ERLEADA^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Apalutamide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa da 60 mg: biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica (ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMC-AS), magnesio stearato, cellulosa microcristallina e cellulosa microcristallina silicizzata.

Pellicola di rivestimento 60 mg: ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172), polietilenglicole 3350, alcol polivinilico (parzialmente idrolizzato), talco, biossido di titanio (E171).

Una compressa rivestita con film da 60 mg contiene 2,45 mg di sodio.

Nucleo della compressa da 240 mg: biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica (ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMC-AS), magnesio stearato, cellulosa microcristallina silicizzata.

Pellicola di rivestimento 240 mg: ossido di ferro nero (E172), glicerolo monocaprilocaprato, alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol e alcool polivinilico copolimero innestato.

Una compressa rivestita con film da 240 mg contiene 6,11 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film contiene 60 mg o 240 mg di apalutamide.

Compressa rivestita con film da 60 mg: compresse rivestite con film oblunghe, di colore da giallo chiaro a grigio-verde, con impresso «AR 60» su un lato.

Compresse rivestite con film da 240 mg: compresse rivestite con film di forma ovale e di colore da grigio bluastro a grigio, con impresso «E240» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ERLEADA è indicato

·in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT), per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) che presentano un alto rischio di sviluppare metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi; cfr. «Efficacia clinica»);

·in combinazione con un'ADT per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia

La dose consigliata di ERLEADA è di 240 mg (quattro compresse rivestite con film da 60 mg o una compressa rivestita con film da 240 mg), somministrata come dose singola giornaliera orale.

Durante il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica si deve proseguire la castrazione medica con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa).

Aggiustamento della posologia

Se in un paziente insorge una tossicità di grado ≥3 o un effetto collaterale non tollerabile, la somministrazione dev'essere sospesa fino a quando i sintomi non si riducono a un grado ≤1 o all'intensità iniziale. Successivamente, il trattamento va proseguito con la stessa dose o, se necessario, con una dose ridotta (180 mg o 120 mg).

Gestione delle eruzioni cutanee correlate al medicamento

Avvertenza: il livello di gravità dell'eruzione cutanea può essere assegnato in maniera diversa a seconda del tipo di eruzione cutanea e dei sintomi correlati. Nelle eruzioni cutanee maculopapulari, ad esempio, il livello di gravità viene assegnato in base alle dimensioni della superficie corporea colpita, non all'intensità dell'eruzione cutanea. Si prega di consultare i criteri NCI-CTCAE (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.03, per indicazioni specifiche sulla classificazione della gravità di altri tipi di eruzioni cutanee.

^a Se si sospetta un'infezione, richiedere una coltura batterica/virale.

^b Il paziente ha altri sintomi correlati all'eruzione cutanea, come prurito, dolore pungente o bruciore.

^c Se precedentemente era stato iniziato un trattamento con corticosteroidi orali, questo va proseguito per almeno una settimana dopo la ripresa della terapia con una dose ridotta di apalutamide.

^d In caso di formazione di vesciche o interessamento delle mucose, la somministrazione di apalutamide dev'essere interrotta immediatamente.

Omissione di una o di più dosi

Se viene omessa una dose, questa dev'essere assunta il prima possibile, il giorno stesso. Il normale programma di assunzione può essere ripreso il giorno successivo. Il paziente non deve assumere ulteriori compresse rivestite con film per compensare la dose dimenticata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate prima dell'inizio del trattamento non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Per i pazienti con gravi disfunzioni epatiche prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un adattamento della dose a 120 mg (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi specifici con ERLEADA in pazienti con disfunzioni renali. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici su pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) e soggetti sani, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'esposizione sistemica tra i partecipanti allo studio con disfunzioni renali preesistenti di entità da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] tra 30 e 89 ml/min/1,73 m²) e i partecipanti allo studio con funzionalità renale normale all'inizio dello studio (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²).

Nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Non sono disponibili dati su pazienti con gravi disfunzioni renali o insufficienza renale terminale (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Farmacocinetica»). L'impiego di ERLEADA nei pazienti con gravi disfunzioni renali è sconsigliato, poiché apalutamide non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Dei 1327 pazienti che hanno ricevuto ERLEADA negli studi clinici, il 19% aveva meno di 65 anni, il 41% tra i 65 e i 74 anni e il 40% più di 75 anni. Nel complesso, non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani. Effetti indesiderati di grado 3-4 sono insorti nel 40,2% dei pazienti nella fascia di età sotto i 65 anni, nel 42,1% dei pazienti nella fascia di età tra i 65 e i 74 anni e nel 50,8% dei pazienti nella fascia di età dai 75 anni in su. Nei pazienti che hanno ricevuto ERLEADA in combinazione con un'ADT è stato registrato un numero di cadute più alto nei pazienti della fascia di età più avanzata, ovvero nell'8% dei pazienti della fascia di età sotto i 65 anni, nel 10% dei pazienti della fascia di età tra i 65 e i 74 anni e nel 19% dei pazienti della fascia di età dai 75 anni in su.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di ERLEADA nei bambini non sono state valutate.

ERLEADA non presenta impieghi nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

ERLEADA deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere.

Modi di somministrazione alternativi

Sciogliere la/e compressa/e rivestita/e con film in acqua e assumerla/e con una bevanda non gassata o un alimento morbido

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la/e compressa/e rivestita/e con film intera/e, la dose raccomandata delle compressa/e rivestita/e con film di ERLEADA (una compressa rivestita con film da 240 mg o quattro compresse rivestite con film da 60 mg) può essere sciolta in acqua non gassata e poi mescolata con una delle seguenti bevande non gassate o alimenti morbidi, come succo d'arancia, tè verde, purea di mele, yogurt da bere o altra acqua:

1.Mettere l'intera dose prescritta di ERLEADA compresse rivestite con film in una tazza. Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate o spezzate.

2.Per una compressa rivestita con film da 240 mg: aggiungere circa 2 cucchiaini (10 ml) di acqua non gassata e assicurarsi che la compressa rivestita con film sia completamente immersa dall'acqua.
Per le compresse rivestite con film da 60 mg: aggiungere circa 4 cucchiaini (20 ml) di acqua non gassata e assicurarsi che le compresse rivestite con film siano completamente immerse dall'acqua.

3.Attendere 2 minuti fino a quando la/e compressa/e rivestita/e con film si sarà/saranno disintegrata/e e dispersa/e, quindi mescolare la miscela.

4.Aggiungere 6 cucchiaini o 2 cucchiai (30 ml) di una delle seguenti bevande non gassate o alimenti morbidi, come succo d'arancia, tè verde, purea di mele, yogurt da bere o altra acqua. Mescolare la miscela.

5.Assumere subito la miscela.

6.Sciacqua la tazza con una quantità d'acqua sufficiente per assicurarsi di assumere l'intera dose e bere immediatamente il liquido rimanente.

Non conservare la miscela medicamento/alimento morbido per assumerla in seguito (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione della/e compressa/e rivestita/e con film attraverso un sondino di alimentazione

Le compresse rivestite con film di ERLEADA (una compressa rivestita con film da 240 mg o quattro compresse rivestite con film da 60 mg) possono essere somministrate tramite un sondino nasogastrico (sondino NG) (è stata studiata la compatibilità con i sondini in poliuretano (PUR), silicone e cloruro di polivinile (PVC)) con una dimensione minima di 8 French, come segue:

1.Per una compressa rivestita con film da 240 mg: inserire una compressa rivestita con film nel corpo della siringa (usare almeno una siringa da 20 ml) e aspirare 10 ml di acqua non gassata con la siringa.
Per le compresse rivestite con film da 60 mg: inserire la dose totale prescritta di ERLEADA compresse rivestite con film nel corpo della siringa (usare almeno una siringa da 50 ml) e aspirare 20 ml di acqua non gassata con la siringa.

2.Attendere 10 minuti, poi agitare vigorosamente per distribuire completamente il contenuto.

3.Somministrare immediatamente il prodotto attraverso il sondino NG.

4.Riempire la siringa con acqua non gassata e somministrare il liquido. Ripetere la procedura fino a quando non ci sono più residui della compressa rivestita con film nella siringa o nel sondino nasogastrico.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

ERLEADA non è concepito per l'impiego in donne non affette dalla malattia indicata ed è controindicato nelle donne incinte o che possono rimanere incinte (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Cardiopatia ischemica e disturbi cerebrovascolari ischemici

Nei pazienti trattati con ERLEADA sono insorti casi di cardiopatia ischemica e disturbi cerebrovascolari ischemici, inclusi eventi con esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di cardiopatia ischemica e di disturbi cerebrovascolari ischemici. Va ottimizzata la gestione dei fattori di rischio quali ipertensione, diabete e dislipidemia.

In uno studio randomizzato (SPARTAN) al quale hanno partecipato pazienti con nmCRPC, hanno sviluppato una cardiopatia ischemica il 4% dei pazienti trattati con ERLEADA e il 3% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio randomizzato (TITAN) su pazienti con mHSPC è stata riferita una cardiopatia ischemica nel 4% dei pazienti trattati con ERLEADA e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Nei due studi SPARTAN e TITAN un totale di sei pazienti trattati con ERLEADA (0,5%) e due pazienti trattati con placebo (0,2%) sono deceduti a causa di una cardiopatia ischemica.

Nello studio SPARTAN, con un'esposizione mediana di 32,9 mesi a ERLEADA e 11,5 mesi al placebo, sono stati osservati disturbi cerebrovascolari ischemici nel 4% dei pazienti trattati con ERLEADA e nell'1% dei pazienti nel gruppo placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio TITAN, i disturbi cerebrovascolari ischemici si sono verificati in una proporzione simile di pazienti (1,5% ciascuno) nel gruppo ERLEADA e nel gruppo placebo. In entrambi gli studi SPARTAN e TITAN, 2 pazienti trattati con ERLEADA (0,2%) e nessuno dei pazienti trattati con placebo sono deceduti a causa di un disturbo cerebrovascolare ischemico.

Malattie cardiovascolari recenti

I pazienti che negli ultimi sei mesi avevano manifestato malattie cardiovascolari/cerebrovascolari ischemiche clinicamente significative sono stati esclusi dagli studi clinici. Queste comprendevano angina pectoris grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca manifesta, ictus cerebrale, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. embolia polmonare, accidenti cerebrovascolari, inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative. Pertanto, la sicurezza di apalutamide in questi pazienti non è dimostrata. Quando si prescrive ERLEADA a tali pazienti bisogna tenerne conto; inoltre, deve essere incluso un monitoraggio appropriato dell'ipercolesterolemia, dell'ipertrigliceridemia e di altre malattie cardio-metaboliche in questi pazienti.

Crisi convulsive

Nei pazienti in cui si verifichi una crisi convulsiva durante il trattamento, ERLEADA dev'essere interrotto definitivamente.

In due studi randomizzati, SPARTAN e TITAN sono insorte crisi convulsive in cinque (0,4%) partecipanti allo studio trattati con ERLEADA e in due (0,2%) partecipanti allo studio trattati con placebo. Da questi studi sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di crisi convulsive o con una predisposizione alle crisi convulsive. Negli altri due studi con 145 partecipanti non sono insorte crisi convulsive. Non sono disponibili esperienze cliniche sulla ripresa della somministrazione di ERLEADA nei pazienti dopo una crisi convulsiva.

Cadute e fratture

I pazienti a rischio di fratture devono essere monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di trattamento e per il loro trattamento si deve prendere in considerazione l'impiego di principi attivi osteoprotettivi.

Nello studio randomizzato SPARTAN su pazienti con nmCRPC, sono state riferite fratture nell'11,7% dei pazienti in trattamento con ERLEADA e nel 6,5% dei pazienti del gruppo placebo. In entrambi i gruppi di trattamento, nella metà degli individui interessati, nei sette giorni precedenti la frattura si è verificata una caduta. Sono state riferite cadute nel 15,6% dei pazienti in trattamento con ERLEADA e nel 9,0% dei pazienti del gruppo placebo.

I pazienti devono essere valutati in relazione al rischio di fratture e cadute.

Nello studio TITAN, uno studio randomizzato su pazienti con mHSPC, sono state riferite fratture non patologiche nel 6% dei pazienti trattati con ERLEADA e nel 5% dei pazienti trattati con placebo.

Prolungamento dell'intervallo QT

In uno studio specifico sull'intervallo QT, non in cieco, non controllato, multicentrico e a braccio singolo, condotto su 45 pazienti con CRPC sottoposti a ECG comparativi prima e durante il trattamento con apalutamide, ERLEADA è stato associato a una variazione massima media del valore QTcF di 12,4 ms (IC [intervallo di confidenza] al 90% bilaterale superiore: 16,0 ms) rispetto al valore iniziale.

In nove partecipanti allo studio (20,9%) è stato riscontrato un incremento del valore QTcF rispetto al valore iniziale di > 30 ma < 60 ms, mentre in un partecipante allo studio (2,3%) il valore QTcF è aumentato di > 60 ms. In nessuno dei partecipanti allo studio è stato misurato un intervallo QTcF > 500 ms. Queste osservazioni sono state effettuate utilizzando la dose standard di apalutamide di 240 mg. I pazienti con QTcF > 470, blocco AV di 2º grado tipo Mobitz II o blocco AV di 3^o grado, blocco di branca completo, ritardo nella conduzione ventricolare, fibrillazione o flutter atriale persistente, aritmie clinicamente rilevanti, sindrome del QT lungo nota o sospetta e i pazienti con sindrome del QT lungo o sospetta mutazione patogena dei canali ionici cardiaci nell'anamnesi familiare sono stati esclusi dalla partecipazione a questo studio.

Nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell'intervallo QT, ad esempio anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, e nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»), il medico deve valutare il rapporto rischio-beneficio, incluso il potenziale di torsioni di punta, prima dell'inizio della terapia con ERLEADA e devono essere adottate misure mediche standard per la minimizzazione del rischio di prolungamento dell'intervallo QT, tra cui ridurre al minimo l'impiego di medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT e correggere gli squilibri elettrolitici. Si dovrebbe inoltre prendere in considerazione un monitoraggio ECG, se lo si ritiene opportuno sulla base del rischio individuale del paziente.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Nel quadro del monitoraggio post-commercializzazione, durante la somministrazione di inibitori del recettore degli androgeni incluso ERLEADA sono stati riportati casi di SCAR (incluse reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS] e sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica [SJS/TEN]), che possono essere potenzialmente letali o portare addirittura alla morte (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi indicativi di SCAR. Se insorgono segni o sintomi di SCAR, ERLEADA deve essere immediatamente interrotto. Nei pazienti che durante l'assunzione di ERLEADA hanno manifestato SCAR, ERLEADA non dovrà più essere riutilizzato e dovrà essere scelto un trattamento alternativo.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Casi di ILD, anche letali, sono stati osservati in pazienti trattati con antiandrogeni, tra cui apalutamide, dopo l'introduzione sul mercato. In caso di insorgenza acuta e/o di inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari, il trattamento con apalutamide deve essere interrotto in attesa di ulteriori approfondimenti su tali sintomi. Se viene diagnosticata una ILD, apalutamide deve essere interrotto e deve essere evitato un ulteriore trattamento con antiandrogeni (cfr. «Effetti indesiderati»).

Contraccezione per uomini e donne

ERLEADA può essere dannoso per il feto in fase di sviluppo.

I pazienti che hanno rapporti sessuali con partner in età fertile devono usare il preservativo in combinazione con un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per i tre mesi successivi all'ultima dose di ERLEADA.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose giornaliera (240 mg), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT

Poiché l'ADT può prolungare l'intervallo QT, l'impiego di apalutamide in concomitanza con medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT o causare torsioni di punta dev'essere valutato con attenzione. Alcuni esempi sono gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina, i medicamenti antipsicotici e così via.

Medicamenti che inibiscono il CYP2C8

In uno studio di interazione tra medicamenti, dopo la somministrazione di ERLEADA in una dose singola da 240 mg insieme a gemfibrozil (un potente inibitore del CYP2C8), sono stati riscontrati una riduzione del 21% della C_max di apalutamide e un aumento del 68% dell'area sotto la curva della concentrazione (Area Under the Concentration curve, AUC). Le simulazioni suggeriscono che gemfibrozil possa aumentare la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 32% e del 44%. Per quanto riguarda le unità attive (somma di apalutamide non legata e del metabolita attivo non legato aggiustato per l'attività), la C_max e l'AUC allo stato stazionario possono aumentare rispettivamente del 19% e del 23%.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, ma si deve valutare una riduzione della dose di ERLEADA in base alla tollerabilità (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Si ritiene che i medicamenti che inibiscono il CYP2C8 in misura lieve o moderata non influenzino l'esposizione ad apalutamide.

Medicamenti che inibiscono il CYP3A4

In uno studio di interazione tra medicamenti, dopo la somministrazione di ERLEADA in una dose singola da 240 mg insieme a itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) è stata riscontrata una riduzione della C_max di apalutamide del 22%, mentre l'AUC era paragonabile. Le simulazioni suggeriscono che ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) possa aumentare la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 38% e del 51%. Per quanto riguarda le unità attive, la C_max e l'AUC allo stato stazionario potrebbero aumentare rispettivamente del 23% e del 28%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, ma si deve valutare una riduzione della dose di ERLEADA in base alla tollerabilità (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Si ritiene che i medicamenti che inibiscono il CYP3A4 in misura lieve o moderata non influenzino l'esposizione ad apalutamide.

Medicamenti che inducono il CYP3A4 o il CYP2C8

Gli effetti degli induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide non sono stati valutati in vivo. Le simulazioni suggeriscono che rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e moderato induttore del CYP2C8) possa ridurre la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 25% e del 34%. Per quanto riguarda le unità attive, la C_max e l'AUC allo stato stazionario potrebbero ridursi rispettivamente del 15% e del 19%.

Medicamenti che riducono l'acidità

Apalutamide non è ionizzabile nelle condizioni fisiologiche rilevanti di pH, pertanto, non si prevede che i medicamenti che riducono l'acidità (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) influenzino la solubilità e la biodisponibilità di apalutamide.

Medicamenti che influenzano le proteine di trasporto

In vitro, apalutamide e il suo metabolita N-desmetil sono substrati della glicoproteina P (P-gp), ma non della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B3 (OATP1B3). Poiché apalutamide viene assorbita completamente dopo la somministrazione orale, la P-gp non limita l'assorbimento di apalutamide ed è quindi improbabile che l'inibizione o l'induzione della P-gp influenzi la biodisponibilità di apalutamide.

Effetti di ERLEADA sugli enzimi che metabolizzano medicamenti

Studi in vitro hanno mostrato che apalutamide e N-desmetil apalutamide determinano un'induzione da moderata a marcata del CYP3A4 e del CYP2B6, una moderata inibizione del CYP2B6 e del CYP2C8 e una lieve inibizione del CYP2C9, del CYP2C19 e del CYP3A4. Apalutamide e N-desmetil apalutamide non influenzano il CYP1A2 e il CYP2D6 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti.

L'effetto di apalutamide sui substrati del CYP2B6 non è stato studiato in vivo. I medicamenti che sono substrati del CYP2B6 (ad es. efavirenz) devono essere usati con cautela se impiegati insieme a ERLEADA.

Nell'uomo, ERLEADA è un potente induttore del CYP3A4 e del CYP2C19 nonché un debole induttore del CYP2C9. In uno studio di interazione farmacologica con approccio «cocktail», la somministrazione di ERLEADA insieme a dosi singole orali di substrati del CYP sensibili ha portato a una riduzione del 92% dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), a una riduzione dell'85% dell'AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19) e a una riduzione del 46% dell'AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9). ERLEADA non ha causato alterazioni clinicamente significative dell'esposizione al substrato del CYP2C8. L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 (ad es. darunavir, felodipina, midazolam, simvastatina, claritromicina), CYP2C19 (ad es. diazepam, omeprazolo) o CYP2C9 (ad es. warfarin, fenitoina) può determinare una minore esposizione a questi medicamenti.

Si raccomanda, se possibile, di sostituire tali medicamenti o di verificarne la perdita di efficacia in caso di prosecuzione del trattamento. In caso di somministrazione concomitante di warfarin, monitorare l'International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento con ERLEADA.

L'induzione del CYP3A4 da parte di apalutamide suggerisce che attraverso l'attivazione del recettore nucleare X del pregnano (PXR) anche l'UDP glucuronosiltransferasi (UGT) (ad es. levotiroxina, acido valproico) possa essere indotta. L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti che sono substrati dell'UGT può determinare una minore esposizione a questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando è necessario impiegare substrati dell'UGT insieme a ERLEADA; in questi casi devono essere effettuate verifiche per valutare la perdita di efficacia.

Effetti di apalutamide sui trasportatori di medicamenti

È stato dimostrato che a livello clinico apalutamide è un debole induttore della P-gp, della BCRP e dell'OATP1B1. In uno studio di interazione farmacologica con approccio «cocktail», la somministrazione di ERLEADA insieme a dosi singole orali di substrati sensibili di questi trasportatori ha portato a una riduzione del 30% dell'AUC di fexofenadina (substrato della P-gp) e a una riduzione del 41% dell'AUC di rosuvastatina (substrato della BCRP/dell'OATP1B1), ma non ha inciso sulla C_max.

L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti che sono substrati della P-gp, della BCRP o dell'OATP1B1 può determinare una minore esposizione a questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando è necessario impiegare substrati della P-gp (ad es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina), della BCRP o dell'OATP1B1 (ad es. lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, repaglinide) insieme a ERLEADA; se si continua a somministrare il trattamento, devono essere effettuate verifiche per valutare la perdita di efficacia.

Sulla base di dati in vitro, non si può escludere un'inibizione del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e delle proteine della famiglia MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) da parte di apalutamide e del suo metabolita N-desmetil. In vitro non è stata riscontrata alcuna inibizione del trasportatore di anioni organici 1 (OAT1). Le simulazioni indicano che apalutamide non determina alterazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione alla benzilpenicillina (un substrato dell'OAT3).

Analoghi del GnRH

I dati farmacocinetici di pazienti affetti da mHSPC che ricevevano leuprolide acetato (un analogo del GnRH) in combinazione con apalutamide dimostrano che apalutamide non ha effetti evidenti sull'esposizione a leuprolide allo stato stazionario.

La tabella 1 di seguito mostra il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» [GMR]) dei parametri farmacocinetici in caso di assunzione con/senza trattamenti concomitanti con un IC al 90%. La variazione dell'esposizione media (C_max, AUC o C_trough) a ciascun principio attivo è indicata dalla direzione della freccia (↑ = aumento a più di 1,25 volte, ↓ = riduzione a meno di 0,8 volte, ↔ = nessuna variazione).

Tabella 1: Interazioni farmacologiche note o potenziali

CT = Clinical Trial (sperimentazione clinica); T = Theoretical (teorica)

Interferenza con gli esami di laboratorio

Con l'immunodosaggio a microparticelle chemiluminescente (CMIA) sono stati riscontrati livelli plasmatici di digossina falsamente elevati in pazienti trattati con apalutamide, indipendentemente dal trattamento con digossina. Pertanto, i livelli plasmatici di digossina determinati con CMIA devono essere interpretati con cautela e confermati da un altro metodo di analisi. Nei pazienti che assumono apalutamide e digossina, il monitoraggio dei livelli di digossina deve essere effettuato con esami che non utilizzino il metodo CMIA.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza/donne in età fertile

ERLEADA è controindicato nelle donne incinte o che possono rimanere incinte. A causa del suo meccanismo d'azione, ERLEADA può provocare danni al feto se usato in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di ERLEADA durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

ERLEADA non è indicato per l'uso nelle donne. Non sono disponibili dati relativi alla presenza di apalutamide o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul lattante o agli effetti sulla produzione di latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante.

Fertilità

In base agli studi sugli animali, ERLEADA può compromettere la fertilità negli uomini in età riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Apalutamide può influire sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di apalutamide sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Durante il trattamento con apalutamide sono stati osservati eventi indesiderati con crisi convulsive (non comuni) e spossatezza (molto comune). I pazienti devono essere informati dei rischi connessi alla conduzione di veicoli e l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi su pazienti affetti da mHSPC (TITAN) o nmCRPC (SPARTAN), che utilizzavano un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia, ERLEADA è stato somministrato alla dose di 240 mg al giorno. Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono stati spossatezza (26%), eruzione cutanea (tutti i gradi: 26%, grado 3 o 4: 6%), ipertensione (22%), vampate di calore (18%), artralgia (17%), diarrea (16%), cadute (13%) e perdita di peso (13%). Altri effetti indesiderati importanti sono stati fratture (11%) e ipotiroidismo (8%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati insorti negli studi clinici nei pazienti del braccio ERLEADA con una frequenza maggiore di ≥2% rispetto al braccio placebo, o che rappresentano eventi di particolare interesse. L'elenco comprende anche effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione. La classificazione in categorie di frequenza si basa sull'incidenza negli studi clinici o epidemiologici (se nota).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica in conformità con MedDRA e ordinate per frequenza in base alla convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e non nota (non può essere stimata a partire dai dati disponibili). All'interno delle singole categorie di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Comune: Neutropenia*.

Non nota: Agranulocitosi*,**.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo³.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (10,9%)*.

Comune: ipercolesterolemia (grado 3-4: 0,2%), ipertrigliceridemia (grado 3-4: 0,8%).

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia, disturbi cerebrovascolari ischemici.⁷

Non comune: crisi convulsive (grado 3-4: 0,1%), sindrome delle gambe senza riposo*.

Patologie cardiache

Comune: cardiopatia ischemica⁴ (grado 3-4: 1,7%)⁵.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (22,4%, grado 3-4: 12,1%), vampate di calore (17,7%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (16,3%, grado 3-4: 0,7%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea¹ (25,6%, grado 3-4: 5,7%).

Comune: prurito⁶ (grado 3-4: 0,2%), alopecia.

Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)*^,**.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia⁶ (17,1%, grado 3-4: 0,2%).

Comune: crampi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza⁶ (26,2%, grado 3-4: 1,1%).

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso⁶ (12,7%, grado 3-4: 1,0%).

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Molto comune: cadute⁶ (13,1%, grado 3-4: 1,5%), fratture² (10,5%, grado 3-4: 2,3%).

¹ Incluse eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea generalizzata, orticaria, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, congiuntivite, eritema multiforme, eruzione cutanea papulare, esfoliazione della pelle, eruzione cutanea genitale, eruzione cutanea eritematosa, stomatite, esantema da medicamenti, eruzione lichenoide*, ulcerazione orale, eruzione cutanea pustolosa, vescicole, papule, pemfigoide, erosione cutanea, dermatite ed eruzione cutanea vescicolare.

² Incluse frattura costale, frattura vertebrale lombare, frattura da compressione della colonna vertebrale, frattura spinale, frattura del piede, frattura dell'anca, frattura dell'omero, frattura vertebrale toracica, frattura degli arti superiori, frattura sacrale, frattura della mano, frattura del pube, frattura acetabolare, frattura della caviglia, frattura da compressione, frattura della cartilagine costale, frattura delle ossa facciali, frattura degli arti inferiori, frattura osteoporotica, frattura del polso, frattura da avulsione, frattura del perone, frattura del coccige, frattura del bacino, frattura del radio, frattura dello sterno, frattura da stress, frattura traumatica, frattura vertebrale cervicale, frattura del collo del femore, frattura della tibia.

³ Inclusi ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli di tiroxina, tiroidite autoimmune, riduzione dei livelli di tiroxina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina.

⁴ Inclusi angina pectoris, angina instabile, infarto cardiaco, infarto cardiaco acuto, occlusione delle arterie coronarie, stenosi delle arterie coronarie, sindrome coronarica acuta, arteriosclerosi in un'arteria coronaria, anomalie nel test da sforzo cardiaco, aumento della concentrazione di troponina, ischemia miocardica.

⁵ Inclusi i gradi da 3 a 5.

⁶ Secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi CTCAE, il livello massimo di gravità per questo evento è il grado 3.

⁷ Inclusi attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, disturbo cerebrovascolare, ictus ischemico, arteriosclerosi carotidea, stenosi carotidea, emiparesi, infarto lacunare, ictus lacunare, infarto cerebrale trombotico, encefalopatia vascolare, infarto cerebellare, infarto cerebrale e ischemia cerebrale. L'ulteriore notifica degli effetti indesiderati si è basata sui dati dell'analisi finale dello studio SPARTAN con un'esposizione media di 32,9 mesi a ERLEADA e 11,5 mesi al placebo.

* Effetto indesiderato segnalato dopo l'introduzione sul mercato.

** Effetto indesiderato non segnalato negli studi clinici.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Eruzione cutanea

Nei dati combinati di due studi clinici randomizzati e controllati con placebo, l'eruzione cutanea associata a ERLEADA è stata descritta più frequentemente come maculare o maculopapulare. Effetti indesiderati con eruzione cutanea sono stati riferiti nel 26% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA e nell'8% di quelli trattati con placebo. Eruzioni cutanee di grado 3 (definite come eruzioni cutanee che interessano > 30% della superficie corporea [Body Surface Area, BSA]) sono insorte nel 6% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA rispetto allo 0,5% dei partecipanti agli studi trattati con placebo.

Le eruzioni cutanee sono insorte dopo un periodo mediano di 83 giorni dall'inizio del trattamento con ERLEADA, e, nel 78% dei soggetti affetti, sono guarite dopo un periodo mediano di 78 giorni dall'insorgenza. Le eruzioni cutanee sono state trattate comunemente con antistaminici orali e corticosteroidi topici. Il 19% dei partecipanti agli studi ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Il trattamento è stato sospeso nel 28% dei partecipanti agli studi che hanno sviluppato un'eruzione cutanea e nel 14% è stata ridotta la dose (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Dei pazienti che avevano sospeso il trattamento, il 59% ha sviluppato nuovamente un'eruzione cutanea dopo la ripresa del trattamento con ERLEADA. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione del trattamento con ERLEADA nel 7% dei partecipanti agli studi che hanno sviluppato eruzioni cutanee.

Ipotiroidismo

Nei dati combinati di due studi randomizzati e controllati con placebo, è stato riportato ipotiroidismo nell'8,1% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA e nel 2,0% di quelli trattati con placebo, sulla base dell'analisi delle misurazioni dell'ormone tireostimolante (TSH) ogni quattro mesi. Non vi sono stati effetti indesiderati di grado 3 o 4. Nel braccio ERLEADA e nel braccio placebo hanno sviluppato ipotiroidismo rispettivamente il 30% e il 3% dei partecipanti agli studi che stavano già ricevendo una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Dei partecipanti agli studi che non ricevevano una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, hanno sviluppato ipotiroidismo il 7% dei pazienti trattati con ERLEADA e il 2% dei pazienti trattati con placebo. Se clinicamente indicato, si deve iniziare una terapia sostitutiva tiroidea o aggiustare il dosaggio (cfr. «Interazioni», paragrafo «Effetti di ERLEADA sugli enzimi che metabolizzano medicamenti»).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Tra gli effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing figurano malattia polmonare interstiziale, appetito ridotto, sindrome delle gambe senza riposo, DRESS, SJS/TEN ed eruzione lichenoide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Con una dose giornaliera di 480 mg (il doppio della dose giornaliera raccomandata) non sono state osservate tossicità dose-limitanti. Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da apalutamide.

In caso di sovradosaggio, sospendere l'assunzione di ERLEADA e adottare misure generali di supporto fino a quando la tossicità clinica non sia regredita o scomparsa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB05

Meccanismo d'azione

Apalutamide è un inibitore orale selettivo del recettore degli androgeni (AR) che si lega direttamente al dominio di legame al ligando dell'AR. Negli studi preclinici, apalutamide ha impedito la traslocazione dell'AR nel nucleo, ha inibito il legame al DNA e la trascrizione mediata dall'AR, e non ha mostrato alcuna attività agonista nei confronti dell'AR. Nei modelli murini di carcinoma prostatico, la somministrazione di apalutamide ha portato a una riduzione della proliferazione delle cellule tumorali e ad un aumento dell'apoptosi, con conseguente potente attività antitumorale. Un metabolita principale, N-desmetil apalutamide, ha mostrato un terzo dell'attività in vitro di apalutamide.

Farmacodinamica

Riduzione dell'antigene prostatico-specifico (PSA)

Apalutamide 240 mg al giorno in aggiunta all'ADT in pazienti con mHSPC (TITAN) ha ridotto lo PSA a livelli non rilevabili (< 0,2 ng/ml) nel 68% dei pazienti, rispetto al 32% dei pazienti trattati con la sola ADT.

Apalutamide 240 mg al giorno in aggiunta all'ADT in pazienti con nmCRPC (SPARTAN) ha ridotto lo PSA a livelli non rilevabili (< 0,2 ng/ml) nel 38% dei pazienti, rispetto a nessuno (0%) dei pazienti trattati con la sola ADT.

Il rapporto esposizione-effetto e l'andamento temporale della risposta farmacodinamica alla sicurezza e l'efficacia di apalutamide non sono stati pienamente caratterizzati.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di 240 mg di apalutamide una volta al giorno sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio specifico sull'intervallo QT, non in cieco, non controllato, multicentrico e a braccio singolo, condotto su 45 pazienti con CRPC. La variazione massima media rispetto al basale del valore QTcF è stata di 12,4 ms (IC al 90% bilaterale superiore: 16,0 ms). Un'analisi dell'intervallo QT in relazione all'esposizione ha mostrato che apalutamide e il suo metabolita attivo causano un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia di ERLEADA è stata valutata in due studi clinici randomizzati, controllati con placebo, multicentrici, di fase III su pazienti con mHSPC (TITAN) o nmCRPC (SPARTAN). Tutti i partecipanti a questi studi ricevevano in concomitanza un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

TITAN: carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC)

TITAN è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multinazionale, multicentrico, in cui 1052 pazienti con mHSPC sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con ERLEADA per via orale a una dose di 240 mg una volta al giorno (n^o = 525) o con placebo una volta al giorno (n^o = 527). Tutti i partecipanti allo studio TITAN ricevevano in concomitanza un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. I partecipanti allo studio sono stati stratificati sulla base del punteggio di Gleason alla diagnosi, del precedente impiego di docetaxel e dell'area geografica. La partecipazione allo studio era consentita ai pazienti con mHSPC high volume e low volume (alto o basso carico metastatico).

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche basali della malattia descritti di seguito erano distribuiti equamente nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 68 anni (intervallo 43-94) e il 23% dei partecipanti allo studio aveva almeno 75 anni. La distribuzione in termini di appartenenza etnica era: 68% bianchi, 22% asiatici e 2% neri. Il 63% dei partecipanti allo studio aveva un alto carico metastatico (high volume disease), il 37% un basso carico metastatico (low volume disease). Il 16% dei partecipanti allo studio era stato sottoposto in precedenza a un intervento chirurgico, a una radioterapia della prostata oppure a entrambi. La maggior parte dei partecipanti allo studio (92%) aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 7. Il 68% dei partecipanti allo studio aveva ricevuto in precedenza un trattamento con un antiandrogeno di prima generazione per la malattia non metastatica. Tutti i partecipanti allo studio tranne un paziente del gruppo placebo avevano un valore ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1 all'ingresso nello studio. Nei partecipanti allo studio che hanno interrotto il trattamento sperimentale (n^o = 271 nel gruppo placebo e n^o = 170 nel gruppo ERLEADA), la causa più comune dell'interruzione in entrambi i bracci è stata la progressione della malattia. Nel gruppo placebo, una percentuale più elevata di pazienti (73%) ha ricevuto una successiva terapia antitumorale rispetto al gruppo trattato con ERLEADA (54%).

Il precedente trattamento con GnRH e la castrazione chirurgica dovevano essere iniziati ≥14 giorni prima della randomizzazione, la durata totale doveva essere ≤6 mesi. Il trattamento con docetaxel per il carcinoma prostatico metastatico era ammesso, a condizione che fossero stati somministrati ≤6 cicli. Circa l'11% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con docetaxel.

Gli endpoint co-primari dello studio erano la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS).

In un'analisi ad interim è stato osservato un effetto sull'OS statisticamente significativo del trattamento con apalutamide, con un hazard ratio (HR) di 0,67 (IC al 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Al momento dell'analisi erano deceduti il 16% dei pazienti (83/525) trattati con ERLEADA e il 22% dei pazienti (117/527) trattati con placebo.

Al momento dell'analisi finale dello studio, dopo che erano stati registrati 405 decessi, è stata eseguita un'analisi aggiornata della OS. Alla data del cut-off clinico di questa analisi aggiornata (7 settembre 2020), erano deceduti 170 partecipanti allo studio (32%) nel braccio apalutamide e 235 partecipanti allo studio (45%) nel braccio placebo, con una durata mediana del follow-up in termini di sopravvivenza di 44 mesi. La sopravvivenza mediana è stata di 52 mesi nel braccio placebo e non è stata raggiunta nel braccio apalutamide. L'HR per la OS era 0,65 (IC al 95%: 0,53-0,79; p < 0,0001).

È stato osservato un effetto del trattamento sulla rPFS statisticamente significativo a favore di apalutamide (HR = 0,48; IC al 95%: 0,39-0,60; p < 0,0001).

La rPFS mediana non è stata raggiunta nel braccio apalutamide ed è stata di 22 mesi nel braccio placebo.

Con l'eccezione della mancanza di beneficio in termini di OS osservata nei pazienti con precedente trattamento con docetaxel, il miglioramento di OS e PFS è stato coerente in tutti i gruppi di pazienti predefiniti.

Il trattamento con ERLEADA ha ritardato l'inizio della chemioterapia citotossica (HR = 0,391, IC al 95% = 0,274-0,558).

SPARTAN: carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC)

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco (SPARTAN), un totale di 1207 pazienti affetti da nmCRPC sono stati randomizzati (2:1) al trattamento con ERLEADA per via orale a una dose di 240 mg una volta al giorno in combinazione con un'ADT (castrazione farmacologica o chirurgica) o al trattamento con placebo in combinazione con un'ADT. I pazienti inclusi nello studio avevano un tempo di raddoppiamento dell'antigene prostatico specifico (PSADT) ≤10 mesi. Tutti i partecipanti allo studio non sottoposti a castrazione chirurgica hanno ricevuto continuativamente un'ADT durante lo studio. Il 73% dei partecipanti allo studio ha ricevuto un pretrattamento con un antiandrogeno di prima generazione; il 69% dei partecipanti allo studio ha ricevuto bicalutamide e il 10% flutamide. I corticosteroidi sistemici non erano ammessi al momento dell'inclusione nello studio. I risultati relativi al PSA erano in cieco e non sono stati utilizzati per l'interruzione del trattamento.

I pazienti randomizzati nei bracci dello studio hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia, definita mediante una valutazione blinded central imaging review (BICR), all'inizio di un nuovo trattamento, all'insorgenza di una tossicità inaccettabile o al ritiro dallo studio. Dopo la conferma della presenza di metastasi a distanza, ai partecipanti allo studio veniva proposto ZYTIGA come prima terapia successiva dopo l'interruzione del trattamento sperimentale.

I dati demografici e le caratteristiche basali della malattia descritti di seguito erano distribuiti equamente nei bracci di trattamento. L'età mediana era di 74 anni (intervallo: 48-97) e il 26% dei pazienti aveva almeno 80 anni. Il 66% era bianco, il 5,6% nero, il 12% asiatico e lo 0,2% di un'altra appartenenza etnica. Il 77% dei partecipanti allo studio nei due bracci di trattamento aveva un'anamnesi di prostatectomia o radioterapia della prostata. La maggior parte dei partecipanti allo studio aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 7 (81%). Il 15% dei partecipanti allo studio presentava linfonodi pelvici di <2 cm al momento dell'ingresso nello studio. In tutti i partecipanti allo studio reclutati, l'assenza di metastasi all'ingresso nello studio è stata confermata mediante BICR e tutti presentavano all'ingresso nello studio uno stato di validità di 0 o 1 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS).

La sopravvivenza libera da metastasi (Metastasis-Free Survival, MFS) era definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e il momento della prima identificazione di una metastatizzazione a distanza nelle ossa o nei tessuti molli confermata mediante BICR o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificava prima. Il trattamento con ERLEADA ha portato a un significativo miglioramento della MFS. ERLEADA ha ridotto il rischio di metastasi a distanza o morte del 72% (HR = 0,28; IC al 95%: 0,23-0,35; p < 0,0001). La MFS mediana è stata di 41 mesi con il trattamento con ERLEADA e di 16 mesi con la somministrazione del placebo.

Considerando tutti i dati, nei partecipanti allo studio in trattamento con ERLEADA e ADT sono stati riscontrati miglioramenti significativi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola ADT negli endpoint sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC al 95%: 0,24-0,36; p < 0,0001) con una mediana di 41 mesi con impiego di ERLEADA rispetto a 15 mesi con impiego del placebo, sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; IC al 95%: 0,64-0,96; p = 0,0161) e tempo all'inizio della chemioterapia citotossica (HR = 0,63; IC al 95%: 0,49-0,81; p = 0,0002).

All'analisi ad interim, dopo un follow-up mediano di 20,3 mesi, la sopravvivenza complessiva è stata più lunga con ERLEADA che con l'impiego del placebo, con un HR di 0,700 (IC al 95%: 0,472-1,038). Il valore p era 0,0742; pertanto il valore prestabilito per la significatività statistica non è stato raggiunto. All'analisi finale dopo un follow-up mediano di 52,0 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento con ERLEADA ha ridotto significativamente il rischio di morte del 22% rispetto al gruppo placebo (HR = 0,784; IC al 95%: 0,643-0,956; 2-sided p = 0,0161). L'OS mediana era di 73,9 mesi nel braccio ERLEADA e di 59,9 mesi nel braccio placebo. Il limite alfa pre-specificato (p ≤0,046) per questa analisi finale è stato superato e la significatività statistica è stata raggiunta.

L'analisi finale ha mostrato che il trattamento con ERLEADA ha ridotto significativamente il rischio di iniziare una chemioterapia citotossica del 37% rispetto al gruppo placebo (HR = 0,629; IC al 95%: 0,489-0,808; p = 0,0002), cioè è stato ottenuto un miglioramento statisticamente significativo con ERLEADA rispetto al placebo. Il tempo mediano all'inizio della chemioterapia citotossica non è stato raggiunto in nessuno dei bracci di trattamento.

Se idonei e senza evidenza di progressione della malattia, i partecipanti al gruppo placebo hanno avuto la possibilità di passare a ERLEADA al momento dell'apertura del cieco. Dopo l'apertura, il 19% della coorte randomizzata con placebo è passata a ERLEADA. Di tutti i partecipanti randomizzati, una percentuale maggiore di pazienti nel braccio placebo ha ricevuto la terapia di follow-up (285/401, 71%) rispetto ai pazienti nel braccio ERLEADA (386/806, 48%).

Farmacocinetica

In seguito a somministrazione ripetuta una volta al giorno, l'esposizione ad apalutamide (C_max e AUC) è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 30 a 480 mg. Con la somministrazione di 240 mg di apalutamide una volta al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto dopo quattro settimane e il rapporto medio di accumulo è stato di circa cinque volte rispetto alla dose singola. I valori medi (CV%) della C_max e dell'AUC di apalutamide allo stato stazionario erano rispettivamente 6 µg/ml (28%) e 100 µg.h/ml (32%). Le fluttuazioni giornaliere delle concentrazioni plasmatiche di apalutamide erano limitate, con un rapporto medio tra concentrazione di picco e concentrazione di valle di 1,63. In seguito a somministrazione ripetuta è stato riscontrato un aumento della clearance apparente (CL/F), dovuto probabilmente a un'induzione da parte di apalutamide del suo stesso metabolismo.

I valori medi (CV%) della C_max e dell'AUC allo stato stazionario del principale metabolita attivo, N-desmetil apalutamide, erano rispettivamente 5,9 µg/ml (18%) e 124 µg.h/ml (19%). N-desmetil apalutamide è caratterizzato da un profilo concentrazione-tempo piatto allo stato stazionario, con un rapporto medio tra concentrazione di picco e concentrazione di valle di 1,27. Il rapporto medio (CV%) dei valori dell'AUC del metabolita N-desmetil apalutamide rispetto alla sostanza madre in seguito a somministrazione ripetuta era di circa 1,3 (21%). Considerando l'esposizione sistemica, la potenza relativa e le proprietà farmacocinetiche, N-desmetil apalutamide probabilmente contribuisce all'attività clinica di apalutamide.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il tempo mediano di raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco (t_max) è stato di 2 ore (intervallo: da 1 a 5 ore). La biodisponibilità orale assoluta è stata in media di circa il 100%; questo significa che apalutamide viene assorbito completamente in seguito a somministrazione orale.

In soggetti sani, la somministrazione di apalutamide a digiuno o insieme a un pasto ricco di grassi non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di C_max e AUC. L'assunzione con alimenti ha prolungato il tempo mediano di raggiungimento della t_max di circa 2 ore. Dopo l'assunzione orale di 4 compresse di apalutamide da 60 mg disperse in purea di mela, la C_max e l'AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 28% e del 5% rispetto all'assunzione di 4 compresse intatte da 60 mg a digiuno (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di apalutamide allo stato stazionario è di circa 276 l. Il volume di distribuzione di apalutamide è superiore al volume totale dell'acqua corporea; ciò indica un'ampia distribuzione extravascolare.

Apalutamide e N-desmetil apalutamide sono legati rispettivamente per il 96% e il 95% alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina sierica in maniera indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Dopo una singola somministrazione orale di 240 mg di apalutamide marcata con ¹⁴C, la maggior parte della radioattività da ¹⁴C nel plasma era riconducibile ad apalutamide, al metabolita attivo N-desmetil apalutamide e ad un metabolita carbossilico inattivo, che rappresentavano rispettivamente il 45%, il 44% e il 3% del valore totale dell'AUC per il ¹⁴C.

Apalutamide viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Viene convertito in N-desmetil apalutamide prevalentemente dal CYP2C8 e dal CYP3A4. Apalutamide e N-desmetil apalutamide sono ulteriormente metabolizzati da una carbossilesterasi al metabolita carbossilico inattivo. Si stima che il contributo del CYP2C8 e del CYP3A4 al metabolismo di apalutamide sia rispettivamente del 58% e del 13% dopo la somministrazione di una dose singola, e del 40% e del 37% allo stato stazionario.

Eliminazione

Apalutamide viene escreta principalmente nelle urine, prevalentemente sotto forma di metaboliti. Dopo una singola somministrazione orale di apalutamide marcato radioattivamente, entro il 70^o giorno dopo la somministrazione della dose è stato rinvenuto l'89% della radioattività, di cui il 65% nelle urine (1,2% della dose come apalutamide immodificata e 2,7% come N-desmetil apalutamide) e il 24% nelle feci (1,5% della dose come apalutamide immodificata e 2% come N-desmetil apalutamide).

La CL/F di apalutamide è di 1,3 l/h dopo la somministrazione di una dose singola e aumenta a 2,0 l/h allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno. Allo stato stazionario, l'emivita media effettiva di apalutamide nei pazienti è di circa tre giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In studi specifici sui disturbi della funzionalità epatica, l'esposizione sistemica ad apalutamide e N-desmetil apalutamide nei pazienti con disfunzione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A, B o C) all'inizio dello studio è stata confrontata con l'esposizione osservata nei soggetti sani con funzionalità epatica normale. L'esposizione sistemica ad apalutamide e N-desmetil apalutamide nei partecipanti allo studio con disfunzioni epatiche lievi o moderate all'inizio dello studio è stata simile all'esposizione nei partecipanti allo studio con funzionalità epatica normale.

Dopo la somministrazione orale di 120 mg di apalutamide in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica, la C_max e l'AUC∞ di apalutamide non legata erano rispettivamente inferiori del 22% e superiori del 3% rispetto alla somministrazione di 240 mg di apalutamide in pazienti con funzionalità epatica normale a digiuno. N-desmetil apalutamide non legata risultava ridotta. Dopo l'adattamento della dose, l'esposizione sistemica complessiva di apalutamide e N-desmetil apalutamide è risultata simile.

Disturbi della funzionalità renale

Non è stato effettuato uno studio specifico per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale con ERLEADA. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione con impiego di dati di studi clinici sul CRPC e su soggetti sani, non sono state osservate differenze significative nell'esposizione sistemica tra i pazienti con una preesistente insufficienza renale lieve o moderata (eGFR 30-89 ml/min/1,73 m²) e i pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) all'ingresso nello studio (basale). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o terminale (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²).

Pazienti anziani

Degli 803 pazienti trattati con ERLEADA nello studio SPARTAN, il 77% aveva almeno 65 anni e il 26% almeno 80 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica ad apalutamide e N-desmetil apalutamide tra i pazienti ≥65 anni e i pazienti < 65 anni di età.

Origine etnica

La maggior parte dei pazienti trattati con apalutamide negli studi clinici era di etnia bianca (compresi pazienti di origine caucasica, ispanica o latinoamericana). Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione tra i pazienti di etnia bianca (compresi pazienti di origine caucasica, ispanica o latinoamericana), nera (di origine africana o afroamericani), asiatici (non giapponesi) e giapponesi.

Dati preclinici

La maggior parte delle osservazioni negli studi di tossicità con gli animali era correlata all'attività farmacologica di apalutamide; tali osservazioni riguardavano gli organi riproduttivi, le ghiandole mammarie, l'ipofisi, le ghiandole surrenali, il timo, i parametri ematologici e il colesterolo sierico. Questi dati preclinici non forniscono alcuna indicazione sui rischi specifici per l'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Apalutamide e il suo metabolita principale sono stati classificati come «low potency blocker» nel test HERG.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Il sistema nervoso centrale è stato identificato come organo bersaglio della tossicità. Ad alte dosi (5 volte superiori all'esposizione umana sulla base dell'AUC), apalutamide ha indotto crisi convulsive negli animali (cani e topi). Tale osservazione non può essere spiegata direttamente con l'attività farmacologica. Le crisi convulsive possono essere causate sia da apalutamide sia dal suo principale metabolita attivo M3 (N-desmetil apalutamide), in quanto entrambi sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e hanno evidenziato un possibile effetto inibitorio sul canale del cloro controllati dal GABA.

In seguito a trattamento prolungato sono state osservate ipertrofia epatocellulare nel fegato dei ratti e iperplasia dei dotti biliari/delle cellule ovali nel fegato dei cani di sesso maschile, accompagnata da un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e del colesterolo. Tali alterazioni sieriche sono risultate reversibili 8 settimane dopo l'ultima somministrazione di apalutamide. La guarigione delle alterazioni a carico dei dotti biliari/delle cellule ovali non è stata studiata.

Mutagenicità

Apalutamide non ha indotto mutazioni nel test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) e non è risultata genotossica nel test di aberrazione cromosomica in vitro né nel test dei micronuclei o nel test della cometa in vivo (nei ratti).

Cancerogenicità

Apalutamide non è risultato cancerogeno in uno studio di 6 mesi con topi di sesso maschile transgenici (Tg.rasH2), il che corrisponde per apalutamide e N-desmetil apalutamide rispettivamente ad un'esposizione clinica di 1,2 e 0,5 volte l'esposizione clinica (AUC) alla dose clinica raccomandata di 240 mg/giorno. In uno studio sulla cancerogenicità della durata di 24 mesi condotto in ratti maschi Sprague-Dawley, apalutamide è stato somministrato per via orale tramite sonda gastrica a dosi da 5, 15 e 50 mg/kg/giorno (che corrispondo, rispettivamente, a 0,2, 0,7 e 2,5 volte l'AUC nei pazienti [esposizione umana alla dose raccomandata di 240 mg]) per un periodo di 100 settimane. I riscontri neoplastici associati ad apalutamide hanno incluso l'aumento dell'incidenza di adenoma e carcinoma del testicolo a cellule di Leydig a dosaggi pari o superiori a 5 mg/kg/giorno, di adenocarcinoma e fibroadenoma della mammella a dosaggi rispettivamente pari a 15 mg/kg/giorno e 50 mg/kg/giorno nonché di adenoma a cellule follicolari della tiroide a dosaggi pari a 50 mg/kg/giorno. Tuttavia, queste osservazioni sono state considerate specifiche per il ratto e la loro rilevanza per l'uomo è stata quindi ritenuta minima.

Tossicità per la riproduzione

Sulla base dei risultati, correlati con l'attività farmacologica di apalutamide, di studi tossicologici per somministrazione ripetuta, è probabile che il trattamento con apalutamide provochi una compromissione della fertilità maschile.

Negli studi tossicologici con somministrazioni ripetute su ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane) di sesso maschile, a dosi ≥25 mg/kg/giorno nei ratti (equivalenti a 1,4 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC) e ≥2,5 mg/kg/giorno nei cani (equivalenti a 0,9 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC) sono state riscontrate atrofia, aspermia/ipospermia, degenerazione e/o iperplasia o ipertrofia nel sistema riproduttivo. Nei ratti sono state riscontrate differenze tra i sessi a livello delle ghiandole mammarie (morfologia tubuloalveolare nei maschi e ipertrofia con dilatazione e galattocele nelle femmine).

In uno studio di fertilità nei ratti di sesso maschile, dopo la somministrazione per quattro settimane di ≥25 mg/kg/giorno (equivalenti approssimativamente all'esposizione umana sulla base dell'AUC) è stata riscontrata una riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, oltre che dei tassi di accoppiamento e di fertilità (dopo accoppiamento con femmine non trattate), insieme a una diminuzione del peso delle ghiandole sessuali secondarie e degli epididimi. Le alterazioni a carico degli organi riproduttivi in entrambe le specie erano compatibili con l'attività farmacologica di ERLEADA. Gli effetti sui ratti maschi erano regrediti otto settimane dopo l'ultima somministrazione di apalutamide.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo su ratti, è stata osservata perdita precoce degli embrioni alle dosi di 50 e 100 mg/kg/giorno. Inoltre, a dosi ≥25 mg/kg/giorno (2,3 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC) è stato riscontrato un disturbo dello sviluppo embrio-fetale normale. Si è manifestato in un raccorciamento della distanza ano-genitale media, malformazioni a livello dell'ipofisi (arrotondata) e alcune modificazioni a livello scheletrico.

Altri dati

Apalutamide è risultato non fototossico in vitro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67072 (Swissmedic).

Confezioni

La confezione blister del dosaggio da 60 mg è disponibile nel formato da 112 compresse rivestite con film (4 × 28 compresse rivestite con film). [B]

La confezione blister del dosaggio da 240 mg è disponibile nel formato da 28 compresse rivestite con film (2 × 14 compresse rivestite con film). [B]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo (ZG).

Stato dell'informazione

Giugno 2026