Uromitexan

Composizione

Principi attivi

Mesnum

Sostanze ausiliarie

Uromitexan, fiale

Natrii edetas, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), aqua ad injectabile

Una fiala contiene 56,60–59,35 mg di sodio.

Uromitexan multidose, flaconcini

Alcohol benzylicus 10,4 mg/ml

Natrii edetas, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), aqua ad injectabile

Un flaconcino contiene 140,45–148,38 mg di sodio.

Uromitexan, compresse rivestite con film

Lactosum monohydricum 59,27 mg, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas dihydricus, maydis amylum, povidonum K25, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum 6000, titanii dioxidum (E 171), simeticonum, pro compresso obducto

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Uromitexan 100 mg/ml, soluzione iniettabile/per infusione per uso endovenoso

Fiale da 4 ml; 1 fiala contiene 400 mg di mesna.

1 ml di soluzione contiene 100 mg di mesna.

Uromitexan multidose 100 mg/ml, soluzione iniettabile/per infusione per uso endovenoso

Flaconcini da 10 ml; 1 flaconcino contiene 1,0 g di mesna.

1 ml di soluzione contiene 100 mg di mesna.

Uromitexan 400 mg, compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 400 mg di mesna.

«M 4» impresso su un lato e linea di frattura sull’altro. Le compresse rivestite con film sono divisibili.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Prevenzione della tossicità delle vie urinarie dovuta a ossazafosforine (ciclofosfamide, ifosfamide).

Posologia/impiego

Uromitexan deve sempre essere somministrato in concomitanza con una terapia oncologica a base di ifosfamide, con ciclofosfamide per via endovenosa quando le dosi sono superiori a 10 mg/kg (=400 mg/m² di superficie corporea) e a pazienti a rischio. I fattori di rischio includono, principalmente:

·precedente radioterapia nella regione della piccola pelvi

·cistite con precedente terapia con ifosfamide e ciclofosfamide

·anamnesi di disturbi delle vie urinarie.

La posologia e il tipo di somministrazione di mesna dipendono dalla dose e dalla durata della terapia con ciclofosfamide o ifosfamide. Anche quando mesna viene impiegato per la prevenzione della tossicità delle vie urinarie dovuta a ossazafosforine occorre prestare attenzione a un’adeguata idratazione e a un regolare svuotamento della vescica. Occorre puntare a un’escrezione urinaria di 100 ml/ora. Nel corso del trattamento e 1 giorno dopo il trattamento è opportuno un esame delle urine per verificare la presenza di ematuria o proteinuria.

In caso di terapia citostatica a dosi convenzionali, mesna deve essere somministrato per via endovenosa con circa il 60% (3 x 20%) della dose del citostatico impiegato (se per via orale: 120%, 3 x 40%). Nella terapia ad alte dosi vengono somministrate quantomeno dosi equivalenti (cfr. esempi di posologia).

Compresse rivestite con film

Rispetto alla somministrazione endovenosa, la biodisponibilità renale di mesna somministrato per via orale è di circa il 50%. L’escrezione renale inizia con un ritardo fino a 2 ore ed è prolungata rispetto alla somministrazione endovenosa.

Le compresse rivestite con film di Uromitexan devono essere assunte con sufficiente liquido. Il cibo non influisce sull’assorbimento di mesna.

In caso di vomito nelle 1–2 ore dopo l’assunzione delle compresse rivestite con film, mesna deve essere somministrato per via endovenosa a una posologia pari al 20% della dose della ossazafosforina. In alternativa, può essere nuovamente somministrato per via orale in dose pari al 40% della dose della ossazafosforina.

Esempi di posologia

Salvo diversamente prescritto, valgono le seguenti raccomandazioni posologiche:

* La dose di mesna può essere aggiunta all’infusione di ifosfamide. Per ciclofosfamide, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi clinici formali con somministrazione endovenosa o orale di mesna nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, sulla base dei protocolli terapeutici consolidati vengono utilizzate posologie comparabili a quelle degli adulti. A causa della maggiore frequenza di minzione nei bambini, le dosi orali devono essere somministrate a intervalli di 3 ore.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati finora disponibili, non sono necessari adeguamenti della dose per i pazienti di età superiore a 65 anni.

In linea generale, tuttavia, si consiglia cautela nei pazienti anziani e la terapia deve tenere conto del tasso più elevato di compromissione della funzionalità epatica, renale o cardiovascolare e di malattie concomitanti o terapie concomitanti. Cionondimeno non si deve modificare il rapporto tra la dose di mesna e la dose di ossazafosforina.

Pazienti a rischio

Nei pazienti con urotelio danneggiato a causa di un precedente trattamento con ossazafosforine o di una precedente radioterapia nella regione pelvica o non sufficientemente protetti con la posologia abituale di mesna, come ad es. i pazienti con anamnesi di disturbi delle vie urinarie, gli intervalli devono essere ridotti e/o il numero di dosi aumentato.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a mesna o ad altri composti tiolici o a una delle sostanze ausiliarie.

Inoltre, poiché contiene alcol benzilico, Uromitexan multidose non deve essere utilizzato in caso di ipersensibilità nota all’alcol benzilico né nei neonati, soprattutto se prematuri immaturi, e deve essere usato con cautela nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

A seguito di somministrazione di mesna come uroprotettore sono state segnalate reazioni di ipersensibilità a mesna, tra cui anche:

reazioni cutanee caratterizzate da sintomi quali orticaria localizzata o generalizzata o altre forme esantematiche, prurito, sensazione di bruciore, angioedema e/o sensazione di calore.

Inoltre, sono stati segnalati casi di gravi vescicole e ulcerazioni della cute e della mucosa. Alcune reazioni erano simili a quelle osservate nella

sindrome di Stevens-Johnson, nella necrolisi epidermica tossica o nell’eritema essudativo multiforme.

Altre reazioni erano coerenti con una diagnosi di eruzione esantematica da medicamenti. È stato riportato anche un pattern di distribuzione fotodipendente per l’eruzione cutanea (fotodistribuzione).

In alcuni casi, le reazioni cutanee erano accompagnate da uno o più altri sintomi, tra cui

·febbre,

·sintomi cardiovascolari (ipotensione, in alcuni casi sono stati segnalati decorsi refrattari a somministrazione di liquidi, tachicardia, segni ECG compatibili con perimiocardite). Cfr. «Effetti indesiderati».

·Segni indicativi di un disturbo acuto della funzionalità renale,

·sintomi polmonari specifici (ipossia, difficoltà respiratorie, broncospasmo, tachipnea, tosse, secrezione ematica dalle vie aeree). Cfr. «Effetti indesiderati».

·Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) prolungati, esami di laboratorio che evidenziano segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID),

·anomalie ematologiche (leucopenia, eosinofilia, linfopenia, trombocitopenia, pancitopenia). Cfr. «Effetti indesiderati».

·Enzimi epatici aumentati,

·nausea, vomito,

·dolore alle estremità, artralgia, mialgia, malessere,

·stomatite e

·congiuntivite.

Alcune reazioni si sono manifestate sotto forma di anafilassi.

Inoltre, è stata riportata febbre, accompagnata ad es. da ipotensione, tuttavia senza manifestazioni cutanee.

I flaconcini di Uromitexan multidose contengono 10,4 mg/ml di alcol benzilico. A causa del rischio di grave tossicità (compresa la sindrome da respiro ansimante), questa soluzione non deve essere utilizzata nei neonati o nei bambini piccoli e richiede particolare cautela nei bambini più grandi. Non è nota la quantità minima di alcol benzilico che determina la comparsa di tossicità.

Inoltre, grandi volumi di soluzione devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»).

La somministrazione parenterale di alcol benzilico è stata anche associata a reazioni di ipersensibilità sistemica.

I pazienti con patologie autoimmuni e in terapia con ciclofosfamide/mesna sembrano essere ad aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità rispetto ai pazienti oncologici. Reazioni cutanee e a carico della mucosa di varia entità e gravità (eruzione cutanea, prurito, arrossamento, eruzione vescicolare, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson), gonfiore locale dei tessuti (edema orticarioide), congiuntivite, in rari casi ipotensione con reazioni circolatorie e aumentata frequenza del polso sopra i 100/min (tachicardia) e aumentata frequenza respiratoria (tachipnea) a causa di gravi reazioni da ipersensibilità acuta (reazioni anafilattoidi), ipertensione, sopraslivellamento del tratto ST, mialgia e aumento transitorio di alcuni valori epatici (ad es. transaminasi). Pertanto, nei pazienti con patologie autoimmuni, la protezione delle vie urinarie con mesna deve avvenire solo sotto stretta osservazione medica.

Mesna riduce il rischio di cistite emorragica. Non previene né allevia nessuno degli altri effetti collaterali o delle tossicità che si verificano durante la terapia con ciclofosfamide o ifosfamide. Occorre pertanto continuare ad attuare le misure precauzionali e di accompagnamento che si applicano per ciclofosfamide o ifosfamide.

Nell’ambito dei regimi terapeutici per patologie tumorali e patologie autoimmuni sistemiche gravi sono state osservate reazioni lievi e gravi con l’uso di mesna.

Nella maggior parte dei casi, le reazioni si sono verificate durante o dopo il primo trattamento o diverse settimane dopo l’esposizione a mesna. In altri casi, la prima reazione è comparsa solo diversi mesi dopo l’esposizione.

In molti casi, i sintomi si sono manifestati il giorno dell’esposizione, tendendo a comparire dopo intervalli più brevi via via con esposizioni successive.

In alcuni pazienti, la frequenza e/o la gravità della reazione sembravano variare in maniera dipendente dalla dose.

È stato osservato che a seguito di riesposizione le reazioni si sono nuovamente manifestate , in alcuni casi con gravità crescente. A volte, tuttavia, dopo una riesposizione non si sono verificate più reazioni.

In alcuni pazienti con anamnesi di reazioni note, i test cutanei per reazioni di tipo ritardato hanno restituito risultati positivi. Tuttavia, risultati negativi ai test cutanei per le reazioni di tipo ritardato non escludono un’ipersensibilità a mesna. Risultati positivi ai test cutanei per reazioni di tipo immediato sono stati osservati in pazienti indipendentemente da una precedente esposizione a mesna o da precedenti reazioni da ipersensibilità e possono essere correlati anche alla concentrazione della soluzione iniettabile/per infusione di mesna impiegata nel test.

I medici prescrittori devono assolutamente

·considerare la possibilità di tali reazioni e tenere presente che queste possono peggiorare con una riesposizione e, in alcuni casi, possono essere pericolosi per la vita,

·ricordare che le reazioni da ipersensibilità a mesna sono state interpretate in passato come un quadro clinico simile alla sepsi e nei pazienti con patologie autoimmuni assomigliano a un peggioramento della malattia di base.

Composti tiolici:

mesna è un composto tiolico, ovvero un composto organico contenente un gruppo sulfidrilico (SH). I composti tiolici presentano alcune somiglianze nel loro profilo degli effetti collaterali, tra cui la possibilità di causare gravi reazioni cutanee. Esempi di medicamenti a base di composti tiolici comprendono amifostina, penicilammina e captopril.

Non è chiaro se i pazienti che hanno manifestato un effetto collaterale dopo l’uso di uno di questi medicamenti siano ad aumentato rischio di reazioni in generale o di reazioni simili con un altro composto tiolico. Se in futuro si dovesse valutare l’uso di un altro composto tiolico in questi pazienti, tenere presente la possibilità di un aumentato rischio.

La somministrazione di mesna non previene la cistite emorragica in tutti i pazienti. Pertanto, prima di iniziare la terapia con un’ossazafosforina, occorre analizzare ogni giorno le urine raccolte al mattino per la presenza di ematuria (evidenza microscopica di eritrociti). In caso di ematuria nonostante la somministrazione di Uromitexan assieme a ciclofosfamide o ifosfamide alla posologia raccomandata, a seconda della gravità dell’ematuria, al ciclo successivo si deve ridurre la dose di ciclofosfamide o ifosfamide o si deve interrompere la terapia con infusione su più giorni fino a normalizzazione.

Si deve controllare che la produzione di urina sia adeguata come previsto per il trattamento con qualsiasi ossazafosforina.

In caso di vomito o di interventi chirurgici a carico del tratto gastrointestinale, la somministrazione orale di mesna deve essere sostituita da una somministrazione endovenosa.

Compresse:

Le compresse rivestite con film di Uromitexan contengono lattosio. Ciò va tenuto in considerazione se le compresse vengono usate in pazienti con intolleranza al lattosio o al galattosio. i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Fiale e flaconcini multidose:

La soluzione iniettabile/per infusione di mesna contiene 56,60–59,35 mg di sodio per 400 mg di mesna (fiala) o 140,45–148,38 mg di sodio per 1000 mg di mesna (flaconcino), equivalenti al 3% e al 7,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

In studi sperimentali sugli animali condotti con ciclofosfamide e ifosfamide in diversi tumori è stato dimostrato che mesna non interferisce con la loro attività antineoplastica.

Inoltre, mesna non influenza neppure l’effetto antineoplastico di altri citostatici come doxorubicina, carmustina, metotrexato, vincristina, cisplatino né l’effetto terapeutico di altri medicamenti come ad es. i glicosidi digitalici.

Negli esami delle urine (compresi quelli con dipstick) che si basano sul nitroprussiato di sodio, il trattamento con Uromitexan può causare reazioni false positive ai corpi chetonici. Tuttavia, la tonalità del chetone tende a essere rosso-violacea anziché violacea, è meno stabile e si perde immediatamente con l’aggiunta di acido acetico glaciale.

Inoltre, la rilevazione degli eritrociti nelle urine può restituire falsi positivi o falsi negativi. Si raccomanda pertanto un esame microscopico delle urine per chiarire in maniera definitiva l’eventuale presenza di eritrocituria.

Durante il trattamento con mesna, i test di screening delle urine con reagente di Tillmans possono restituire risultati falso-positivi per l’acido ascorbico.

Negli studi di farmacocinetica condotti su volontari sani, i creatinfosfochinasi (CPK) sierica in campioni raccolti 24 ore dopo la somministrazione di mesna è risultata inferiore a quelli dei campioni raccolti pre-somministrazione. Benché non sia possibile determinare la causa di questo fenomeno a fronte di dati insufficienti, ciò può essere dovuto a un’interferenza significativa con i dosaggi enzimatici per la CPK dipendenti dai tioli (ad es. N-acetilcisteina).

L’assorbimento di mesna somministrato per via orale non è influenzato dal cibo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Uromitexan si usa nell’ambito di una terapia citostatica per prevenire la tossicità delle vie urinarie dovuta a ciclofosfamide o ifosfamide. Queste ossafosforine sono controindicate durante la gravidanza e l’allattamento.

Non sono disponibili studi controllati con l’uso di mesna in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati riscontrati effetti embriotossici o teratogeni di mesna. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Durante la gravidanza, mesna deve essere somministrato solo se inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se mesna o il suo metabolita dimesna venga escreto nel latte materno. Pertanto, non si deve allattare al seno durante il trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

I pazienti trattati con mesna possono manifestare effetti collaterali che compromettono la capacità di guidare o di utilizzare macchine (tra cui mancamento, sonnolenza, letargia/sonnolenza, stordimento e visione offuscata). Si deve decidere di caso in caso se il paziente possa guidare un veicolo o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti avversi riportati di frequente negli studi clinici e nell’ambito della sorveglianza del mercato che possono essere associati alla somministrazione orale o endovenosa di mesna includono: nausea, vomito, gonfiore addominale, diarrea, stitichezza, coliche (ad es. dolore addominale), perdita di appetito, sintomi simil-influenzali, febbre, rigor, rossore, tosse, faringite, leggera confusione mentale, stanchezza, cefalea, mal di schiena e artralgia.

Poiché Uromitexan viene somministrato in combinazione con la chemioterapia, è difficile distinguere gli effetti collaterali che potrebbero essere associati a mesna da quelli dovuti ai medicamenti citostatici somministrati in concomitanza.

Non comunemente sono state osservate reazioni da ipersensibilità, in parte associate agli organi (reazioni iperergiche). In alcuni casi, si trattava di una ridotta conta piastrinica, reazioni cutanee e a carico della mucosa di varia entità e gravità (eruzione cutanea, prurito, arrossamento, eruzione vescicolare, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson), gonfiore locale dei tessuti (edema orticarioide), congiuntivite, in rari casi ipotensione con reazioni circolatorie e aumentata frequenza del polso sopra i 100/min (tachicardia) e con aumentata frequenza respiratoria (tachipnea) come conseguenza di gravi reazioni anafilattoidi acute, ipertensione, sopraslivellamento del tratto ST, mialgia e aumento transitorio di alcuni valori epatici (ad es. transaminasi).

In volontari sani, a seguito della somministrazione endovenosa di singole dosi di 60–70 mg/kg PC al giorno, sono stati osservati i seguenti effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, coliche, cefalea, stanchezza, dolore agli arti e alle articolazioni, mancanza di forze come spossatezza e debolezza (astenia), depressione, irritabilità, eruzione cutanea, ipotensione e tachicardia.

Quando mesna è stato somministrato per via endovenosa e/o orale in combinazione con ossazafosforine o chemioterapie combinate a base di ossazafosforine negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

La frequenza degli effetti collaterali viene indicata in base ai seguenti criteri:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfoadenopatia

Molto raro: trombocitopenia (nel quadro di reazioni da ipersensibilità)

Non nota: pancitopenia, leucopenia, linfopenia, eosinofilia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni da ipersensibilità, talvolta reazioni iperergiche correlate agli organi, reazioni anafilattoidi

Le reazioni da ipersensibilità dovute all’alcol benzilico dopo somministrazione di Uromitexan multidose sono rare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: perdita di appetito (anoressia), sensazione di disidratazione

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, incubi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (36%), leggera confusione mentale (16%), letargia/sonnolenza (13%)

Comune: stordimento, parestesia, iperestesia, sincope, ipoestesia, alterazione dell’attenzione

Non nota: convulsione

Patologie dell’occhio

Comune: congiuntivite, fotofobia, visione offuscata

Non nota: edema periorbitale

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Molto raro: aumentata frequenza del polso sopra i 100/min (tachicardia), sopraslivellamento del segmento ST

Non nota: elettrocardiogramma anormale (compatibile con perimiocardite)

Patologie vascolari

Comune: sensazione di calore

Molto raro: ipotensione, ipertensione, reazioni circolatorie

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale, tosse, dolore pleurico, bocca secca, broncospasmo, dispnea, fastidio alla laringe, epistassi, faringite

Molto raro: tachipnea

Non nota: difficoltà respiratorie, ipossia, ridotta saturazione di ossigeno, emottisi

Patologie gastrointestinali

Molto comune: mal di pancia/coliche (22%), nausea (12%), diarrea (12%)

Comune: vomito, gonfiore addominale, stitichezza ostinata, irritazione delle mucose¹, flatulenza, dolore bruciante (sottosternale/epigastrico), sanguinamento gengivale

Non nota: stomatite, gusto sgradevole

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento transitori dei valori della funzionalità epatica (ad es. transaminasi)

Non nota: epatite, gamma-glutamiltransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea² (13%)

Comune: prurito, iperidrosi

Raro: rossore, arrossamento, eruzione vescicolare, edemi orticarioidi

Molto raro: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson

Non nota: necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, reazione da medicamento (con eosinofilia e sintomi sistemici), ulcere e/o eruzione vescicolare/eruzione cutanea (mucocutanee, mucosali, orali, vulvovaginali, ano-rettali), angioedema, esantema da medicamento, eruzione cutanea con pattern di distribuzione fotodipendente (fotodistribuzione), orticaria, sensazione di bruciore, eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena, artralgia, mialgia, dolore a un’estremità, dolore alla mandibola/mascella

Molto raro: gonfiore locale dei tessuti

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria

Non nota: insufficienza renale acuta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di infusione (25%), prurito in sede di infusione (19%), eruzione cutanea in sede di infusione (14%), febbre (13%), malattia simil-influenzale (10%)

Comune: dolore in sede di infusione, eritema in sede di infusione, orticaria in sede di infusione, tumefazione in sede di infusione, rigor, stanchezza, dolore toracico, malessere

Non nota: edema facciale, edema periferico, astenia, reazioni in sede di infusione (tromboflebite, irritazione)

Esami diagnostici

Non nota: esami di laboratorio che evidenziano segni di coagulazione intravascolare disseminata, tempo di protrombina prolungato e tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato

¹Orale, rettale

²Comprende eruzioni cutanee con o senza prurito ed eruzioni eritematose, eczematose, papulari e/o maculari.

Tempo all’esordio

In questi studi, gli effetti collaterali si sono verificati in alcuni partecipanti dopo la prima esposizione a mesna e in altri dopo la seconda o terza esposizione. In generale, l’intero spettro dei sintomi di un partecipante allo studio si è manifestato nel corso di diverse ore.

Esperienza di riesposizione

Alcuni partecipanti allo studio non hanno evidenziato altre reazioni dopo il primo evento, mentre in altri le reazioni si sono ripresentate in forma più marcata dopo una nuova somministrazione.

Reazioni in sede di infusione

In alcuni partecipanti allo studio che avevano avuto reazioni cutanee locali in sede di infusione, un’ulteriore esposizione a mesna ha provocato reazioni cutanee in altre sedi.

Reazioni cutanee/a carico della mucosa

Dopo somministrazione di mesna sia per via endovenosa che orale sono state segnalate reazioni cutanee e a carico della mucosa. Si tratta in particolare di eruzioni cutanee, prurito, sensazione di calore («vampate al volto»), irritazione della mucosa, dolore pruriginoso e congiuntivite. Circa un quarto dei partecipanti allo studio che hanno manifestato un evento ha avuto reazioni cutanee/a carico della mucosa associate ad altri sintomi indesiderati, tra cui dispnea, febbre, cefalea, sintomi gastrointestinali, sonnolenza, malessere, mialgia e sintomi simil-influenzali.

Reazioni del tratto gastrointestinale

Le reazioni gastrointestinali nei partecipanti sani allo studio comprendevano nausea, vomito, diarrea, mal di pancia/coliche, sensazione di bruciore/dolore nell’epigastrio, stitichezza ostinata e flatulenza e sono state segnalate dopo la somministrazione di mesna sia per via endovenosa che orale.

Effetto in vivo sui valori dei linfociti

In studi di farmacocinetica con volontari sani, la somministrazione di dosi singole di mesna ha spesso determinato una rapida (entro 24 ore) e, in alcuni casi, marcata diminuzione dei linfociti, fenomeno che in genere si è normalizzato entro una settimana dalla somministrazione. I dati provenienti da studi con somministrazione ripetuta su un periodo di diversi giorni non sono sufficienti a permettere la caratterizzazione dell’andamento temporale delle variazioni nella concentrazione dei linfociti a tali condizioni.

Effetto in vivo sulla concentrazione di fosfato sierico

In studi di farmacocinetica con volontari sani, la somministrazione di mesna in uno o per più giorni ha provocato in alcuni casi un aumento transitorio moderato della concentrazione del fosfato sierico.  

Questi fenomeni devono essere tenuti in considerazione nell’interpretazione dei risultati di laboratorio.

Alcuni effetti collaterali comunemente osservati negli studi clinici come leucopenia, granulocitopenia, anemia, alopecia e infezione polmonare non sono dovuti alla somministrazione di mesna per via endovenosa o orale quanto piuttosto ai citostatici somministrati in concomitanza.

Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti di età superiore a 65 anni e non sono stati segnalati effetti collaterali specifici per questa fascia di età.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segnalazioni di una posologia eccessiva accidentale e osservazioni condotte nell’ambito di uno studio di tollerabilità ad alte dosi con volontari sani hanno mostrato che negli adulti singole dosi di mesna comprese circa tra 4 g e 7 g possono causare, tra gli altri, i seguenti sintomi: nausea, vomito, mal di pancia/coliche, diarrea, cefalea, stanchezza, dolore agli arti e alle articolazioni, eruzione cutanea, sensazione di calore («vampate al volto») ipotensione, bradicardia, tachicardia, parestesia, febbre e broncospasmo.

Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi inferiori di mesna o solo un trattamento idratante, nei pazienti trattati con ossazafosporine che hanno ricevuto ≥80 mg/kg di mesna per via endovenosa al giorno è stata osservata un’incidenza significativa di nausea, vomito e diarrea.

Non si conosce un antidoto specifico contro mesna.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V03AF01

Mesna (sodio-2-mercaptoetansolfonato) è un composto tiolico sintetico, non tossico e ampiamente inerte a livello farmacologico e fisiologico, che consente di ridurre in modo affidabile l’urotossicità delle ossazafosforine (ciclofosfamide, ifosfamide) attraverso la detossificazione dei loro metaboliti urotossici.

Meccanismo d’azione

Analogamente al sistema fisiologico cisteina-cistina, mesna viene rapidamente ossidato nel suo metabolita principale, mesna disolfuro (dimesna). Dimesna rimane nello spazio intravascolare e viene escreto per via renale. Nei reni, dimesna viene nuovamente ridotto nel composto tiolico libero mesna. Questo, reagendo con i metaboliti urotossici delle ossazafosforine (acroleina e rispettivamente 4-idrossi-ifosfamide e 4-idrossi-ciclofosfamide), ne causa la detossificazione. Mesna si lega ai 4-idrossi-metaboliti e forma 4-sulfoetiltio-metaboliti non tossici e inattiva l’acroleina formando composti di addizione non tossici. Mesna si lega anche ad altri metaboliti urotossici. Si ha così una detossificazione regionale nei reni e nelle vie urinarie inferiori.

Mesna non influisce sull’efficacia antitumorale delle ossazafosforine e sui loro effetti collaterali sistemici.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Mesna somministrato per via orale viene assorbito nell’intestino tenue.

Dopo una singola somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime di mesna e del suo metabolita dimesna vengono raggiunte dopo 2–4 ore, per cui si può osservare un’ampia variabilità interindividuale.

Il cibo non influisce sull’assorbimento di mesna.

Distribuzione

Il legame di mesna alle proteine è del 69-75% e il volume di distribuzione è di 0,652 l/kg.

Metabolismo

Nel siero, mesna viene rapidamente convertito per auto-ossidazione nel suo principale metabolita dimesna. Dimesna rimane nello spazio intravascolare e viene rapidamente escreto nei reni. Nell’epitelio dei tubuli renali, dimesna viene ridotto nel composto tiolico libero mesna, che reagisce nelle urine con i metaboliti tossici delle ossazafosforine determinandone la detossificazione.

Eliminazione

L’escrezione di mesna e dimesna avviene quasi esclusivamente per via renale, per cui si può osservare un’ampia variabilità interindividuale.

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 800 mg di mesna, l’emivita sierica è risultata di 0,36 ore per mesna e di 1,17 ore per dimesna. Nell’arco di 24 ore, nelle urine vengono escreti come mesna circa il 32% e come dimesna il 33% della dose somministrata. La maggior parte viene escreta entro 4 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di 600 mg, 1200 mg o 2400 mg, l’emivita di eliminazione è risultata di 0,34–1,34 ore per mesna e di 0,72–2,78 ore per dimesna. Nello stesso studio, le emivite di eliminazione di mesna e dimesna dopo una singola somministrazione endovenosa di 600 mg sono state rispettivamente di 0,16–0,4 ore e di 0,64–0,96 ore.

Le concentrazioni urinarie massime del composto tiolico libero mesna vengono misurate rispettivamente a 0,5 ore e a 2–4 ore dalla somministrazione endovenosa o orale. Il 25,3% e circa il 12% della dose somministrata per via endovenosa o orale si ritrova come mesna libero nelle urine nelle prime 4 ore; dopo 24 ore la percentuale è rispettivamente del 27,2% e del 19% circa.

Il tasso di recupero totale (mesna e dimesna) nelle urine nelle 24 ore è stato del 53,3% dopo somministrazione endovenosa e del 39% dopo somministrazione orale.

Dopo la somministrazione di mesna per via endovenosa più orale, l’emivita di mesna era compresa tra 1,2 e 8,3 ore. Circa il 18–26% della dose combinata di mesna somministrata per via endovenosa e orale viene ritrovato nelle urine come mesna libero. Dopo somministrazione endovenosa più orale mesna viene escreto in modo più continuo nelle 24 ore rispetto alla somministrazione endovenosa. Circa il 5% della dose di mesna viene escreto nell’arco di 12–24 ore, mentre quantità trascurabili vengono eliminate nello stesso intervallo di tempo con la somministrazione prettamente endovenosa. La quantità di mesna escreta nelle urine è indipendente dalla dose somministrata.

La biodisponibilità renale con somministrazione orale di mesna è pari al 45–79% della somministrazione per via endovenosa di mesna. L’escrezione renale inizia con un ritardo fino a 2 ore ed è prolungata rispetto alla somministrazione endovenosa.

La clearance corporea totale è di 1,23 l/kg/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale o epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici in questi gruppi di pazienti.

Dati preclinici

Dosi orali di 6,1 e 4,3 g/kg sono risultate letali rispettivamente nel topo e nel ratto. Queste posologie corrispondono all’incirca a 15 e 22 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea. La morte è stata preceduta da diarrea, tremore, convulsioni, dispnea e cianosi.

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti mutageni, cancerogeni, embriotossici o teratogeni di mesna.

Nel ratto e nel coniglio sono stati effettuati studi di riproduzione con posologie orali di 1000 mg/kg nel coniglio e 2000 mg/kg nel ratto (circa 10 volte la dose giornaliera massima raccomandata per via e.v. - p.o. - p.o. nell’uomo in base alla superficie corporea), che non hanno evidenziato rischi per il feto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Mesna è incompatibile in vitro con carboplatino, cisplatino e mostarda azotata.

L’alcol benzilico contenuto in Uromitexan multidose può ridurre la stabilità della ciclofosfamide.

Mesna ed epirubicina non devono essere somministrati in combinazione poiché ciò determina l’inattivazione di epirubicina.

Influenza su metodi diagnostici

Durante il trattamento con Uromitexan, il test con dipstick per la rilevazione dei corpi chetonici nelle urine può restituire un risultato falso positivo. Tuttavia, la tonalità tende a essere rosso-violacea anziché violacea, è meno stabile e si perde immediatamente con l’aggiunta di acido acetico glaciale. Il test con dipstick per i globuli rossi nelle urine può evidenziare reazioni false positive o false negative. Per questo motivo, è necessario effettuare un esame microscopico delle urine al fine di chiarire la presenza di eritrociti.

Stabilità

Uromitexan non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Per motivi microbiologici, le soluzioni diluite o le soluzioni infusionali combinate con Holoxan devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione. Uromitexan diluito e le soluzioni infusionali combinate di Uromitexan e Holoxan hanno una stabilità chimico-fisica di 48 ore, se conservate a temperatura ambiente (15–25 °C). Se diluite e conservate in condizioni asettiche controllate e validate, le soluzioni possono essere conservate di conseguenza.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Uromitexan, soluzione iniettabile/per infusione per uso endovenoso

Il contenuto di contenitori parzialmente utilizzati deve essere distrutto. Prima dell’apertura, non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale.

Uromitexan multidose 1,0 g/10 ml, soluzione iniettabile/per infusioneper uso endovenoso

Prima dell’apertura, non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

I flaconcini di Uromitexan multidose 1,0 g/10 ml sono stabili per 8 giorni dopo l’apertura, se conservate in frigorifero (2–8 °C).

Uromitexan 400 mg compresse rivestite con film

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell’uso, i medicamenti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle non disciolte e alterazioni di colore.

Non utilizzare soluzioni che presentano alterazioni di colore, torbidità o in cui sono visibili particelle. 

Uromitexan è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: glucosio 5%, NaCl 0,9%, glucosio-NaCl, Ringer e Ringer lattato.

Numero dell’omologazione

43407, 53391, 53401 (Swissmedic)

Confezioni

Uromitexan, soluzione iniettabile/per infusione per uso endovenoso: 15 fiale [B].

Uromitexan multidose 1,0 g/10 ml, soluzione iniettabile/per infusioneper uso endovenoso: 5 flaconcini [B].

Uromitexan 400 mg, compresse rivestite con film: 10 compresse rivestite con film [B].

Titolare dell’omologazione

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Marzo 2023