Venclyxto^®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Venetoclax.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: copovidone K28, polisorbato 80 (E433), silice colloidale anidra (E551), calcio fosfato dibasico anidro, sodio stearilfumarato (equivalente a 0,03 mg, 0,15 mg o 0,31 mg di sodio per compressa rivestita con film da 10 mg, 50 mg o 100 mg).

Film di rivestimento della compressa: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso e nero (E172; solo nelle compresse rivestite con film da 50 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film

Venclyxto 10 mg compressa rivestita con film

Compressa di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa con diametro di 6 mm, marcata con «V» su un lato e «10» sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di venetoclax.

Venclyxto 50 mg compressa rivestita con film

Compressa di colore beige, oblunga, biconvessa, con 14 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, marcata con «V» su un lato e «50» sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di venetoclax.

Venclyxto 100 mg compressa rivestita con film

Compressa di colore giallo chiaro, oblunga, biconvessa, con 17,2 mm di lunghezza e 9,5 mm di larghezza, marcata con «V» su un lato e «100» sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di venetoclax.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia linfatica cronica

Venclyxto è indicato in combinazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) precedentemente non trattata e da altre comorbilità (vedere «Proprietà/Effetti»).

Venclyxto è indicato in combinazione con rituximab per il trattamento della LLC in pazienti adulti sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Venclyxto è indicato come monoterapia per il trattamento della LLC in pazienti adulti che presentano una delezione 17p o una mutazione TP53 e che hanno fallito la terapia con un inibitore della via di segnalazione del recettore delle cellule B.

Leucemia mieloide acuta

Venclyxto è indicato in combinazione con azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi non candidabili a chemioterapia intensiva. Fanno eccezione i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) (vedere anche le rubriche «Efficacia clinica» e «Posologia/impiego»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con venetoclax deve essere iniziato e tenuto sotto controllo da un medico esperto nell'uso di medicamenti antitumorali.

Posologia

Leucemia linfatica cronica

Schema di titolazione della dose

La dose iniziale è di 20 mg di venetoclax una volta al giorno per 7 giorni. La dose deve essere aumentata gradualmente nel corso di 5 settimane fino alla dose giornaliera di 400 mg, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema di titolazione della dose nei pazienti con LLC

Lo schema di titolazione della dose della durata di 5 settimane è strutturato in modo da ridurre gradualmente il carico tumorale (citoriduzione) e il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS).

Venclyxto in combinazione con obinutuzumab

Venclyxto viene utilizzato per un totale di 12 cicli, ognuno dei quali dura 28 giorni: 6 cicli in combinazione con obinutuzumab, seguiti da 6 cicli di Venclyxto in monoterapia (vedere «Proprietà/Effetti» per i dettagli del regime in combinazione).

Iniziare la somministrazione di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1 con una dose di 100 mg, seguita da 900 mg il Giorno 1 o il Giorno 2. Utilizzare una dose da 1000 mg nei Giorni 8 e 15 del Ciclo 1 e nel Giorno 1 di ogni ciclo successivo di 28 giorni (per un totale di 6 cicli).

Per ulteriori informazioni sul dosaggio, consultare le Informazioni professionale di obinutuzumab.

Lo schema di titolazione della dose di Venclyxto di 5 settimane (Tabella 1) deve iniziare il Giorno 22 del primo Ciclo e continuare fino al Giorno 28 del secondo Ciclo.

Dopo aver completato lo schema di titolazione della dose, la dose raccomandata di Venclyxto è 400 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 3 di obinutuzumab fino all'ultimo Giorno del Ciclo 12.

Dose della combinazione Venclyxto/rituximab dopo la titolazione della dose

La dose di Venclyxto raccomandata in combinazione con rituximab è di 400 mg una volta al giorno (vedere la rubrica «Proprietà/effetti» per i dettagli riguardanti il regime combinato).

Rituximab deve essere utilizzato dopo che il paziente ha completato la fase di titolazione ed ha ricevuto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di Venclyxto per 7 giorni.

Venclyxto deve essere assunto dal giorno 1 del ciclo 1 dell'assunzione di rituximab per 24 mesi (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Per le istruzioni posologiche riguardanti rituximab vedere la rubrica «Studi clinici» e la corrispondente informazione professionale.

Dose di Venclyxto in monoterapia dopo il completamento della fase di titolazione

La dose raccomandata di Venclyxto è di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Leucemia mieloide acuta

Schema di titolazione della dose

La dose di Venclyxto dipende dal medicamento concomitante. Lo schema raccomandato di titolazione della dose di Venclyxto (incluso l'incremento della dose) e la rispettiva posologia dei medicamenti concomitanti sono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 2: Schema di titolazione della dose di Venclyxto e dei medicamenti concomitanti in pazienti con LMA

Se necessario, il trattamento con Venclyxto può essere sospeso per gestire le tossicità ematologiche e l'emocromo (vedere Tabella 6).

Per ulteriori informazioni consultare le informazioni professionali di azacitidina, decitabina o di citarabina a basso dosaggio.

Il trattamento con Venclyxto in combinazione con azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.

Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (TLS)

I pazienti in terapia con Venclyxto potrebbero sviluppare una sindrome da lisi tumorale (TLS). Consultare di seguito la rubrica corrispondente per specifici dettagli riguardanti la gestione in funzione dell'indicazione. I pazienti devono essere valutati in base al loro rischio di TLS. Prima di somministrare la prima dose di Venclyxto i pazienti devono essere sufficientemente idratati e devono ricevere una sostanza anti-iperuricemica allo scopo di ridurre il rischio di TLS.

Leucemia linfatica cronica

Venclyxto può indurre una rapida riduzione del carico tumorale. Durante la fase iniziale di titolazione della dose della durata di 5 settimane esiste pertanto il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS). Alterazioni elettrolitiche indicative di una TLS che richiedono un trattamento immediato possono verificarsi già dalle 6–8 ore dopo la prima dose di venetoclax e ad ogni aumento della dose.

Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, compresi carico tumorale e comorbidità; in particolare, una funzionalità renale limitata (clearance della creatinina [CrCl] <80 ml/min) aumenta ulteriormente il rischio. Anche la splenomegalia può portare a un aumento del rischio. Il rischio può diminuire se il carico tumorale diminuisce con il trattamento con venetoclax (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima di iniziare il trattamento con Venclyxto deve essere effettuata una valutazione del carico tumorale, compreso un esame radiologico (ad es. esame TAC), in tutti i pazienti. Devono essere eseguite analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosfato, calcio e creatinina) e devono essere corrette eventuali anomalie preesistenti.

Le misure consigliate per la prevenzione della TLS durante la terapia con Venclyxto, basate sulla determinazione del carico tumorale ricavato dai dati degli studi clinici, sono descritte nella Tabella 3. Per i pazienti deambulanti e per quelli non deambulanti occorre prendere in considerazione le singole malattie concomitanti per garantire una prevenzione e un monitoraggio adeguati al rischio.

Tabella 3: Misure consigliate per la prevenzione della TLS in base al carico tumorale nei pazienti con LLC

Leucemia mieloide acuta

La titolazione della dose giornaliera di Venclyxto viene eseguita con azacitidina o decitabina nell'arco di 3 giorni o con citarabina a basso dosaggio nell'arco di 4 giorni (vedere Tabella 2).

È necessario adottare le misure profilattiche elencate di seguito:

·Prima dell'inizio del trattamento con Venclyxto tutti i pazienti devono evidenziare un numero di leucociti di <25 x 10⁹/L e potrebbe essere necessaria una citoriduzione.

·Prima della somministrazione della prima dose di Venclyxto e durante la fase di titolazione della dose tutti i pazienti devono essere adeguatamente idratati e sottoposti a terapia con agenti anti-iperuricemici.

·Prima dell'inizio del trattamento con Venclyxto devono essere eseguite analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosfato, calcio e creatinina) e devono essere corrette eventuali anomalie preesistenti.

·I risultati delle analisi ematochimiche devono essere monitorati prima della prima dose, come anche nella fase di titolazione della dose 6-8 ore dopo una nuova somministrazione e 24 ore dopo l'ultima dose per accertare tempestivamente l'insorgenza di una TLS.

·Nei pazienti a rischio di TLS (es. blasti circolanti, elevato carico tumorale del midollo osseo, aumento dei livello di lattato deidrogenasi (LDH) prima del trattamento o compromissione della funzione renale) devono essere prese in considerazione ulteriori misure, tra cui monitoraggio intensivo dei parametri di laboratorio e riduzione della dose iniziale di Venclyxto.

Aggiustamenti della dose in caso di sindrome da lisi tumorale e altre tossicità

Leucemia linfatica cronica

Può essere opportuna un'interruzione del trattamento con Venclyxto. Per gli aggiustamenti della dose consigliati a seguito di tossicità sviluppatesi durante il trattamento con Venclyxto, vedere le Tabelle 4 e 5.

Tabella 4: Aggiustamenti della dose consigliati a seguito di tossicità^a sviluppatesi durante il trattamento con Venclyxto nei pazienti LLC

Tabella 5: Riduzione della dose a causa di TLS e altre tossicità durante il trattamento con Venclyxto nei pazienti LLC

Per i pazienti che hanno interrotto il trattamento per più di 1 settimana durante le prime 5 settimane della fase di titolazione della dose o per più di 2 settimane dopo il completamento della fase di titolazione della dose, il rischio di TLS deve essere rivalutato per stabilire se sia necessario ricominciare il trattamento a una dose ridotta (ad es. tutti o alcuni livelli della titolazione della dose; vedere la Tabella 1).

Leucemia mieloide acuta

I valori dell'emocromo devono essere monitorati periodicamente nella fase di recupero delle citopenie. Aggiustamenti della dose e sospensione del trattamento a causa di citopenie dipendono dallo stato di remissione. La Tabella 6 descrive le linee guida per l'aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati.

Tabella 6: Aggiustamenti raccomandati della dose a causa di tossicità durante il trattamento della LMA con Venclyxto

Aggiustamenti della dose in caso di trattamento concomitante con inibitori del CYP3A

La co-somministrazione di Venclyxto con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l'esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS all'inizio e durante la fase di titolazione della dose, nonché di altre tossicità (vedere la rubrica «Interazioni»). Nei pazienti con LLC, la co-somministrazione di Venclyxto con inibitori potenti del CYP3A4 all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose è controindicata (vedere le rubriche «Controindicazioni», «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Nel caso in cui si debba somministrare un inibitore del CYP3A, si raccomanda di attenersi in tutti i pazienti alle raccomandazioni per la gestione delle interazioni farmacologiche, che sono riportate sinteticamente nella Tabella 7.

I pazienti devono essere monitorati più attentamente per eventuali segni di tossicità; potrebbe essere necessario aggiustare ulteriormente la dose. 2–3 giorni dopo la sospensione dell'inibitore del CYP3A deve essere ripresa la dose di Venclyxto utilizzata prima di iniziare il trattamento con l'inibitore (vedere le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Tabella 7: Gestione di potenziali interazioni di Venclyxto con gli inibitori del CYP3A

Dosi dimenticate

Se un paziente ha dimenticato una dose di Venclyxto e non sono trascorse più di 8 ore da quando assume abitualmente la dose, il paziente deve assumere la dose dimenticata il prima possibile lo stesso giorno. Se un paziente ha dimenticato una dose e sono trascorse più di 8 ore da quando assume abitualmente la dose, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma riprendere il normale regime posologico il giorno successivo.

Se un paziente vomita dopo aver assunto la dose, non deve assumere un'altra dose nello stesso giorno. Dovrà assumere la dose successiva prescritta alla solita ora il giorno seguente.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbo della funzione renale lieve, moderato o grave o insufficienza renale terminale che richiede la dialisi (end-stage renal disease, ESRD) (vedere «Farmacocinetica»). Nei partecipanti allo studio con ESRD in dialisi, l'esposizione a venetoclax non legato in un giorno di dialisi è stata fino a 1,9 volte l'esposizione in un giorno senza dialisi, con un intervallo delle esposizioni individuali totali a venetoclax paragonabile all'intervallo osservato nei partecipanti allo studio con funzionalità renale normale; nei pazienti con ESRD in dialisi devono essere monitorati attentamente i segni di tossicità nei giorni di dialisi (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (CrCl <80 ml/min), possono richiedere una profilassi e un monitoraggio più intensivo per ridurre il rischio di TLS all'inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere la rubrica «Prevenzione della sindrome da lisi tumorale»). Per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, vedere «Effetti indesiderati».

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve o moderata. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderata devono essere monitorati più attentamente per eventuali segni di tossicità all'inizio e durante la fase di titolazione della dose.

Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica si raccomanda una riduzione della dose del 50% durante l'intero trattamento; tali pazienti devono essere monitorati più attentamente per eventuali segni di tossicità (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥65 anni) (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»). Per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati nei pazienti anziani, vedere «Effetti indesiderati». Sono disponibili dati limitati per i pazienti di età ≥75 anni.

Bambini e adolescenti

Venclyxto non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Efficacia clinica». La sicurezza e l'efficacia di Venclyxto nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedere «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Venclyxto sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a ingerire le compresse intere con acqua, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere prese duranti i pasti per evitare il rischio di perdita di efficacia (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Le compresse non devono essere masticate, spezzate, frantumate o sciolte prima di essere ingerite.

Durante la fase di titolazione della dose, Venclyxto deve essere assunto al mattino per agevolare il monitoraggio dei valori ematochimici.

Evitare il consumo di prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambole durante il trattamento con Venclyxto (vedere la rubrica «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti (vedere la rubrica «Composizione»).

Nei pazienti con LLC, la co-somministrazione di Venclyxto con inibitori potenti del CYP3A4 all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose è controindicata (vedere le rubriche «Controindicazioni», «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In tutti i pazienti la co-somministrazione di preparati contenenti d'iperico (erba di San Giovanni), un induttore della P-gp e un induttore potente del CYP3A è controindicata (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti è stata riscontrata una sindrome da lisi tumorale, anche con esito fatale e insufficienza renale che richiedeva la dialisi, durante il trattamento con Venclyxto.

Venclyxto può provocare una rapida riduzione del carico tumorale, ponendo quindi un rischio di TLS all'inizio del trattamento e nella fase iniziale di titolazione della dose. Alterazioni elettrolitiche, che sono indicative di una TLS e che richiedono un trattamento immediato, possono verificarsi dalle 6–8 ore dopo la prima dose di Venclyxto e ad ogni aumento della dose.

Nei pazienti LLC, il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, compresi carico tumorale, comorbidità (in particolare una funzionalità renale limitata) e splenomegalia.

Deve essere valutato il possibile rischio di tutti i pazienti e deve essere prevista un'adeguata profilassi per la TLS con idratazione e terapia anti-iperuricemica. Devono essere monitorati i risultati delle analisi ematochimiche e corrette prontamente eventuali anomalie. Se il rischio complessivo aumenta, devono essere adottate misure più intensive (idratazione per via endovenosa, monitoraggio frequente, ricovero in ospedale). Se necessario, il trattamento deve essere interrotto. Alla ripresa della terapia è necessario rispettare le indicazioni per la modifica della dose (vedere «Posologia/impiego»).

La co-somministrazione di Venclyxto con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l'esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di TLS all'inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere le rubriche «Controindicazioni», «Posologia/impiego» e «Interazioni»). Anche gli inibitori di P-gp o BCRP possono aumentare l'esposizione a venetoclax (vedere la rubrica «Interazioni»).

Neutropenia

Nel 56,6% dei pazienti affetti da LLC trattati con Venclyxto nello studio di combinazione con obinutuzumab (CLL14), nel 63,9 % dei pazienti trattati con Venclyxto nello studio di combinazione con rituximab (GO28667/MURANO) e nel 48,0 % dei pazienti trattati negli studi in monoterapia è stata osservata una neutropenia die grado 3 o 4.

Nei pazienti con LMA la conta dei granulociti neutrofili è scesa rispetto al basale nel 95-100 % dei pazienti a seguito del trattamento con Venclyxto in combinazione con azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio. Una neutropenia può ricomparire durante i cicli di trattamento successivi.

L'emocromo completo deve essere monitorato durante tutto il periodo di trattamento. Sono raccomandate interruzioni o riduzioni della dose nei pazienti con grave neutropenia (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con Venclyxto sono state osservate infezioni gravi, tra cui sepsi, ed eventi con esito fatale (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

È richiesto il monitoraggio di segni di febbre e atri sintomi di infezione. In caso di infezioni sospette, è necessario intervenire con un trattamento tempestivo, compresi medicinali antimicrobici, interruzione o riduzione della dose e uso di fattori di crescita (as esempio G-CSF), ove appropriato.

Nel braccio venetoclax + obinutuzumab dello studio di combinazione su Venclyxto con obinutuzumab (CLL14; fine della raccolta dei dati: 14 novembre 2022), nel 56,6 % dei pazienti si sono verificate infezioni di tutti i gradi. Le infezioni più frequenti nei pazienti nel braccio venetoclax + obinutuzumab sono state polmonite, infezioni del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Nel 24,5 % dei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab sono state segnalate infezioni gravi, e tra questi sono morti 11 pazienti (6 pazienti sono morti di sepsi, 2 pazienti sono morti di polmonite (di cui 1 è anche tra i 6 pazienti morti di sepsi) e un paziente è morto di urosepsi, uno di COVID-19, uno di polmonite fungina e uno di encefalite).

Nel 74,7 % dei pazienti con LLC trattati nel braccio venetoclax + rituximab dello studio di combinazione di Venclyxto con rituximab (GO28667/MURANO), si sono verificate infezioni di qualsiasi grado. Le infezioni più frequenti nei pazienti del braccio venetoclax + rituximab sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori. Sono state riportate infezioni gravi nel 20,6 % dei pazienti trattati con Venclyxto + rituximab, di cui 4 con esito mortale (3 pazienti sono morti di polmonite e un paziente di sepsi).

In base ai dati di sicurezza aggregati relativi a Venclyxto 400 mg in monoterapia, nei pazienti con LLC le infezioni sono state riportate nell'80,4 % dei pazienti. Le infezioni più frequenti sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (30,7 %), polmonite (12,8 %), nasofaringite (11,1 %) e infezioni delle vie urinarie (9,4 %). La polmonite (7,7 %) e le infezioni delle vie respiratorie superiori (1,4 %) sono state gli effetti indesiderati più frequentemente riportati in relazione alle infezioni. Non si può escludere una correlazione causale con Venclyxto. Sono state osservate infezioni gravi, tra cui sepsi, con esito fatale.

Nei pazienti con LMA che hanno ricevuto Venclyxto in combinazione con azacitidina (VIALE-A) la frequenza delle infezioni è stata dell'84,5 %. Le infezioni più comuni sono state polmonite (34,3 %), infezioni delle vie aeree superiori (9,2 %) e delle vie urinarie (9,2 %). Infezioni gravi sono state riferite nel 57,2 % dei pazienti; le più comuni sono state polmonite (23,3 %) e sepsi (15,9 %). Nello studio VIALE-A, la frequenza di infezioni con esito letale è stata del 9,2 %. Nello studio M14-358, infezioni letali sono insorte nel 6,0 % dei pazienti trattati con Venclyxto in combinazione con azacitidina e nel 6,5 % di quelli che hanno ricevuto Venclyxto in combinazione con decitabina.

Nei pazienti con LMA che hanno ricevuto Venclyxto in combinazione con citarabina a basso dosaggio (studio VIALE-C), la frequenza delle infezioni è stata del 64,8 %. Le infezioni più comuni sono state polmonite (30,3 %), sepsi (14,8 %) e infezioni delle vie urinarie (7 %). Infezioni gravi sono state riferite nel 37,3 % dei pazienti; le più comuni sono state polmonite (19,7 %) e sepsi (2,73 %). La frequenza di infezioni con esito letale è stata del 14,8 % nello studio VIALE-C e del 7,3 % nello studio M14-387.

Soppressione dei linfociti B CD19+

Dato il suo meccanismo d'azione, Venclyxto provoca una riduzione della conta dei linfociti B CD19+. Negli studi clinici su Venclyxto in pazienti con LLC recidivata/refrattaria e nei pazienti con LMA appena diagnosticata, sono state osservate infezioni, alcune anche gravi.

Seconde neoplasie maligne primarie

Nel braccio venetoclax + obinutuzumab dello studio di combinazione di Venclyxto con obinutuzumab (BO25323/CLL14), nel 13,7% dei pazienti si sono verificate seconde neoplasie maligne primarie. Nel 6,1% dei pazienti si sono verificate forme non melanomatose di cancro cutaneo.

Nel braccio venetoclax + rituximab dello studio di combinazione di Venclyxto con rituximab (GO28667/MURANO) nell'analisi primaria nei pazienti con LLC, la frequenza di manifestazione di seconde neoplasie maligne primarie è stata del 10,8 %, di cui forme non melanomatose di tumore della pelle nel 6,7 % dei casi (periodo mediano di follow-up di 24,8 mesi). Nell'ultima analisi (periodo mediano di follow-up di 86,8 mesi), l'incidenza di seconde neoplasie maligne primarie è stata del 18,0% nel braccio venetoclax + rituximab, di cui il 7,2% erano forme non melanomatose di tumore della pelle.

In base ai dati di sicurezza aggregati relativi a Venclyxto 400 mg in monoterapia, nei pazienti con LLC si sono verificate altre neoplasie maligne nel 18,8 %, prevalentemente forme di tumore della pelle. Forme non melanomatose di tumore della pelle si sono verificate nel 9,4 % dei pazienti e neoplasie non cutanee nel 9,4 % dei pazienti. Non è stata accertata una correlazione causale con Venclyxto. I pazienti devono essere monitorati relativamente all'insorgenza di tumori della pelle non melanomatosi. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Nei pazienti con LMA che hanno ricevuto Venclyxto in combinazione con azacitidina nello studio VIALE-A, le neoplasie secondarie più comuni sono state carcinomi a cellule basali (1,1 %) e carcinomi a cellule squamose (0,7 %). Con il trattamento con Venclyxto in combinazione con citarabina a basso dosaggio nello studio VIALE-C, le neoplasie secondarie più comuni sono state carcinomi a cellule squamose (0,7 %).

Vaccinazioni

La sicurezza e l'efficacia di una vaccinazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo il trattamento con Venclyxto non sono state studiate. Non devono essere somministrati vaccini vivi durante e dopo il trattamento finché non è avvenuto il recupero delle cellule B.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di induttori del CYP3A4 può determinare un'esposizione ridotta a venetoclax con conseguente rischio della mancanza di efficacia. La co-somministrazione di Venclyxto con induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitata (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'assunzione di venetoclax (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Venetoclax è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di venetoclax

Inibitori del CYP3A

La somministrazione monogiornaliera concomitante di 400 mg di chetoconazolo, un inibitore potente di CYP3A, P-gp e BCRP, per 7 giorni in 11 pazienti ha aumentato la C_max di venetoclax del 130 % e la AUC_∞ del 540 %. La somministrazione monogiornaliera concomitante di 50 mg di ritonavir, un potente inibitore di CYP3A, P-gp e OATP1B1/B3, per 14 giorni in 6 soggetti volontari sani ha aumentato la C_max di venetoclax del 140 % e la AUC_∞ del 690 %.

Rispetto alla somministrazione di soli 400 mg di venetoclax, la co-somministrazione di 300 mg di posaconazolo, un inibitore potente del CYP3A- e del P-gp, con venetoclax 50 mg e 100 mg per più di 7 giorni in 12 pazienti con LMA di nuova diagnosi ha aumentato la C_max di venetoclax del 61 % e dell'86 %, rispettivamente. L'AUC₂₄ di venetoclax è aumentata del 90 % e del 144 %, rispettivamente.

Si prevede che la co-somministrazione di venetoclax con altri inibitori potenti del CYP3A4 aumenti l'AUC in media dal 480 % al 680 %.

Nei pazienti che necessitano di una co-somministrazione di Venclyxto con inibitori potenti del CYP3A (ad es. chetoconazolo, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo) oppure con inibitori moderati del CYP3A (ad es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazolo, verapamil), Venclyxto dovrebbe essere dosato come riportato alla Tabella 7.

I pazienti devono essere monitorati più attentamente per eventuali segni di tossicità e potrebbe essere necessario aggiustare ulteriormente la dose. 2–3 giorni dopo la sospensione dell'inibitore del CYP3A, deve essere ripresa la dose di Venclyxto utilizzata prima di iniziare il trattamento con l'inibitore (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Deve essere evitato il consumo di prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambola durante il trattamento con Venclyxto, poiché contengono inibitori del CYP3A.

Inibitori di P-gp e BCRP

Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP. La co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di rifampicina, un inibitore di P-gp, in 11 soggetti sani ha aumentato la C_max di venetoclax del 106% e l'AUC_∞ del 78%. La co-somministrazione di Venclyxto con inibitori di P-gp e BCRP all'inizio della terapia e durante la fase di titolazione della dose deve essere evitata. Se è necessario utilizzare un inibitore di P-gp e BCRP, i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali segni di tossicità (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sostanze che possono ridurre la concentrazione plasmatica di venetoclax

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di 600 mg una volta al giorno di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, per 13 giorni in 10 soggetti sani ha ridotto la C_max di venetoclax del 42 % e l'AUC_∞ del 71 %. La co-somministrazione di Venclyxto con induttori potenti del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitata. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con induzione inferiore del CYP3A. Preparati contenenti d'iperico sono controindicati durante il trattamento con Venclyxto, poiché l'efficacia può essere ridotta (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Agenti per la riduzione dell'acidità gastrica

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, gli agenti per la riduzione dell'acidità gastrica (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) non influenzano la biodisponibilità di venetoclax.

Sequestranti degli acidi biliari

La co-somministrazione di sequestranti degli acidi biliari (ad es. colestiramina, colestipolo) con Venclyxto non è raccomandata, poiché può ridurre l'assorbimento di venetoclax. Se un sequestrante degli acidi biliari deve essere co-somministrato con Venclyxto, occorre attenersi all'Informazione professionale del sequestrante dell'acido biliare per ridurre il rischio di interazione. Venclyxto deve essere somministrato almeno 4–6 ore dopo il sequentrante.

Azitromicina

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione di Venclyxto con azitromicina. In uno studio di interazione tra medicamenti condotto in 12 soggetti sani, la co-somministrazione di 500 mg d'azitromicina il primo giorno, seguita da 250 mg d'azitromicina per i successivi 4 giorni, ha ridotto la C_max e l'AUC_∞ di venetoclax del 25 %-35 %.

Sostanze la cui concentrazione plasmatica puo essere alterate da venetoclax

Warfarin

I dati di uno studio di interazione di medicamenti condotto in tre volontari sani raccomandano di monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) nei pazienti trattati contemporaneamente con warfarin e venetoclax.

Substrati di P-gp, BCRP e OATP1B1

Venetoclax è un inibitore di P-gp, BCRP e OATP1B1 in vitro. In uno studio di interazione tra medicamenti condotto in dieci volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di venetoclax con 0,5 mg di digossina, un substrato di P-gp, ha aumentato la C_max della digossina del 35 % e l'AUC_∞ della digossina del 9 %. La co-somministrazione di substrati di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico (ad es. digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) con Venclyxto deve essere evitata.

Se è necessario utilizzare un substrato di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico, è richiesta cautela. La somministrazione per via orale di un substrato di P-gp o BCRP sensibile all'inibizione nel tratto gastrointestinale (ad es. dabigatran etexilato) deve essere separata il più possibile da quella di Venclyxto per ridurre al minimo una potenziale interazione.

Se si somministra una statina (substrato di OATP1B1) in combinazione con Venclyxto, si raccomanda un attento monitoraggio della tossicità correlata alla statina.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Prima del trattamento con Venclyxto si raccomanda di sottoporre tutte le donne in età fertile ad un test di gravidanza, che dovrà dare esito negativo. Le donne devono evitare la gravidanza durante l'uso di Venclyxto e per almeno 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante l'uso di Venclyxto e per 30 giorni dopo la conclusione del trattamento. Non è attualmente noto se venetoclax possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che ne fanno uso devono impiegare anche un metodo di barriera.

Gravidanza

In base a studi di tossicità embrio-fetale sugli animali (vedere la rubrica «Dati preclinici»), venetoclax può danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza.

Non sono disponibili dati sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di venetoclax in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Venclyxto non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive di elevata efficacia.

Allattamento

Non è noto se venetoclax o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i bambini allattati al seno.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Venclyxto.

Fertilità maschile

Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Venclyxto sulla fertilità maschile. Nei cani è stata osservata una deplezione delle cellule germinali testicolari ad esposizioni clinicamente rilevanti. Non è noto se questo fenomeno sia reversibile. Sulla base di questi risultati, il trattamento con Venclyxto potrebbe potenzialmente compromettere la fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Venclyxto non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In alcuni pazienti trattati con Venclyxto è stata riportata stanchezza e vertigini, che deve essere tenuta in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Leucemia linfatica cronica

Il profilo complessivo di sicurezza di Venclyxto si basa sui dati di 758 pazienti con LLC trattati in studi clinici con la combinazione venetoclax/obinutuzumab, la combinazione venetoclax/rituximab o con venetoclax in monoterapia. L'analisi di sicurezza ha incluso pazienti provenienti da due studi di fase III (CLL14 e MURANO), due studi di fase II (M13-982 e M14-032) e uno studio di fase I (M12-175). CLL14 è stato uno studio controllato randomizzato, in cui 212 pazienti con LLC precedentemente non trattata e con comorbilità hanno ricevuto venetoclax in combinazione con obinutuzumab. MURANO è stato uno studio controllato randomizzato, in cui 194 pazienti con LLC precedentemente trattati hanno ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab. Negli studi di fase I e di fase II, 352 pazienti con LLC sono stati trattati con venetoclax in monoterapia; di questi pazienti 212 presentavano una delezione 17p, 148 avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, e 5 non avevano ricevuto alcun pretrattamento (vedere «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20% di qualsiasi grado) nei pazienti trattati con Venclyxto nello studio di combinazione con obinutuzumab sono stati neutropenia, diarrea e trombocitopenia. Gli effetti collaterali più comuni (≥20%, tutti i gradi) nei pazienti trattati con Venclyxto nello studio di combinazione con rituximab sono stati neutropenia, diarrea e infezioni delle vie respiratorie superiori. Negli studi in monoterapia, gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia/diminuzione dell'emoglobina, infezioni delle vie respiratorie superiori e stanchezza.

Gli effetti indesiderati gravi più frequentemente riportati (≥2%) nei pazienti trattati con la combinazione Venclyxto/obinutuzumab nello studio CLL14, con la combinazione Venclyxto/rituximab nello studio MURANO e con Venclyxto in monoterapia, rispettivamente, sono stati polmonite^b (CLL14 6,1%; MURANO 9,3%; monoterapia 9,1%), sepsi^b (CLL14 3,8%; MURANO <1%; monoterapia 5,4%), neutropenia febbrile (CLL14 5,2%, MURANO 3,6%, monoterapia 6,0%) e SLT (CLL14 <1%, MURANO 2,1%; monoterapia 1,4%).

Leucemia mieloide acuta

Il profilo di sicurezza complessivo di Venclyxto si basa sui dati di 622 pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi trattati nell'ambito di studi clinici con venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina (uno studio randomizzato di fase 3, VIALE-A, e uno studio randomizzato di fase 1, M14-358) o in combinazione con citarabina a basso dosaggio (uno studio randomizzato di fase 3, VIALE-C, e uno studio randomizzato di fase 1, M14-387).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥30 % in qualunque studio) di qualunque grado riscontrati nei pazienti trattati con Venclyxto nello studio di combinazione con azacitidina sono stati trombocitopenia/diminuzione della conta piastrinica (71 %), neutropenia febbrile (65 %), nausea (65 %), diarrea (61 %), emorragia^b (58 %), neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili (46 %), stanchezza (45 %), polmonite^b (45 %), vertigini/sincope^b (42 %), vomito (39 %), ipopotassiemia (35 %), ipotensione (35 %), diminuzione dell'appetito (32 %) e cefalea (32 %). Gli effetti indesiderati più comuni (≥30 % in qualunque studio) di qualunque grado osservati nei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio sono stati nausea (70 %), emorragia^b (62 %), trombocitopenia/diminuzione della conta piastrinica (61 %), neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili (53 %), diarrea (50 %), ipopotassiemia (49 %), neutropenia febbrile (44 %), stanchezza (43 %), diminuzione dell'appetito (37 %), anemia/diminuzione dei livelli di emoglobina (32 %) e vomito (30 %).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥5 % in qualunque studio) osservati nei pazienti in trattamento con Venclyxto in combinazione con azacitidina o decitabina sono stati neutropenia febbrile (42 %), polmonite (29 %), sepsi^b (16 %), batteriemia (16 %), emorragia^b (9 %). Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥5 % in qualunque studio) osservati nei pazienti in trattamento con Venclyxto in combinazione con citarabina a basso dosaggio sono stati polmonite^b (18 %), neutropenia febbrile (28 %), emorragia^b (16 %) e sepsi (13 %).

Riassunto degli effetti indesiderati^a

Gli effetti indesiderati riportati con Venclyxto sono riepilogati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), in singoli casi. Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Polmonite^b (45,2 %), infezione delle vie respiratorie superiori (30,7 %), infezione delle vie urinarie (19,4 %), sepsi^b (18,0 %).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Trombocitopenia/riduzione della conta delle piastrine (71,0 %), neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili (64,9 %), neutropenia febbrile (64,5 %), anemia/diminuzione dell'emoglobina (33,5 %), linfopenia/riduzione della conta dei linfociti (11 %).

Comune: Linfopenia/diminuzione della conta linfocitaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipopotassiemia (48,8 %), riduzione dell'appetito (36,6 %), iperfosfatemia/aumento del fosforo ematico (17,6 %), perdita di peso (16,7%), ipocalcemia/riduzione del calcio ematico (12,3 %), iperpotassiemia/aumento dei livelli di potassio nel sangue (11,1 %).

Comune: Sindrome da lisi tumorale, iperuricemia/aumento dei livelli di acido urico nel sangue.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Vertigini/sincope^b (41,9 %), cefalea (32,3 %).

Patologie vascolari

Molto comune: Emorragia^b (62,2 %), ipotensione (35,5 %).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Dispnea (29,8 %).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (69,5 %), diarrea (60,7 %), vomito (38,7 %), dolore addominale (29,0 %), stitichezza (17,3 %), stomatite (16,1 %).

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue (23,2%).

Comune: Colecistite/colelitiasi^b.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Artralgia (19,0 %).

Patologie renali e urinarie

Comune: Aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Stanchezza (45,2 %), astenia (15,5 %).

Sono stati segnalati casi di edema periferico ed edema generalizzato in pazienti trattati con venetoclax.

^a Include la frequenza più elevata osservata negli studi clinici e identificata come effetto indesiderato per l'indicazione (sulla base degli studi CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A e VIALE-C).

^b Il concetto include numerosi effetti indesiderati.

Interruzione del trattamento e riduzione della dose a causa degli effetti collaterali

Leucemia linfatica cronica

Il 16% dei pazienti trattati con la combinazione venetoclax/obinutuzumab o rituximab nello studio CLL14 risp. nello studio MURANO ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Negli studi in monoterapia con venetoclax, il 10,5 % dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.

Sono state necessarie riduzioni del dosaggio dovute agli effetti collaterali nel 21% dei pazienti trattati con la combinazione venetoclax/obinutuzumab nello studio CLL14, nel 15 % dei pazienti trattati con la combinazione venetoclax/rituximab nello studio MURANO e nel 14,2 % dei pazienti trattati con venetoclax negli studi in monoterapia. Gli effetti collaterali più comuni che hanno causato la riduzione della dose nello studio CLL14 includevano neutropenia (13,2%), riduzione della conta neutrofila (1,9%) e trombocitopenia (1,9%). Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato a una riduzione della dose di venetoclax nello studio MURANO sono stati la neutropenia (8,2 %) e la neutropenia febbrile (1 %). Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato a una riduzione della dose di venetoclax negli studi in monoterapia sono stati neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili (5,4 %), neutropenia febbrile (1,1 %), diarrea (1,1 %), stanchezza (0,9 %) e polmonite (0,9 %).

Interruzioni temporanee della dose dovute alle reazioni avverse si sono verificatenel 74% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax/obinutuzumab nello studio CLL14 e il 71% dei pazienti trattati con la combinazione venetoclax/rituximab nello studio MURANO. L'effetto indesiderato più frequente che ha richiesto l'interruzione della somministrazione è stata la neutropenia (41% e 43 %) rispettivamente negli studi CLL14 e MURANO.

Leucemia mieloide acuta

Venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina

Nei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con azacitidina, il trattamento ha dovuto essere sospeso a causa degli effetti indesiderati nel 24 % dei pazienti arruolati allo studio VIALE-A e nel 25 % di quelli partecipanti allo studio M14-358. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con venetoclax a causa degli effetti indesiderati è stata decisa nel 2 % e nel 72 %, rispettivamente, dei pazienti dello studio VIALE-A e nell'1 % e nel 68 %, rispettivamente, dei pazienti dello studio M14-358. Gli effetti indesiderati più comuni (>10 %) che hanno portato all'interruzione del trattamento con venetoclax sono stati neutropenia febbrile, neutropenia, polmonite e trombocitopenia.

Nello studio M14-358, il 26 % dei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con decitabina ha dovuto sospendere il trattamento a causa degli effetti indesiderati. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento a causa degli effetti indesiderati è stata decisa nel 6 % e nel 65 %, rispettivamente, dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni (>5 %) che hanno portato all'interruzione del trattamento con venetoclax sono stati neutropenia febbrile, neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, polmonite, diminuzione della conta piastrinica e della conta dei neutrofili, polmonite, diminuzione della conta piastrinica e della conta dei globuli bianchi.

Venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio

Nei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio, il trattamento ha dovuto essere sospeso a causa degli effetti indesiderati nel 26 % dei pazienti arruolati allo studio VIALE-C e nel 33 % di quelli partecipanti allo studio M14-387. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento a causa degli effetti indesiderati è stata decisa nel 10 % e nel 63 %, rispettivamente, dei pazienti dello studio VIALE-C e nel 7 % e nel 59 %, rispettivamente, dei pazienti dello studio M14-387. Gli effetti indesiderati più comuni (>5 %) che hanno portato all'interruzione del trattamento con venetoclax sono stati neutropenia, trombocitopenia, polmonite, neutropenia febbrile e anemia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale (TLS) è stata identificata come un rischio importante all'inizio della terapia con Venclyxto.

Leucemia linfatica cronica

Negli studi iniziali di fase I per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2–3 settimane) e una dose iniziale più elevata, l'incidenza di TLS si è attestata al 13% (10/77; 5 casi di TLS di laboratorio; 5 casi di TLS clinica). Questi casi di TLS hanno incluso 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, uno dei quali ha richiesto la dialisi.

Il rischio di TLS si è ridotto dopo la modifica del regime posologico e l'adattamento delle misure di profilassi e di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ≥10 cm o quelli sia con ALC ≥25 x 10⁹/l che con linfonodi misurabili ≥5 cm sono stati ricoverati per consentire un'idratazione e un monitoraggio più intensivi il giorno di somministrazione della prima dose da 20 mg e/o 50 mg durante la fase di titolazione (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

In 168 pazienti con LLC trattati con una dose iniziale giornaliera di 20 mg, aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg nell'ambito degli studi M13-982 e M14-032, il tasso di TLS si è attestato al 2,4 %. Tutti gli eventi erano TLS di laboratorio (valori di laboratorio anomali che soddisfacevano ≥2 dei seguenti criteri entro 24 ore: potassio >6 mmol/l, acido urico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fosfato >1,5 mmol/l; oppure riportati come eventi di TLS) e si sono verificati in pazienti con linfonodi ≥5 cm e/o ALC ≥25 x 10⁹/l. In questi pazienti non è stata osservata alcuna TLS con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache, convulsioni o morte improvvisa. Tutti i pazienti avevano valori CrCl ≥50 ml/min.

Nello studio in aperto, randomizzato di fase III (CLL14), l'incidenza di TLS correlata ai valori di laboratorio nei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab è stata dell'1,4% (3/212). Tutti gli eventi di TLS si sono risolti senza conseguenze e non hanno causato l'interruzione dello studio. La somministrazione di obinutuzumab è stata ritardata in due casi a causa di un evento di TLS.

Nello studio in aperto, randomizzato di fase III (MURANO) l'incidenza di TLS si è attestata al 3 % (6/194) nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab. Dopo l'arruolamento nello studio di 77/389 pazienti, il protocollo è stato modificato in modo da integrare una profilassi per la TLS e misure di monitoraggio (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Tutti gli eventi di TLS si sono verificati durante la fase di titolazione della dose di Venclyxto e si sono risolti entro due giorni. Tutti e sei i pazienti hanno completato la fase di titolazione della dose e hanno raggiunto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di Venclyxto. Non è stata osservata alcuna TLS clinica nei pazienti che avevano seguito il regime posologico attuale di titolazione della dose su 5 settimane e per i quali erano state attuate una profilassi per la TLS e misure di monitoraggio (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Le anomalie di laboratorio con tassi di grado ≥3 rilevanti per la TLS sono state iperpotassiemia 1 %, iperfosfatemia 1 % e iperuricemia 1 %.

Leucemia mieloide acuta

L'incidenza di TLS si è attestata all'1,1 % (3/283, 1 caso di TLS clinica) nello studio randomizzato di fase 3 (VIALE-A) con venetoclax in combinazione con azacitidina e al 5,6 % (8/142, 4 casi di TLS clinica, 2 dei quali fatali) nello studio di fase 3 (VIALE-C) con venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio. Gli studi hanno richiesto un livello dei globuli bianchi <25 x 10⁹/l prima dell'inizio del trattamento con venetoclax e uno schema di titolazione della dose oltre alle misure standard di prevenzione e monitoraggio (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Tutti i casi di TLS si sono manifestati nella fase di titolazione della dose.

Nello studio M14-358 con venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina non sono stati riferiti eventi di TLS clinica o di laboratorio. Nello studio M14-387, la frequenza della TLS nel trattamento con venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio è stata del 2,4 % (2/82).

Neutropenia

La neutropenia è un rischio noto nel trattamento con Venclyxto.

Leucemia linfatica cronica

Nello studio CLL14, si è verificata neutropenia (di qualsiasi grado) nel 58% dei pazienti nel braccio con venetoclax + obinutuzumab; nel 41% dei pazienti trattati con venetoclax e obinutuzumab si è dovuta interrompere la somministrazione e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento con venetoclax a causa della neutropenia. È stata segnalata neutropenia di Grado 3 nel 25% dei pazienti e neutropenia di Grado 4 nel 28% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di Grado 3 e 4 è stata di 22 giorni (intervallo: 2-363 giorni). Per il trattamento con venetoclax + obinutuzumab, sono state segnalate neutropenia febbrile nel 6% dei pazienti, infezioni di Grado ≥3 nel 19% e infezioni gravi nel 19%.

Nello studio MURANO la neutropenia (di qualsiasi grado) è stata riportata dal 61% dei pazienti trattati nel braccio venetoclax + rituximab. Il 43% dei pazienti trattati con venetoclax + rituximab e il 3% dei pazienti trattati con il solo venetoclax ha dovuto interrompere il trattamento a causa della neutropenia. La neutropenia di grado 3 è stata segnalata dal 32% dei pazienti e la neutropenia di grado 4 dal 26% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo: 1–712 giorni). Durante il trattamento combinato venetoclax + rituximab, sono state riportate neutropenia febbrile nel 4% dei pazienti, infezioni di grado ≥3 nel 18% e infezioni gravi nel 21% dei pazienti.

Leucemia mieloide acuta

Nello studio VIALE-A una neutropenia di grado ≥3 è stata osservata nel 45 % dei pazienti. Le percentuali di frequenza riscontrate nel braccio venetoclax e azacitidina rispetto al braccio placebo e azacitidina sono state le seguenti: neutropenia febbrile 42 % vs. 19 %, infezioni di grado ≥3 64 % vs. 51 % e infezioni gravi 57 % vs. 44 %.

Nello studio M14-358, neutropenia di qualunque grado e neutropenia grado 3 o 4 sono state osservate entrambe nel 46 % dei pazienti trattati con venetoclax e azacitidina. Nel braccio trattato con venetoclax e decitabina, neutropenia di qualunque grado e neutropenia di grado 3 o 4 sono state osservate entrambe nel 35 % dei pazienti.

Nello studio VIALE-C, il 53 % dei pazienti ha evidenziato neutropenia di grado ≥3. Le percentuali di frequenza riscontrate nel braccio venetoclax e citarabina a basso dosaggio rispetto al braccio placebo e citarabina a basso dosaggio sono state le seguenti: neutropenia febbrile 32 % vs. 29 %, infezioni di grado ≥3 43 % vs. 50 % e infezioni gravi 37 % vs. 37 %. Nello studio M14-387, il 46 % dei pazienti ha evidenziato neutropenia di qualunque grado e il 45 % dei pazienti neutropenia di grado 3 o 4.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nello studio CLL14, a seconda della funzione renale (normale, lieve, moderata), i pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab hanno registrato un aumento delle infezioni (46,5 %, 48,8 %, 62,8 % soprattutto nasofaringiti, infezioni delle vie urinarie), dell'anemia (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) e degli effetti indesiderati della classificazione per sistemi e organi «patalogie gastrointestinali» (46,5 %, 50 %, 62,8 %).

Pazienti anziani

Nello studio CLL14, gli effetti avversi, gli AE di grado 3-4 e i SAE sono stati rilevati più frequentemente nei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % e 54,4 % vs. 22,2 %, rispettivamente).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di venetoclax nei bambini e negli adolescenti si basa sui dati di uno studio di fase 1 in aperto (M13-833) che ha coinvolto 140 bambini e giovani adulti con malattie maligne recidivanti o refrattarie (vedere rubrica «Efficacia clinica»). I risultati di sicurezza sono limitati a causa del basso numero di pazienti. Nello studio non sono stati identificati nuovi rischi o problemi di sicurezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto specifico per venetoclax. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere un adeguato trattamento di supporto. Durante la fase di titolazione della dose la terapia deve essere interrotta e i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali segni e sintomi di TLS (febbre, brividi, nausea, vomito, confusione, respiro affannoso, convulsioni, battito cardiaco irregolare, urina scura o torbida, stanchezza insolita, dolore muscolare o articolare, dolore addominale e meteorismi) e altre tossicità (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). La dialisi non comporta la rimozione di venetoclax.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX52

Meccanismo d'azione

Venetoclax è un potente inibitore selettivo della proteina anti-apoptotica BCL-2 (del linfoma a cellule B). Nelle cellule di LLC e LMA è stata dimostrata una sovraespressione di BCL-2, che media la sopravvivenza delle cellule tumorali e che è stata correlata alla resistenza ai chemioterapici. Venetoclax si lega direttamente al dominio di legame BH3 di BCL-2 e rimuove il legame di proteine pro-apoptotiche (come BIM) che contengono motivi BH3. Determina così la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), l'attivazione delle caspasi e l'induzione della morte cellulare programmata. In studi preclinici, venetoclax ha dimostrato attività citotossica in cellule tumorali che sovraesprimono BCL-2.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto sull'intervallo QTc di dosi multiple fino a 1200 mg di Venclyxto una volta al giorno è stato valutato in uno studio in aperto a braccio singolo con 176 pazienti. Venclyxto non ha avuto alcun effetto sull'intervallo QTc. Inoltre, non è emersa alcuna correlazione tra l'esposizione a venetoclax e variazioni dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Leucemia linfatica cronica

Studio CLL14

Uno studio di Fase III, randomizzato (1:1), multicentrico, in aperto, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di venetoclax in combinazione con obinutuzumab rispetto a obinutuzumab in combinazione con clorambucile in pazienti affetti da LLC precedentemente non trattata e con comorbilità (punteggio totale CIRS [Cumulative Illness Rating Scale, Scala di valutazione cumulativa della malattia] >6 o clearance della creatinina [CrCl] <70 ml/min). Prima della somministrazione di obinutuzumab, i pazienti nello studio sono stati valutati per il rischio di TLS e hanno ricevuto un'adeguata profilassi prima di iniziare il trattamento con obinutuzumab. Tutti i pazienti hanno ricevuto 100 mg di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1, seguiti da 900 mg, che potevano essere somministrati il Giorno 1 o 2, poi dosi da 1000 mg i Giorni 8 e 15 del Ciclo 1 e il Giorno 1 di ogni ciclo successivo, su un totale di 6 cicli. Il Giorno 22 del Ciclo 1, i pazienti nel braccio con venetoclax + obinutuzumab hanno iniziato la fase di intensificazione della dose di venetoclax di 5 settimane, che è durata fino al Giorno 28 del Ciclo 2. Al termine della fase di intensificazione della dose, i pazienti hanno continuato a usare venetoclax 400 mg una volta al giorno dal Ciclo 3 fino all'ultimo giorno del Ciclo 12. Ogni ciclo è durato 28 giorni. I pazienti assegnati al braccio con obinutuzumab in combinazione con clorambucile hanno ricevuto 0,5 mg/kg di clorambucile per via orale nei Giorni 1 e 15 dei Cicli 1-12. Dopo il completamento dei 12 cicli con venetoclax, i pazienti sono stati ulteriormente monitorati per valutare la progressione della malattia e la sopravvivenza complessiva.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili in entrambi i bracci dello studio. L'età mediana era di 72 anni (intervallo: da 41 a 89 anni), l'89% erano caucasici e il 67% maschi; il 36% e il 43% avevano rispettivamente lo stadio Binet B e C. Il punteggio CIRS mediano era 8,0 (intervallo: da 0 a 28) e il 58% dei pazienti aveva una clearance della creatinina <70 ml/min. È stata rilevata una delezione 17p nell'8% dei pazienti, mutazioni TP53 nel 10%, una delezione 11q nel 19% e un gene IgVH non mutato nel 57%. Al momento della valutazione, il periodo mediano di follow-up era di 28 mesi (intervallo: da 0 a 36 mesi).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), valutata dai medici dello studio utilizzando le linee guida del gruppo di lavoro sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI-WG) (2008) aggiornate dall'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).

Al momento della valutazione primaria (fine della raccolta dei dati: 17 agosto 2018), sulla base della valutazione dallo sperimentatore, il 14% (30/216) dei pazienti nel braccio con venetoclax e obinutuzumab ha avuto un evento di PFS in forma di progressione della malattia o decesso rispetto al 36% (77/216) nel braccio con obinutuzumab e clorambucile, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,23; 0,53]; P <0,0001, test dei ranghi logaritmici stratificato). La PFS mediana non è stata raggiunta in alcun braccio di trattamento.

La sopravvivenza libera da progressione è stata inoltre valutata da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) ed è risultata coerente con la PFS valutata dallo sperimentatore.

Il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore è stato dell'85% (IC al 95%: 79,2; 89,2) nel braccio con venetoclax e obinutuzumab e 71% (IC al 95%: 64,8; 77,2) nel braccio con obinutuzumab e clorambucile. Il tasso di remissione completa (complete remission, CR) valutato dallo sperimentatore è stato del 46 % nel braccio con venetoclax e obinutuzumab e del 22 % nel braccio con obinutuzumab e clorambucile, rispettivamente.

Analisi dell'efficacia aggiornata

L'efficacia è stata valutata dopo un follow-up mediano di 76,4 mesi (intervallo da 0,0 a 86,5 mesi; fine della raccolta dei dati: 14 novembre 2022). La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 76,2 mesi (IC 95%: 65,1; 83,3) nel braccio con venetoclax e obinutuzumab e 36,4 mesi (IC 95%: 34,1; 41,0) nel braccio con obinutuzumab e clorambucile (Hazard Ratio: 0,40 [IC 95%: 0,31; 0,52]).

Il valore mediano della sopravvivenza complessiva non è stato raggiunto in alcuno dei due gruppi. I decessi si sono verificati nel 22,2% (48/216) dei pazienti nel braccio con venetoclax e obinutuzumab e nel 32,4 (70/216) dei pazienti nel braccio con obinutuzumab e clorambucile (HR stratificato 0,69; IC al 95%: 0,48; 1,01).

Studio GO28667 (MURANO)

La sicurezza e l'efficacia di Venclyxto in combinazione con rituximab rispetto a bendamustina in combinazione con rituximab in pazienti con LLC che avevano precedentemente ricevuto almeno una linea di terapia sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, die fase III. I pazienti nel braccio di trattamento venetoclax + rituximab hanno completato lo schema di titolazione della dose di Venclyxto della durata di 5 settimane e poi hanno ricevuto 400 mg una volta al giorno per 24 mesi dal giorno 1 del ciclo 1 della somministrazione di rituximab, a meno che non si sia verificata una progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Rituximab è stato somministrato dopo la fase di titolazione della dose della durata di 5 settimane ad una dose di 375 mg/m² nel ciclo 1 e di 500 mg/m² nei cicli 2–6. Ogni ciclo è durato 28 giorni. I pazienti assegnati al braccio di trattamento bendamustina + rituximab hanno ricevuto bendamustina ad una dose di 70 mg/m² nei giorni 1 e 2 per 6 cicli e rituximab come descritto sopra.

Sono stati randomizzati complessivamente 389 pazienti: 194 nel braccio di trattamento venetoclax + rituximab e 195 nel braccio di trattamento bendamustina + rituximab. L'età mediana era di 65 anni (intervallo: da 22 a 85 anni); il 73,8% dei pazienti erano di sesso maschile e il 96,8% erano di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6,7 anni (intervallo: da 0,3 a 29,5 anni). Il numero mediano dei trattamenti precedenti per la LLC era 1 (intervallo: da 1 a 5); il 94,3% dei pazienti erano stato trattato con agenti alchilanti, l'81,0% con analoghi purinici (tra cui il 55% di FCR), il 77,4% con anticorpi anti-CD20 e il 2% con inibitori della via del recettore delle cellule B. Il Performance Status ECOG al basale era pari a 0 per il 56,4% dei pazienti e a 1 per il 42,8% dei pazienti. Al basale, il 46,6% dei pazienti presentavano uno o più linfonodi ≥5 cm e il 67,6% un valore ALC ≥25 x 10⁹/l. Il 26,9% dei pazienti presentavano una delezione 17p, il 26,3% una mutazione TP53, il 36,5% (125/342) una delezione 11q e il 68,3% il gene IgVH non mutato. Il tempo di follow-up mediano al momento dell'analisi era di 23,8 mesi (intervallo: da 0,0 a 37,4 mesi).

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione degli sperimentatori sulla base delle linee guida del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008) aggiornate dall'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL). I dati di efficacia per la PFS al momento dell'analisi ad interim primaria pre-specificata (fine della raccolta dei dati 8 maggio 2017) hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o morte dell'83% per i pazienti trattati con venetoclax + rituximab (16,5% di eventi), rispetto ai pazienti trattati con bendamustina + rituximab (58,5% di eventi) (hazard ratio: 0,17 [IC 95%: 0,11; 0,25]; P <0,0001).

Nel braccio con venetoclax + rituximab non è stata raggiunta la PFS mediana, rispetto a una PFS mediana di 17 mesi [IC 95%: 15,5; 21,6] nel braccio con bendamustina + rituximab. Il tasso di risposta globale nel braccio con venetoclax + rituximab è stato del 93,3% [IC 95%: 88,8; 96,4] e del 67,7% [IC 95%: 60,6; 74,2] nel braccio con bendamustina + rituximab. Al momento dell'analisi, non è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana.

La stima della PFS a 12 mesi nel braccio venetoclax + rituximab è stata del 92,7% (IC 95%: 89,1; 96,4) e nel braccio bendamustina + rituximab del 72,5% (IC 95%: 65,9; 79,1). La stima della PFS a 24 mesi nel braccio venetoclax + rituximab è stata dell'84,9% (IC 95%: 79,1; 90,6) e nel braccio bendamustina + rituximab del 36,3% (IC 95%: 28,5; 44,0).

I risultati di efficacia dell'analisi primaria pre-specificata (fine della raccolta dei dati 8 maggio 2017) sono stati valutati anche da un comitato di revisione indipendente (independent review committee, IRC). La valutazione ha dimostrato per i pazienti trattati con venetoclax + rituximab una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o morte dell'81% (Hazard ratio: 0,19 [IC 95%: 0,13; 0,28]; P <0,0001).

Analisi di efficacia aggiornata

Con un tempo di follow-up mediano di 85,7 mesi (intervallo: da 0,0 a 99,2 mesi; fine della raccolta dei dati 3 agosto 2022) la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana valutata dagli sperimentatori era di 54,7 mesi nel braccio venetoclax + rituximab (IC 95%: 52,3; 59,9) e 17,0 mesi nel braccio bendamustina + rituximab (IC 95%: 15,5; 21,7) (HR stratificato: 0,23; [IC 95%: 0,18; 0,29]).

Un totale di 130 pazienti nel braccio venetoclax + rituximab ha completato 2 anni di trattamento con venetoclax senza progressione.

La sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta nel braccio venetoclax + rituximab ed è stata di 87,8 mesi nel braccio bendamustina + rituximab. I decessi si sono verificati nel 30,9% (60/194) dei pazienti nel braccio venetoclax + rituximab e nel 43,1% (84/195) dei pazienti nel braccio bendamustina + rituximab (HR stratificato: 0,53 [IC 95%: 0,37; 0,74]).

Studio M14-032

L'efficacia e la sicurezza di Venclyxto in pazienti con LLC e una delezione 17p/mutazione TP53, che avevano mostrato una progressione della malattia durante una precedente terapia con ibrutinib o idelalisib, sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, non randomizzato di fase II (M14-032). I pazienti sono stati trattati con venetoclax secondo un regime posologico raccomandato. I pazienti hanno continuato a ricevere Venclyxto 400 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità intollerabile.

In questo studio erano stati arruolati 58 pazienti (46 dopo fallimento della terapia con ibrutinib e 12 dopo fallimento della terapia con idelalisib) con una delezione 17p/mutazione TP53. I dati di efficacia sono stati valutati da un comitato di revisione indipendente (independent review committee, IRC). L'età mediane dei pazienti era di 66 anni (intervallo: da 48 a 85 anni); il 69% dei pazienti erano di sesso maschile e il 91,4% di razza caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 7,0 anni (intervallo: 0,6–18,5 anni, n=44). Al basale, il 47% dei pazienti presentavano uno o più linfonodi ≥5 cm e il 34% un valore ALC ≥25 x 10⁹/l. Il 66% di questi 58 pazienti avevano ricevuto precedentemente un analogo nucleosidico e il 69% un agente alchilante (compreso il 31% che avevano ricevuto bendamustina); l'86% presentavano il gene IgVH non mutato. Il numero mediano delle precedenti terapie oncologiche era 4 (intervallo: da 1 a 15 terapie) nei pazienti trattati con ibrutinib e 3 (intervallo: da 1 a 9 terapie) nei pazienti trattati con idelalisib.

Al momento della valutazione (fine della raccolta dei dati 31 gennaio 2017), la durata mediana del trattamento con Venclyxto era di 10,5 mesi (intervallo: da 0,1 a 23,8 mesi).

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), valutato da un IRC sulla base delle linee guida NCI WG aggiornate dall'IWCLL. La risposta è stata valutata nella settimana 8, settimana 24 e successivamente ogni 12 settimane per i pazienti nella coorte principale, mentre nella settimana 12 e 36 per i pazienti nella coorte di estensione.

Analisi di efficacia aggiornata

I dati di efficacia aggregati dopo trattamento con Venclyxto per 58 pazienti con delezione 17p e/o mutazione TP53 che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B vengono presentati alla fine della raccolta dei dati al 30 gennaio 2018 e una durata mediana del trattamento con Venclyxto di 16,5 mesi (intervallo: da 0,1 a 37,5 mesi).

L'ORR valutato dall'IRC era del 69% (IC 95%: 55,5; 80,5) con una risposta completa (complete response, CR) del 3,4%. La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) mediana era di 21,8 mesi (IC 95%: 13,6; non valutabile). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta.

Leucemia mieloide acuta

VIALE-A

Lo studio VIALE-A è un trial controllato verso placebo, randomizzato (2:1), in doppio cieco, di fase 3 mirante a valutare l'efficacia e la sicurezza di Venclyxto in combinazione con azacitidina vs. placebo in combinazione con azacitidina nei pazienti con LMA di nuova diagnosi non candidabili a chemioterapia intensiva.

I pazienti inclusi nello studio VIALE-A studio hanno ricevuto, dopo la fase di titolazione della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»), nei giorni 1-28 Venclyxto 400 mg o placebo una volta al giorno per via orale in combinazione con azacitidina 75 mg/m² per via endovenosa o sottocutanea nei giorni 1-7 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal giorno 1 del ciclo 1. Nella fase di titolazione della dose, i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anti-TLS e sono stati ricoverati in osservazione. Nel momento in cui l'esame del midollo osseo ha confermato una remissione (definita come blasti leucemici inferiori al 5 % con citopenia dopo il primo ciclo), il trattamento con Venclyxto o con placebo è stato sospeso per un massimo di 14 giorni o fino a quando i livelli di ANC ≥500/µl e la conta piastrinica ≥50 × 10³/µl. Dopo l'interruzione, il trattamento con azacitidina è stato ripreso nello stesso giorno del trattamento con Venclyxto o con placebo. I pazienti hanno ricevuto altri cicli di trattamento fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità intollerabile.

Nel complesso sono stati randomizzati 431 pazienti: 286 nel braccio Venclyxto + azacitidina e 145 nel braccio placebo + azacitidina. Nel complesso l'età mediana era di 76 anni (range: 49-91 anni), il 76 % era di razza caucasica, il 60 % di sesso maschile e il Performance Status ECOG al basale era 0 o 1 nel 55 % dei pazienti, 2 nel 40 % e 3 nel 5 %. Il 75 % dei pazienti aveva una LMA de novo e il 25 % una LMA secondaria. Al basale, il 29 % dei pazienti aveva un numero di blasti nel midollo osseo <30 %, il 22 % dei pazienti ≥30 % – <50 % e il 49 % dei pazienti ≥50 %. Il rischio citogenetico è risultato intermedio o elevato nel 63 % e nel 37 % dei pazienti, rispettivamente. Sono state identificate le seguenti mutazioni: mutazione di TP53 nel 21 % (52/249), mutazione di IDH1 o di IDH2 nel 24 % (89/372), 9 % (34/372) per IDH1; 16 % (58/372) con IDH2, 16 % (51/314) con FLT3 e 18 % (44/249) con NPM1.

I due endpoint primari dello studio sono stati la sopravvivenza globale (OS) e la remissione completa composita (remissione completa + remissione completa con recupero incompleto del midollo osseo [CR+CRi]). Il follow-up mediano complessivo per la OS all'atto dell'analisi è risultato pari a 20,5 mesi (range: <0,1 fino a 30,7 mesi).

Il trattamento con Venclyxto + azacitidina ha mostrato una riduzione del 34 % del rischio di morte rispetto a placebo + azacitidina (Hazard Ratio: 0,66 [IC al 95%: 0,52; 0,85] P <0,001). La OS mediana con il trattamento con Venclyxto + azacitidina è stata di 14,7 mesi (IC al 95%: 11,9; 18,7) rispetto a 9,6 mesi (IC al 95%: 7,4; 12,7) con il trattamento a base di placebo + azacitidina. Il tasso di CR+CRi nel braccio Venclyxto + azacitidina è stato del 65 % (IC al 95%: 57; 73; n = 147, P <0,001) ed è risultato statisticamente significativamente più elevato del 25 % (IC al 95%: 16; 36; n = 79) registrato nel braccio placebo + azacitidina nell'ambito di un'analisi ad interim programmata dei primi 226 pazienti randomizzati con follow-up di 6 mesi.

Altri importanti endpoint secondari, statisticamente significativi con il trattamento Venclyxto + azacitidina vs. il trattamento placebo + azacitidina, sono stati: tasso di CR (37 % vs. 18 %; P <0,001), tasso di indipendenza da trasfusione di piastrine rispetto al basale (69 % vs. 50 %; P <0,001), tasso di indipendenza da trasfusione di globuli rossi rispetto al basale (60 % vs. 35 %; P <0,001) e sopravviveva libera da eventi (Hazard Ratio: 0,63 [IC al 95 %: 0,50; 0,80]; P <0,001).

M14-358

Lo studio M14-358 è un trial clinico non randomizzato con Venclyxto in combinazione con azacitidina (n = 84) o decitabina (N=31) in pazienti con LMA di nuova diagnosi non candidabili a chemioterapia intensiva. I pazienti hanno ricevuto, dopo la fase di titolazione della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»), Venclyxto 400 mg una volta al giorno per via orale in combinazione con azacitidina (75 mg/m² iniettata per via endovenosa o sottocutanea nei giorni 1-7 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal giorno 1 del ciclo 1) o con decitabina (20 mg/m² iniettata per via endovenosa nei giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal giorno 1 del ciclo 1).

Il follow-up mediano per Venclyxto e azacitidina è stato di 28,9 mesi (range: 0,4-42,0 mesi) e di 40,4 mesi (range: 0,7-42,7 mesi) per Venclyxto e decitabina.

L'età mediana dei pazienti trattati con Venclyxto + azacitidina era di 75 anni (range: 61-90 anni), l'85% era di razza caucasica, il 61% di sesso maschile, il 69 % aveva un ECOG score di 0 o 1. Il tasso di CR+CRi è stato del 71 % (IC al 95%: 61; 81) e la sopravvivenza globale mediana di 16,4 mesi (IC al 95%: 11,3; 24,5 mesi). Per i pazienti trattati con Venclyxto + decitabina l'età mediana era di 72 anni (range: 65-86 anni), l'87 % era di razza caucasica, il 48% di sesso maschile, l'87 % aveva un ECOG score di 0 o 1. Il tasso di CR+CRi è stato del 74 % (IC al 95%: 55; 88). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 16,2 mesi (IC al 95%: 9,1; 27,8 mesi).

VIALE-C

Lo studio VIALE-C è un trial controllato verso placebo, randomizzato (2:1), in doppio cieco, di fase 3 mirante a valutare l'efficacia e la sicurezza di Venclyxto in combinazione con citarabina a basso dosaggio nei pazienti con LMA di nuova diagnosi non candidabili a chemioterapia intensiva.

I pazienti ammessi allo studio VIALE-C hanno ricevuto, dopo la fase di titolazione della dose (vedere la rubrica «Posologia/impiego»), Venclyxto 600 mg o placebo una volta la giorno nei giorni 1-28 insieme con citarabina a basso dosaggio 20 mg/m² somministrata una volta al giorno per via sottocutanea nei giorni 1-10. Nel momento in cui l'esame del midollo osseo ha confermato una remissione (definita come blasti leucemici inferiori al 5 %), il trattamento con Venclyxto o con placebo è stato sospeso per un massimo di 14 giorni o fino a quando i livelli di ANC ≥500/µl e la conta piastrinica ≥25 × 10³/µl. I pazienti hanno ricevuto altri cicli di trattamento fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità intollerabile.

Nel complesso sono stati randomizzati 211 pazienti: 143 nel braccio trattato con Venclyxto in combinazione con citarabina a basso dosaggio e 68 nel braccio trattato con placebo in combinazione con citarabina a basso dosaggio. L'età mediana era di 76 anni (range: 36-93 anni), il 55 % era di sesso maschile, il 71 % era di razza caucasica e il Performance Status ECOG al basale era 0 o 1 nel 51 % dei pazienti, 2 nel 42 % e 3 nel 7 %. Il 62 % dei pazienti aveva una LMA de novo e il 38 % una LMA secondaria. Al basale, il 27 % aveva un numero di blasti nel midollo osseo ≥30 % – <50 % e il 44 % ≥50 %. Il rischio citogenetico è risultato intermedio o elevato nel 63 % e nel 32 % dei pazienti, rispettivamente. Le seguenti mutazioni sono state identificate nei campioni di 164 pazienti: mutazione di TP53 nel 19 % (31), mutazione di IDH1 o IDH2 nel 20 % (33), 18 % (29) con FLT3 e 15 % (25) con NPM1.

All'atto dell'analisi primaria della OS, l'intervallo mediano di follow-up era di 12 mesi (range: 0,1-17,6 mesi). La OS mediana registrata nel braccio trattato placebo + citarabina a basso dosaggio è stata di 7,2 mesi (IC al 95%: 5,6; 10,1), per il braccio trattato con placebo + citarabina a basso dosaggio 4,1 mesi (IC al 95%: 3,1; 8,8, ) (HR: 0,75 (IC al 95%: 0,52; 1,07; P = 0,114). Il tasso di CR+CRi registrato nel braccio Venclyxto + citarabina a basso dosaggio è stato del 48 % (IC al 95%: 39; 56; n = 143) e nel braccio placebo + citarabina a basso dosaggio del 13% (IC al 95%: 6; 24; n = 68).

Pazienti anziani

Dei 194 pazienti con LLC precedentemente trattati, che avevano ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab, il 50 % avevano 65 anni o più.

Dei 48 pazienti con delezione 17p/mutazione TP53 che avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B e che sono stati valutati per l'efficacia nello studio M14-032, il 63 % (30/48) avevano 65 anni o più. Dei 296 pazienti valutati per la sicurezza in 3 studi clinici in aperto in monoterapia, il 57 % (168/296) avevano 65 anni o più.

Su 283 pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati nello studio VIALE-A (braccio Venclyxto + azacitidina), il 96 % aveva almeno 65 anni e il 60 % almeno 75 anni. Su 84 pazienti trattati con Venclyxto in combinazione con azacitidina nello studio M14-358, il 96 % aveva almeno 65 anni e il 50 % almeno 75 anni. Su 31 pazienti trattati con Venclyxto in combinazione con decitabina nello studio M14-358, il 100 % aveva almeno 65 anni e il 26 % aveva almeno 75 anni. Su 142 pazienti trattati nello studio VIALE-C (braccio Venclyxto + citarabina a basso dosaggio), il 92 % aveva almeno 65 anni e il 57 % almeno 75 anni.

Bambini e adolescenti

L'efficacia di venetoclax è stata valutata in uno studio di fase I in due parti, multicentrico, in aperto (M13-833) con venetoclax in monoterapia o in combinazione con chemioterapia in 140 pazienti pediatrici e giovani adulti (≤25 anni) con malattie maligne recidivanti o refrattarie. I pazienti hanno ricevuto venetoclax da solo o in combinazione con chemioterapia a una dose aggiustata in base all'età o al peso, corrispondente alla dose target di 400 mg o 800 mg al giorno negli adulti, o in modo intermittente (giorni 1-10) per cicli di 21 giorni.

Nello studio M13-833 sono stati esaminati in totale 37 pazienti con LMA. L'ORR era del 24% e il tasso di CR era del 16%, con una DOR mediana stimata a 2,6 mesi (IC 95%: 0,5; 7,9). Al di fuori delle indicazioni omologate, venetoclax è stato studiato in bambini e adolescenti affetti da leucemia linfoblastica acuta, linfoma non Hodgkin, neuroblastoma e tumori solidi, con venetoclax che ha mostrato attività (ORR tra il 22% e il 42%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazioni orali multiple, la concentrazione plasmatica massima di venetoclax è stata raggiunta 5–8 ore dopo la somministrazione. L'AUC di venetoclax allo stato stazionario è aumentata proporzionalmente nell'intervallo di dose da 150 a 800 mg. In caso di dieta a basso contenuto di grassi e somministrazione giornaliera di 400 mg, la C_max media (± deviazione standard) di venetoclax allo stato stazionario era di 2,1 ± 1,1 μg/ml e l'AUC₂₄ era di 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Influenza dell'assunzione di cibo

Rispetto al digiuno, la somministrazione con un pasto a basso contenuto di grassi aumenta l'esposizione a venetoclax di circa 3,4 volte, mentre la somministrazione con un pasto ricco di grassi aumenta l'esposizione a venetoclax di 5,1–5,3 volte. Si raccomanda di somministrare venetoclax durante i pasti (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Venetoclax si lega estesamente alle proteine plasmatiche umane, con una frazione non legata <0,01 in un intervallo di concentrazione da 1 a 30 µM (0,87–26 µg/ml). Il rapporto medio della concentrazione sangue/plasma è di 0,57. Il volume apparente di distribuzione (Vd_ss/F) di venetoclax stimato nella popolazione varia tra 261 e 312 l nei pazienti.

Metabolismo

Studi in vitro hanno dimostrato che venetoclax è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 del citocromo P450. M27 è stato identificato come metabolita principale nel plasma, con un'attività inibitoria contro BCL-2 almeno 58 volte inferiore rispetto a quella di venetoclax in vitro.

Studi di interazione in vitro

Co-somministrazione con substrati del CYP e della UGT

Studi in-vitro hanno indicato che venetoclax a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore né un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Venetoclax è un debole inibitore del CYP2C8, CYP2C9 e della UGT1A1 in vitro, ma non è prevedibile che possa indurre un'inibizione clinicamente rilevante. Venetoclax non è un inibitore della UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Co-somministrazione con substrati/inibitori di trasportatori

Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP, nonché un inibitore di P-gp e BCRP e un debole inibitore di OATP1B1 in vitro. Non si prevede che venetoclax inibisca OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale di venetoclax stimata nella popolazione è stata di circa 26 ore. Venetoclax presenta un accumulo minimo, con un rapporto di accumulo di 1,30–1,44. Dopo somministrazione a volontari sani di una singola dose orale di 200 mg di venetoclax radiomarcato con [¹⁴C], è stato riscontrato nelle feci >99,9% della dose ed è stato escreto nell'urina <0,1% della dose entro 9 giorni. La frazione di venetoclax escreto immutato nelle feci è stata il 20,8% della dose radiomarcata somministrata. La farmacocinetica di venetoclax non cambia nel tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Sulla base di analisi farmacocinetiche in pazienti pediatrici con malattie maligne recidivanti o refrattarie, l'uso di dosi aggiustate in base all'età nei pazienti di età inferiore a 2 anni e di dosi aggiustate in base al peso nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni ha prodotto esposizioni plasmatiche di venetoclax paragonabili nei diversi sottogruppi pediatrici di età e peso e paragonabili a quelle attese nei pazienti adulti trattati con 400 mg di venetoclax.

Disturbi della funzionalità renale

In base ad un'analisi farmacocinetica di popolazione, che ha incluso 321 soggetti di studi clinici con disturbi lievi della funzionalità renale (CrCl ≥60 e <90 ml/min), 219 soggetti di studi clinici con disturbi moderati della funzionalità renale (CrCl ≥30 e <60 ml/min), sei soggetti di studi clinici con disturbi gravi della funzionalità renale (CrCl ≥15 e <30 ml/min) e 224 soggetti di studi clinici con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min), l'esposizione a venetoclax nei soggetti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi è risultata simile a quella nei soggetti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di venetoclax è stata valutata in 6 partecipanti allo studio con ESRD in dialisi. Dopo una singola dose di 100 mg di venetoclax, la C_max e l'AUC di venetoclax non legato nei partecipanti allo studio con ESRD in una giornata senza dialisi erano paragonabili a quelle dei partecipanti allo studio con funzionalità renale normale. L'AUC e la C_max di venetoclax non legato in un giorno di dialisi erano circa 1,8-1,9 volte le esposizioni in un giorno senza dialisi, ma l'intervallo dell'esposizione individuale totale a venetoclax in un giorno di dialisi era paragonabile all'intervallo corrispondente nei partecipanti allo studio con funzionalità renale normale.

Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di venetoclax erano comparabili tra campioni arteriosi e venosi durante la dialisi, suggerendo che la dialisi non ha alcun effetto sulla clearance di venetoclax (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

In base ad un'analisi farmacocinetica di popolazione, che ha incluso 88 soggetti di studi clinici con disturbi lievi della funzionalità epatica, 10 soggetti di studi clinici con disturbi moderati della funzionalità epatica e 453 soggetti di studi clinici con funzionalità epatica normale, l'esposizione a venetoclax nei soggetti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica è risultata simile a quella nei soggetti con funzionalità epatica normale. I disturbi lievi della funzionalità epatica sono stati definiti come concentrazione di bilirubina totale normale e di aspartato transaminasi (AST) >del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o come bilirubina totale >1,0–1,5 x ULN, i disturbi moderati della funzionalità epatica come bilirubina totale >1,5–3,0 x ULN e i disturbi gravi della funzionalità epatica come bilirubina totale >3,0 x ULN.

In uno studio specifico sui disturbi della funzionalità epatica, i valori C_max e AUC di Venetoclax nelle persone con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) erano simili ai valori delle persone con funzionalità epatica nella norma. Nelle persone con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C), i valori C_max medi erano simili a quelli delle persone con funzionalità epatica normale, ma l'AUC di Venetoclax era tra le 2,3 e le 2,7 volte superiore a quella delle persone con funzionalità epatica nella norma (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Influenza di età, sesso, etnia e peso

Da analisi farmacocinetiche di popolazione risulta che età, sesso, etnia e peso non hanno alcuna influenza sulla clearance di venetoclax.

Dati preclinici

Le tossicità osservate negli studi sugli animali con venetoclax includevano riduzioni dose-dipendenti della conta linfocitaria e della massa eritrocitaria. Entrambi gli effetti erano reversibili dopo l'interruzione del trattamento con venetoclax e la conta linfocitaria si normalizzava nuovamente 18 settimane dopo il trattamento. Erano interessate sia le cellule B sia le cellule T, ma le diminuzioni più significative riguardavano le cellule B.

Venetoclax ha inoltre provocato la necrosi di singole cellule in vari tessuti, tra cui la colecisti e il pancreas esocrino, senza evidenze di compromissione dell'integrità del tessuto o disfunzioni d'organo. Questi risultati erano di entità minima a lieve.

Dopo circa tre mesi di somministrazione giornaliera nei cani, venetoclax ha provocato un progressivo scolorimento del pelo (imbiancamento), a causa della perdita del pigmento melaninico nei peli.

Cancerogenicità/Genotossicità

Venetoclax e il metabolita maggiore umano M27 non sono risultati cancerogeni in uno studio di cancerogenicità su topitransgenici (Tg.rasH2) della durata di 6 mesi a dosi orali fino a 400mg/kg/die di venetoclax e ad un singolo livello di dose di 250mg/kg/die di M27. I margini di esposizione (AUC), relativi all'AUC clinica a 400mg/die, erano circa 2 volte per venetoclax e 5,8 volte per M27. Venetoclax non ha evidenziato un effetto genotossico in un test di mutagenicità batterica, in un test di aberrazione cromosomica in vitro e in un test del micronucleo nel topo in vivo. Il metabolita M27 è risultato negativo per genotossicità nei test di mutagenicità batterica e in quelli di aberrazione cromosomica.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità negli studi sulla fertilità e le fasi precoci dello sviluppo embrionale nei topi maschi e femmine. In studi di tossicità generale nei cani è stata osservata tossicità testicolare (perdita di cellule germinali) con un'esposizione pari a 0,5–18 volte l'AUC raggiunta nell'uomo con una dose di 400 mg. Questi risultati non erano reversibili dopo una fase senza trattamento di 4 settimane.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei topi è stata dimostrata una correlazione tra venetoclax e un aumento della perdita post-impianto e una riduzione del peso corporeo fetale con un'esposizione pari a 1,2 volte l'AUC raggiunta nell'uomo con una dose di 400 mg. Il metabolita maggiore umano M27 è stato associato a perdita post-impianto e riassorbimenti per esposizioni pari a circa 9 volte l'esposizione umana (M27-AUC) a una dose di venetoclax di 400 mg. Nei conigli, venetoclax ha determinato tossicità materna, ma non tossicità fetale con un'esposizione pari a 0,2 volte l'AUC raggiunta nell'uomo con una dose di 400 mg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Numero dell'omologazione

66235 (Swissmedic)

Confezioni

Venclyxto compresse rivestite con film sono fornite in blister di alluminio-PVC/PE/PCTFE contenenti 1, 2 o 4 compresse rivestite con film.

Venclyxto compresse da 10 mg (A)

Sono fornite in confezioni da 10 o 14 compresse rivestite con film.

Venclyxto compresse da 50 mg (A)

Sono fornite in confezioni da 5 o 7 compresse rivestite con film.

Venclyxto compresse da 100 mg (A)

Sono fornite in confezioni da 7 o 14 compresse rivestite con film, oppure in confezioni da 112 compresse rivestite con film (4 x 28).

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Aprile 2025