrogeni, il RR era di 1,30 [IC 95% 1,21–1,40].

I risultati sono stati simili per i diversi estrogeni e progestinici, per i diversi dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e sequenziale. Per tutti i tipi di TOS, il rischio aumenta con l'aumentare della durata di utilizzo.

La TOS determina un aumento della densità delle immagini mammografiche, che in alcuni casi può compromettere l'individuazione radiologica dei carcinomi mammari.

Carcinoma endometriale

L'assunzione di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare iperplasia endometriale o carcinoma endometriale. L'aumento del rischio dipende dalla dose di estrogeni e dalla durata del trattamento. Si stima che la monoterapia con estrogeni per un periodo da 1 a 5 anni triplichi approssimativamente il rischio di carcinoma endometriale. Dopo l'interruzione della terapia, il rischio potrebbe rimanere elevato per almeno 10 anni.

È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo riduce ampiamente l'aumento di questo rischio.

Il monitoraggio medico di tutte le donne che utilizzano la TOS è importante. Nei casi di sanguinamento anomalo persistente o ricorrente si devono utilizzare metodi diagnostici appropriati, compresa la biopsia endometriale se necessaria, per escludere la malignità.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (cioè per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che ha preso in considerazione un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha trovato alcuna correlazione con la durata dell'uso.

Nello studio WHI, prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento del rischio statisticamente non significativo per la TOS combinata (HR 1,41; IC 95% 0,75–2,66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del cancro al seno, l'aumento assoluto del rischio nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato la TOS è basso.

Tumori al fegato

In rari casi, in seguito all'uso di principi attivi ormonali come quelli contenuti in Systen Sequi, sono state osservate alterazioni benigne e, ancora più raramente, maligne del fegato, che talvolta hanno portato a emorragie intra-addominali pericolose per la vita. Quando subentrano forti dolori nella parte superiore dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, bisogna considerare nella diagnosi differenziale anche l'eventualità di un tumore al fegato e iniziare un trattamento adeguato.

Malattie tromboemboliche

Malattia coronarica

La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari.

Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00–1,54], aumento assoluto del rischio 6 casi per 10'000 anni-donna) in più di 8000 donne anziane in postmenopausa (età all'arruolamento nello studio 50–79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5,2 anni. Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l'inizio della TOS, RR 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Il rischio aumentava con l'aumentare del tempo trascorso dalla menopausa (menopausa da < 10 anni, RR 0,89; menopausa da 10–19 anni, RR 1,22; menopausa da ≥20 anni, RR 1,71).

Non vi è stato alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare nel braccio trattato con estrogeni in monoterapia (RR 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]).

L'Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo, non ha mostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione nello studio 67 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II), rispettivamente. Il RR è stato di 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).

Sono disponibili solo dati limitati sulla TOS con inizio del trattamento in età relativamente precoce (ad es. prima dei 55 anni). Questi dati indicano che l'aumento del rischio cardiovascolare con la TOS potrebbe essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve periodo di tempo dalla menopausa rispetto alla popolazione (generalmente più anziana) analizzata negli studi sopra citati.

Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o a preparazioni per TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico prima della prescrizione di una TOS. Terapie alternative dovrebbero essere prese in considerazione nelle donne che presentano già fattori di rischio per l'insorgenza di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari.

Ictus

In un sottogruppo dello studio WHI, n = 10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni hanno ricevuto una monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/die) o placebo. Il periodo medio di osservazione è stato di 6,8 anni. La monoterapia con estrogeni è stata associata a un aumento del rischio di accidenti cerebrovascolari (RR 1,33 [IC 95% 1,05–1,68]). Il rischio è aumentato anche in caso di terapia combinata estro-progestinica (RR 1,31 [IC 95% 1,03–1,68]). L'aumento del rischio si è manifestato dopo il primo anno di trattamento e si è mantenuto per il resto del periodo di trattamento.

Il RR è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo per le donne che assumono la TOS aumenta con l'avanzare dell'età. Per esempio, si possono prevedere 0–3 casi aggiuntivi ogni 1000 donne tra le utilizzatrici di 50–59 anni e 1–9 casi aggiuntivi tra quelle di 60–69 anni.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Le terapie sostitutive con estrogeni da soli o combinati con progestinici sono associate a un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi controllati e randomizzati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che utilizzavano la TOS rispetto a quelle che non avevano mai ricevuto tale trattamento.

Per le non utilizzatrici, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in 3 per 1000 donne nella fascia di età 50–59 anni e in 8 per 1000 donne nella fascia di età 60–69 anni. Nelle donne sane che utilizzano la TOS per 5 anni, si registrano da 2 a 6 casi aggiuntivi di TEV ogni 1000 donne nella fascia di età 50–59 anni e da 5 a 15 casi aggiuntivi nella fascia di età 60–69 anni.

In particolare, lo studio WHI ha evidenziato un aumento dell'incidenza di embolie polmonari. L'aumento assoluto del rischio nelle donne trattate con TOS combinata è stato di 8 casi per 10'000 anni-persona (15 vs 7), il RR di 2,13 (IC 95% 1,39–3,25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non in quelle che l'avevano utilizzata in precedenza. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.

Anche nel braccio con monoterapia estrogenica dello studio WHI il rischio di tromboembolismo venoso tendeva a essere più elevato. Il RR di trombosi venosa profonda era 1,47 (IC 95% 0,87–2,47), quello di embolia polmonare 1,34 (IC 95% 0,70–2,55).

Se si verificano sintomi corrispondenti o si sospetta una malattia tromboembolica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Se possibile, vanno prese in considerazione terapie alternative. I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso includono una corrispondente anamnesi personale o familiare con malattie tromboemboliche, il fumo, l'obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²), il lupus eritematoso sistemico e le malattie maligne. Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta anche con l'età. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nello sviluppo del tromboembolismo venoso.

Un'anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere chiarita per escludere una predisposizione alla trombofilia. L'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato nelle donne con questa diagnosi.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, occorre considerare che il rischio può aumentare in maniera più che additiva. Questo può comportare una controindicazione alla TOS in determinate circostanze.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici maggiori o di traumi gravi. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva, è necessario valutare con la massima attenzione le misure profilattiche per evitare un tromboembolismo venoso dopo interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea della TOS, se possibile alcune settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso solo quando la donna è completamente mobile.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo e subordinato al WHI, oltre 2000 donne di età superiore a 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) e monitorate per una media di 4 anni.

Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate solo con estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per una media di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e MPA né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza era addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2,05 [IC 95% 1,21–3,48]). In cifre assolute, ciò significa 23 casi aggiuntivi ogni 10'000 donne trattate ogni anno.

Sebbene non sia ancora chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o a preparazioni di TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico quando valuta il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Non è ancora stato documentato un chiaro legame tra l'uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Nelle donne che assumono la TOS è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa, ma un aumento clinicamente rilevante è raro. Se i livelli di pressione sanguigna sono permanentemente elevati durante la TOS, si deve prendere in considerazione l'interruzione della TOS.

Le pazienti che assumono antipertensivi contemporaneamente a Systen Sequi devono farsi controllare regolarmente la pressione arteriosa.

Studi clinici hanno dimostrato un'influenza della TOS sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, non è necessario un adeguamento della terapia antidiabetica. Tuttavia, i livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati nelle donne diabetiche che assumono la TOS.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto le forme familiari) devono essere monitorate in modo particolare, poiché la TOS può determinare un ulteriore aumento dei livelli di trigliceridi, con conseguente aumento del rischio di pancreatite. La TOS è controindicata in presenza di ipertrigliceridemia grave.

Le donne con disfunzioni epatiche (compresa un'iperbilirubinemia come la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor) devono essere monitorate attentamente e i parametri epatici devono essere controllati. La TOS deve essere interrotta se i valori epatici peggiorano.

L'uso contemporaneo di medicamenti epatotossici (come il dantrolene in particolare) può aumentare il rischio di epatotossicità degli ormoni sessuali.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio di malattie della cistifellea (soprattutto colelitiasi) o un aumento dell'incidenza di colecistectomie con la TOS. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per la colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma preesistente richiedono un attento monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi durante la terapia estrogenica.

In seguito alla stimolazione estrogenica, alcune pazienti possono presentare sanguinamenti da sospensione o spotting, soprattutto nei primi mesi di TOS. Tuttavia, di solito sono temporanei. Se tali sanguinamenti si verificano solo dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento, continuano dopo i primi mesi di trattamento o persistono dopo la fine del trattamento, si devono escludere cause organiche (in particolare tumori maligni) mediante misure diagnostiche adeguate (compresa una biopsia endometriale, se necessario).

I fibromi uterini possono aumentare di dimensioni durante la terapia estrogenica. Se si osserva questo fenomeno, la terapia deve essere interrotta.

In caso di riattivazione di un'endometriosi durante la TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.

L'assunzione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale, questo dato non ha alcuna rilevanza clinica. Alcuni studi indicano che la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Systen Sequi) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Le pazienti che assumono un trattamento sostitutivo con ormoni tiroidei devono pertanto essere sottoposte a un monitoraggio regolare della funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi di TOS.

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi di angioedema.

Occasionalmente, può verificarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con una tale predisposizione non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I suddetti rischi della TOS sono stati descritti prevalentemente in relazione al trattamento di donne di età superiore ai 50 anni. Non sono disponibili esperienze sull'applicabilità di questi dati a pazienti con menopausa precoce (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia di tumori maligni ecc.) fino al raggiungimento della normale età menopausale. In questa fascia d'età è necessario effettuare una valutazione specifica del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o per altre cause).

La diagnosi e l'inizio del trattamento nelle pazienti con menopausa precoce devono essere effettuati preferibilmente in un centro appropriato che abbia esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Systen Sequi non è un contraccettivo.

Con qualsiasi applicazione topica può verificarsi una sensibilizzazione da contatto. Nel caso estremamente raro di sensibilizzazione da contatto causata da uno dei componenti del cerotto, la paziente deve essere informata che il contatto continuo con la sostanza scatenante può provocare una grave reazione di ipersensibilità.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali

Induttori enzimatici: l'assunzione a lungo termine di preparati con proprietà di induzione degli enzimi epatici può aumentare la clearance degli ormoni sessuali e portare a una riduzione dell'efficacia clinica e a irregolarità nel sanguinamento. Questi includono, ad esempio, barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, meprobamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché i cosiddetti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad esempio nevirapina ed efavirenz). Anche le preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo.

Ritonavir e nelfinavir, pur essendo noti come forti inibitori degli isoenzimi CYP450, causano anche un'induzione enzimatica in caso di co-somministrazione di ormoni steroidei.

La somministrazione transdermica bypassa l'effetto di primo passaggio nel fegato; pertanto, gli estrogeni somministrati per via transdermica possono essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Anche le concentrazioni plasmatiche del componente progestinico possono ridursi in seguito all'induzione enzimatica, con conseguente riduzione della protezione endometriale.

Inibitori enzimatici: l'effetto di Systen Sequi può essere potenziato dagli inibitori enzimatici (ad es. antimicotici azolici, cobicistat, macrolidi).

Possibile interferenza con la circolazione enteroepatica: in caso di utilizzo concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di co-somministrazione a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di borreliosi o osteomielite). In questi casi non si può escludere una riduzione dei livelli di principi attivi a seguito di un'influenza sulla circolazione enteroepatica (ad es. per le penicilline e le tetracicline).

Influenza degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Gli ormoni sessuali possono anche influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate (ad es. per la ciclosporina) o diminuite (ad esempio per la lamotrigina, vedi sotto). Questo deve essere tenuto in considerazione soprattutto in caso di co-somministrazione di principi attivi con un range terapeutico ristretto.

Uno studio delle interazioni tra la lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina, quando questi medicamenti venivano somministrati contemporaneamente. Un calo simile della concentrazione plasmatica può andare di pari passo con una diminuzione del controllo degli attacchi.

Non sono stati esaminati altri contraccettivi ormonali o terapie ormonali sostitutive. Si prevede tuttavia che tali preparati presentino un potenziale di interazione simile. Se viene avviato per la prima volta un trattamento con Systen Sequi in una paziente che assume lamotrigina, può essere quindi necessario aggiustare la dose di lamotrigina, e le concentrazioni di lamotrigina devono essere attentamente monitorate all'inizio della terapia.

Si deve fare attenzione specialmente al fatto che si può verificare un aumento dei livelli di lamotrigina (eventualmente anche a livelli tossici) quando si interrompe il trattamento con Systen Sequi.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, nelle pazienti cui è stato somministrato un contraccettivo combinato contenente etinilestradiolo contemporaneamente ad alcune combinazioni di principi attivi utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/ pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento clinicamente rilevante dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento a oltre cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Al contrario, l'incidenza dell'innalzamento delle transaminasi non è risultata più elevata con l'uso di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) rispetto alle pazienti non in terapia con estrogeni. Tuttavia, considerando il numero limitato di donne che avevano assunto tali medicamenti contenenti estrogeni diversi, è richiesta prudenza quando si somministrano estrogeni in concomitanza con una delle combinazioni di principi attivi menzionate.

Si raccomanda di consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Systen Sequi non ha alcuna indicazione in gravidanza.

Se durante il periodo di utilizzo si instaura una gravidanza o se ne ha il sospetto, bisogna immediatamente sospendere il medicamento e consultare il medico.

In base a studi di sperimentazione animale vi sono indicazioni di rischi per il feto. La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia mostrato indizi evidenti di effetti tossici per l'embrione o teratogeni quando per errore sono stati somministrati estrogeni o combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Systen Sequi non è indicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi in relazione all'impiego della TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Systen Sequi è stata esaminata in 2 studi clinici che hanno coinvolto un totale di 165 donne. Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza > 5%) sono stati reazioni al sito di applicazione (15%), cefalea (8%), dolore al petto (6%) e depressione (6%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10)

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10'000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: fibroadenoma della mammella, carcinoma mammario.

Non nota: carcinoma endometriale.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Non comune: iperlipidemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, nervosismo, labilità affettiva.

Non comune: alterazioni della libido (riduzione o aumento), ansia.

Non nota: sbalzi di umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia, emicrania.

Non comune: vertigini, problemi di concentrazione, sonnolenza, parestesia, tremore.

Non nota: crisi epilettiche.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: aumento della pressione sanguigna.

Non comune: vampate di calore, ipotensione.

Non nota: eventi tromboembolici venosi e arteriosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus cerebrovascolare).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, flatulenza.

Non comune: vomito.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei valori di funzionalità epatica, colestasi.

Non nota: colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema, prurito.

Non comune: irsutismo, acne, alopecia, dermatite.

Raro: dermatite da contatto.

Non nota: eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, artralgia, crampi muscolari, mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore al petto, disturbi mestruali (come menorragia, metrorragia), dismenorrea.

Non comune: fibromi uterini, aumento delle dimensioni delle mammelle, iperplasia endometriale, alterazioni vulvari.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni al sito di applicazione come eritema, prurito, rash (14,6%).

Comune: dolore, edema, fastidio.

Non comune: affaticamento, edema generalizzato, febbre.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Inoltre, con altri preparati per la TOS sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: angioedema, aumento dell'appetito, disturbi visivi, dispepsia, costipazione, cloasma, orticaria, eritema nodoso, eritema multiforme, porpora vascolare, fluor vaginalis, displasia cervicale, polipi cervicali, cisti ovariche.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio acuto è improbabile a causa del modo di somministrazione.

Segni e sintomi

I segni di un sovradosaggio cronico con combinazioni di estrogeni e progestinici sono sanguinamenti da sospensione, sensazione di tensione alle mammelle, crampi addominali, flatulenza, umore depresso, acne, irsutismo e affaticamento. Questi sintomi possono essere risolti interrompendo la terapia.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03FB05

Meccanismo d'azione

Systen Sequi è composto da due diversi cerotti: Systen Sequi Phase 1 solo con estradiolo e Systen Sequi Phase 2 con estradiolo e noretisterone acetato. Entrambi i cerotti garantiscono un rilascio ormonale continuo per 4 giorni. La velocità di rilascio giornaliera per Systen Sequi Phase 1 è di 50 µg di estradiolo, per Systen Sequi Phase 2 di 50 µg di estradiolo + 170 µg di noretisterone acetato. Dal cerotto transdermico, gli ormoni passano attraverso la pelle direttamente nel flusso sanguigno e vengono trasportati alle cellule degli organi bersaglio, bypassando l'effetto di primo passaggio.

Estradiolo

L'estradiolo si accumula negli organi bersaglio (in particolare ipotalamo, ipofisi, utero, vagina, mammella, uretra e fegato). Il sito d'azione degli estrogeni, come quello di tutti gli ormoni steroidei, è intracellulare. Nelle cellule degli organi bersaglio, l'estradiolo si lega a recettori specifici e provoca un aumento della sintesi di DNA e proteine.

L'estradiolo è l'estrogeno più importante a livello recettoriale. Viene prodotto nelle donne dal menarca alla menopausa, principalmente nelle ovaie.

L'endometrio è altamente sensibile all'estradiolo. Durante la fase follicolare, l'endometrio si sviluppa sotto l'influenza degli estrogeni. Durante la fase luteale, il progesterone induce la trasformazione secretoria dell'endometrio. Durante la menopausa, la produzione ovarica di estradiolo diminuisce e alla fine cessa completamente. Successivamente, nell'organismo rimane solo una piccola quantità di estradiolo, che si forma dagli androgeni della corteccia surrenale.

La terapia sostitutiva con Systen Sequi aumenta il livello sierico di estradiolo a valori che si osservano fisiologicamente nelle donne in età fertile durante la fase follicolare precoce e intermedia. Allo stesso tempo, come dimostrato negli studi clinici, il rapporto tra le concentrazioni di estradiolo (E2) ed estrone (E1) nel plasma aumenta da <0,3 a circa 1:1, cioè un rapporto simile a quello trovato nelle donne in premenopausa.

Noretisterone acetato (NETA)

Il noretisterone acetato (NETA) è un progestinico sintetico che ha essenzialmente lo stesso effetto biologico del progesterone endogeno. L'effetto principale del progesterone sulla mucosa uterina è quello di innescare la transizione dalla fase di proliferazione alla fase secretoria.

Il NETA applicato per via transdermica riduce la proliferazione dell'endometrio indotta dagli estrogeni.

Combinazione di estradiolo e noretisterone acetato

Durante la TOS con Systen Sequi, l'estradiolo viene somministrato in modo continuo e il noretisterone ciclicamente. La somministrazione aggiuntiva di NETA in 12–14 giorni di ogni ciclo previene la sovrastimolazione dell'endometrio che potrebbe verificarsi con la monoterapia estrogenica. La frequenza di iperplasia (che può causare sanguinamenti irregolari) e il rischio di carcinoma endometriale sono significativamente ridotti. La somministrazione ciclica di NETA porta di solito a un regolare sanguinamento ciclico.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

La sostituzione degli estrogeni può alleviare in larga misura i sintomi che si verificano a causa della ridotta secrezione di estradiolo durante la menopausa (come i disturbi vasomotori, i disturbi del sonno, l'umore depresso e le alterazioni atrofiche del sistema urogenitale).

Il NETA applicato per via transdermica riduce la proliferazione dell'endometrio indotta dagli estrogeni.

Farmacocinetica

Estradiolo

Assorbimento

Dopo l'applicazione di un cerotto transdermico Systen Sequi Phase 2, le concentrazioni di estradiolo sono aumentate rapidamente da un valore iniziale di 5 pg/ml a 19 pg/ml dopo 4 ore. Il picco di concentrazione sierica di circa 41 pg/ml è stato raggiunto dopo circa 23 ore. Le concentrazioni sieriche di estradiolo sono rimaste elevate per tutta la durata dell'applicazione (3,5 giorni per cerotto). Dopo la rimozione del cerotto, la concentrazione di estradiolo è scesa alla concentrazione iniziale entro 24 ore.

L'applicazione ripetuta del cerotto ha determinato un accumulo minimo o nullo di estradiolo nella circolazione sistemica.

Le concentrazioni sieriche di picco dell'estradiolo dopo l'applicazione dei cerotti Systen Sequi Phase 2 sono state circa la metà di quelle osservate con i cerotti Phase 1. Tuttavia, sia con il cerotto 1 che con il cerotto 2 si ottengono concentrazioni sieriche di estradiolo corrispondenti a quelle delle donne in premenopausa.

Distribuzione

L'estradiolo è ampiamente distribuito nei tessuti del corpo. Nel plasma, circa il 60–65% dell'estradiolo è legato all'albumina e circa il 35–45% alla SHBG; solo l'1–2% è presente come estradiolo libero.

L'estradiolo attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato nei metaboliti farmacologicamente meno efficaci estrone ed estriolo e nei loro coniugati. L'estradiolo, l'estrone e l'estrone solfato vengono convertiti l'uno nell'altro. La pelle metabolizza l'estradiolo solo in minima parte.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione dell'estradiolo è di circa 1 ora. L'escrezione avviene prevalentemente (90%) sotto forma di glucuronidi e solfati nelle urine e in misura minore (10%) nelle feci. I metaboliti degli estrogeni sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Dopo la rimozione del cerotto transdermico è stata determinata un'emivita sierica di circa 6,6 ore per l'estradiolo, che indica un effetto di deposito nella pelle.

NETA

Assorbimento

Entro 24 ore dall'applicazione di un cerotto transdermico Systen Sequi Phase 2 viene raggiunto uno stato stazionario con una concentrazione sierica media di noretisterone di 199 pg/ml. Dopo applicazioni multiple, la concentrazione media di noretisterone allo stato stazionario durante il periodo di applicazione di 3,5 giorni era compresa tra 141 e 224 pg/ml. Dopo la rimozione del cerotto, la concentrazione di noretisterone è scesa sotto il limite di rilevazione entro 24 ore.

È stato osservato solo un leggero aumento della concentrazione sierica di noretisterone dopo applicazioni multiple del cerotto.

Distribuzione

Il noretisterone si distribuisce nei tessuti corporei ed è legato nel plasma per circa il 61% all'albumina e per circa il 36% alla SHBG. L'applicazione transdermica di noretisterone acetato determina un livello uniforme ed efficace di noretisterone nella circolazione sistemica.

Metabolismo

Il noretisterone acetato viene rapidamente idrolizzato al progestinico attivo noretisterone.

Il noretisterone viene metabolizzato nel fegato mediante riduzione del gruppo chetonico α, β-insaturo nell'anello A della molecola. Dei quattro possibili tetraidrosteroidi stereoisomerici, il derivato 5β-, 3α-idrossilato sembra essere il metabolita principale.

Eliminazione

Dopo la rimozione del cerotto transdermico è stata determinata un'emivita sierica di circa 15 ore per il NETA, che indica un effetto di deposito nella pelle. I metaboliti sono escreti principalmente come coniugati (solfati, glucuronidi) nelle urine o nelle feci.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli studi preclinici con estradiolo o combinazioni di estradiolo e noretisterone sulla tossicità dopo somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno fornito chiare indicazioni di rischi particolari per l'essere umano, anche se in studi epidemiologici e studi sugli animali con estradiolo è stato rilevato un aumento del rischio di cancerogenicità.

Tossicità riproduttiva

Negli studi sugli animali, l'estradiolo ha mostrato già a basse dosi un effetto embrio-letale e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Il noretisterone ha mostrato un effetto virilizzante sui feti femminili in esperimenti condotti su animali a dosi elevate. Gli studi di tossicità riproduttiva in ratti, topi e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Riguardo alle esperienze negli esseri umani vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Altri dati

Studi di tollerabilità locale nei conigli e di sensibilizzazione nelle cavie hanno riportato una lieve irritazione cutanea locale. L'esperienza in studi clinici condotti con sistemi transdermici per più di un anno non ha fornito indicazioni sulla rilevanza clinica del potenziale di sensibilizzazione negli esseri umani.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come alcuni parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine carrier e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non conservare in frigorifero. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

L'estradiolo contenuto in Systen Sequi viene scomposto dalla luce ultravioletta. I cerotti non devono quindi essere esposti alla luce diretta del sole.

Smaltimento del cerotto usato

Dopo la rimozione, il cerotto usato va ripiegato con la parte adesiva all'interno affinché la membrana con i principi attivi non sia esposta. Si deve quindi smaltire il cerotto in un luogo sicuro, fuori dalla portata dei bambini, insieme ai rifiuti domestici.

Numero dell'omologazione

54716 (Swissmedic)

Confezioni

8 cerotti transdermici Systen Sequi (4 cerotti transdermici Systen Sequi Phase 1 e 4 cerotti transdermici Systen Sequi Phase 2).

(B)

Titolare dell’omologazione

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Stato dell'informazione

Agosto 2025