Atorvastatin Ezetimib Zentiva^® Compresse

Helvepharm AG

Composizione

Principi attivi

Ezetimibum e atorvastatinum (ut atorvastatinum calcicum trihydricum).

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum (E460), Carmellosum natricum conexum (E468), Lactosum monohydricum, Calcii carbonas (E170), Hydroxypropylcellulosum (E464), Polysorbatum 80 (E433), Magnesii stearas (E470b), Natrii laurilsulfas, Povidonum K30 (E1201).

Le compresse contengono le seguenti quantità di sodio e lattosio monoidrato:

10/10 mg compresse: 2.24 mg di sodio e 152.79 mg di lattosio monoidrato

20/10 mg compresse: 2.77 mg di sodio e 178.68 mg di lattosio monoidrato

40/10 mg compresse: 3.81 mg di sodio e 230.45 mg di lattosio monoidrato

80/10 mg compresse: 5.90 mg di sodio e 334 mg di lattosio monoidrato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 10 mg di ezetimibe e rispettivamente: 10,9 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 10 mg di atorvastatina (Atorvastatin Ezetimib Zentiva 10 mg/10 mg); 21,7 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 20 mg di atorvastatina (Atorvastatin Ezetimib Zentiva 20 mg/10 mg); 43,4 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 40 mg di atorvastatina (Atorvastatin Ezetimib Zentiva 40 mg/10 mg) oppure 86,8 mg di atorvastatina calcio triidrato, equivalenti a 80 mg di atorvastatina (Atorvastatin Ezetimib Zentiva 80 mg/10 mg).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipercolesterolemia primaria

Atorvastatin Ezetimib Zentiva, in concomitanza ad un regime alimentare controllato, abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e aumenta il colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o con iperlipidemia mista.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Atorvastatin Ezetimib Zentiva abbassa i valori elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono ricevere ulteriori terapie concomitanti (come ad es. aferesi delle LDL).

Posologia/Impiego

Il paziente dovrebbe seguire un adeguato regime alimentare ipolipemizzante, da continuare anche durante la terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva. La posologia dovrebbe essere determinata individualmente per ciascun paziente sulla base dei valori iniziali di colesterolo LDL, degli obiettivi terapeutici raccomandati e della risposta alla terapia. Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere assunto in dose singola, indipendentemente dall'ora del giorno e dall'assunzione di cibo.

Adulti

Posologia in pazienti con ipercolesterolemia primaria

L'intervallo posologico di Atorvastatin Ezetimib Zentiva è compreso tra 10/10 e 80/10 mg una volta al giorno. La dose raccomandata di Atorvastatin Ezetimib Zentiva a inizio terapia è di 10/10 mg una volta al giorno. Gli aggiustamenti della dose dovrebbero essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Posologia nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose di Atorvastatin Ezetimib Zentiva nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 40/10 o 80/10 mg una volta al giorno. In questi pazienti, Atorvastatin Ezetimib Zentiva va usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. aferesi delle LDL) o qualora questi trattamenti non siano disponibili.

Terapia combinata

Somministrazione assieme a scambiatori anionici

L'assunzione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di uno scambiatore anionico.

Ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati medicamenti antivirali per HIV/HCV

La terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere evitata nei pazienti che assumono ciclosporina o gli inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere prescritto solo con cautela e va usata la più bassa dose necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo o i medicamenti antivirali contro l'epatite C elbasvir, grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono una combinazione di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir + ritonavir, la terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere limitata a 20/10 mg. Si raccomanda, inoltre, un'adeguata valutazione clinica, per garantire che venga usata la più bassa dose necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere limitata a 40/10 mg. Si raccomanda, inoltre, un'adeguata valutazione clinica, per garantire che venga usata la più bassa dose necessaria di atorvastatina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Altre terapie ipolipemizzanti concomitanti

La combinazione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva e fibrati non è raccomandata, perché la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in combinazione con fibrati (eccetto il fenofibrato) non è stata esaminata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Fibrati, e «Interazioni», Altre interazioni).

Gemfibrozil: La somministrazione concomitante di Atorvastatin Ezetimib Zentiva e gemfibrozil dovrebbe essere evitata.

Fenofibrato: Si raccomanda cautela quando si prescrive Atorvastatin Ezetimib Zentiva e fenofibrato, perché il fenofibrato, quando somministrato da solo, può causare miopatie.

In caso di sospetta colelitiasi in un paziente che riceve Atorvastatin Ezetimib Zentiva e fenofibrato, sono indicati degli esami della cistifellea e si dovrebbe prendere in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa (vedere l'Informazione professionale del fenofibrato e l'acido fenofibrico).

Altri fibrati: La somministrazione concomitante di ezetimibe e altri fibrati non è stata esaminata. La somministrazione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva assieme ad altri fibrati non è quindi raccomandata.

Anticoagulanti: In caso di uso concomitante di Atorvastatin Ezetimib Zentiva con warfarin o altri antagonisti della vitamina K (come ad es. Marcoumar®, Sintrom®), vanno strettamente monitorati il tempo di Quick e l'INR (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Colchicina: Con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina è stata riportata miopatia, compresa rabdomiolisi; pertanto, si raccomanda cautela nel prescrivere Atorvastatin Ezetimib Zentiva insieme a colchicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni», Altre interazioni).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 5-6). Per i pazienti con disturbo moderato (punteggio Child-Pugh 7-9) o severo (punteggio Child-Pugh >9) della funzionalità epatica il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva non è indicato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Disturbi della funzionalità epatica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Poiché l'età avanzata (≥65 anni) rappresenta un fattore predisponente per la miopatia, Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti anziani. Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è raccomandato.

Controindicazioni

·Atorvastatin Ezetimib Zentiva è controindicato nei pazienti con ipersensibilità ad ezetimibe, ad atorvastatina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Malattia epatica attiva o aumento persistente e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

·Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Miopatia/Rabdomiolisi

Atorvastatin Ezetimib Zentiva contiene atorvastatina. L'assunzione di atorvastatina (come l'assunzione di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi) può aumentare il rischio di sviluppo di mialgia, miosite o miopatia. La miopatia può evolvere in rabdomiolisi, una malattia potenzialmente fatale caratterizzata da un marcato aumento della creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte il limite superiore della norma), della mioglobinemia e della mioglobinuria, che può portare a insufficienza renale.

Dopo l'introduzione sul mercato di ezetimibe sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi ha assunto una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata riportata molto raramente in monoterapia con ezetimibe e molto raramente dopo l'aggiunta di ezetimibe ad altri medicamenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi.

Tutti i pazienti che iniziano un trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva o per i quali la dose di Atorvastatin Ezetimib Zentiva va aumentata dovrebbero essere informati del rischio di miopatia e incoraggiati a segnalare immediatamente la comparsa di eventuali segni, quali dolore muscolare di natura non chiara, sensibilità muscolare o debolezza muscolare.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM): In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con alcune statine è stata riportata miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM). Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e valori elevati di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

I pazienti dovrebbero essere istruiti a segnalare immediatamente la comparsa di disturbi muscolari, soprattutto se accompagnati da febbre e/o affaticamento o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva. Il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere interrotto immediatamente se viene rilevato un aumento significativo dei valori della creatinfosfochinasi (CPK) o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia.

Prima dell'inizio della terapia

Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti con fattori di rischio per la rabdomiolisi. La CPK dovrebbe essere determinata prima di iniziare il trattamento in presenza dei seguenti fattori di rischio:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotiroidismo

·malattie muscolari ereditarie all'anamnesi personale o familiare

·malattie muscolari in trattamento con statine o fibrati all'anamnesi

·malattie epatiche all'anamnesi e/o forte consumo di alcolici

·pazienti anziani (>70 anni); la necessità di tale esame dovrebbe essere presa in considerazione a seconda della presenza o meno di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi

·circostanze che possono portare a livelli plasmatici elevati, come interazioni e gruppi di pazienti speciali, tra cui sottopopolazioni genetiche (vedere la rubrica «Farmacocinetica»)

In tali casi, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento e il monitoraggio clinico dei pazienti.

Se i valori basali di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non dovrebbe essere avviato.

Misurazioni della creatinfosfochinasi (CPK)

La creatinfosfochinasi (CPK) non dovrebbe essere misurata dopo uno sforzo fisico o in presenza di altre plausibili cause di un aumento della CPK, perché ciò complica l'interpretazione dei valori.

Se i valori basali di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), la misurazione dovrebbe essere ripetuta dopo 5-7 giorni, per confermare i risultati.

Durante il trattamento

·I pazienti devono essere informati di segnalare immediatamente dolori muscolari, crampi muscolari e debolezza muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere e febbre.

·Se tali sintomi compaiono durante il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva, i livelli di CPK dei pazienti dovrebbero essere determinati. Se i valori di CPK sono significativamente aumentati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento dovrebbe essere interrotto.

·In caso di sintomatologia muscolare grave e di disturbi quotidiani, l'interruzione del trattamento dovrebbe essere presa in considerazione anche se l'aumento dei valori di CPK è inferiore a 5 volte il limite superiore della norma.

·Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione un nuovo trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva o con un prodotto alternativo contenente statine, in entrambi i casi alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.

·Il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva deve essere interrotto quando i valori di CPK sono significativamente elevati dal punto di vista clinico (>10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

·In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con statine, tra cui atorvastatina, è stata riferita una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM). La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e dall'aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento a base di statine.

Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine), incluso Atorvastatin Ezetimib Zentiva, non devono essere usati assieme a preparati a base di acido fusidico per via sistemica. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riferiti in pazienti che avevano ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine (vedere «Interazioni»). Nel corso di una terapia sistemica essenziale con acido fusidico, il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva deve essere interrotto. I pazienti dovrebbero essere informati di consultare immediatamente un medico se notano segni di debolezza, dolori o sensibilità a livello muscolare. La terapia con statine può proseguire 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In situazioni eccezionali, qualora sia necessario un trattamento sistemico continuo con acido fusidico, l'uso concomitante di Atorvastatin Ezetimib Zentiva e acido fusidico dovrebbe essere preso in considerazione soltanto caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Le raccomandazioni posologiche per Atorvastatin Ezetimib Zentiva in combinazione con vari medicamenti per i quali sussiste un rischio elevato di miopatia sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1:

Interazioni farmacologiche di atorvastatina associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

* Usare con cautela e alla dose minima necessaria

Prima di combinare Atorvastatin Ezetimib Zentiva con le sostanze elencate nella Tabella 1, si raccomanda un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Osservare le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. È necessario sottoporre i pazienti ad un monitoraggio clinico particolarmente rigoroso. Se appropriato, scegliere la dose iniziale e di mantenimento più bassa possibile. È possibile ricorrere a controlli periodici della CPK, ma questi non offrono la garanzia di poter evitare una miopatia grave.

Casi di miopatia e/o rabdomiolisi sono stati osservati con la somministrazione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi assieme a daptomicina. Si consiglia cautela nella prescrizione di inibitori della HMG-CoA-reduttasi con daptomicina, in quanto entrambi i medicamenti, somministrati singolarmente, possono provocare miopatia e/o rabdomiolisi. In linea generale, nei pazienti trattati con daptomicina si raccomanda di interrompere temporaneamente Atorvastatin Ezetimib Zentiva, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia (vedere «Interazioni», Altre interazioni).

Miastenia gravis e miastenia oculare

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Atorvastatin Ezetimib Zentiva deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Enzimi epatici

Nell'ambito di studi controllati sulla terapia combinata, nei quali i pazienti hanno ricevuto ezetimibe assieme ad atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere «Effetti indesiderati»).

I test di funzionalità epatica per AST e ALT dovrebbero essere effettuati prima di iniziare il trattamento e periodicamente in seguito. Nei pazienti che durante il trattamento sviluppano segni o sintomi di lesione epatica va effettuata una prova di funzionalità epatica. I pazienti in cui si sviluppa un aumento delle transaminasi dovrebbero essere monitorati fino alla scomparsa di questa anomalia. Se l'aumento di ALT o AST si mantiene a valori superiori a 3 volte la norma, si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche con atorvastatina sono stati osservati valori moderatamente elevati delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono comparse poco dopo l'inizio della terapia, sono risultate dose-dipendenti e spesso transitorie, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Nell'ambito di studi clinici, meno dell'1% dei pazienti ha presentato aumenti degli enzimi persistenti e marcati (più di 3 volte il limite superiore della norma). Negli studi clinici, le frequenze di questi eventi sono state dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per i corrispondenti dosaggi di atorvastatina di 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. In generale, gli aumenti non sono stati accompagnati da ittero o da altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del medicamento, le transaminasi sono diminuite a valori antecedenti all'inizio del trattamento. Dopo l'introduzione sul mercato, raramente è stata segnalata insufficienza epatica fatale o non fatale nei pazienti in trattamento con statine. La terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva deve essere sospesa immediatamente se durante il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva compaiono gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero. La terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva non deve essere ripresa se non si riscontrano altre cause di malattia.

Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che assumono grandi quantità di alcool e/o che presentano patologie epatiche in anamnesi.

Disturbi della funzionalità epatica

A causa degli effetti sconosciuti della maggiore esposizione ad ezetimibe nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo, Atorvastatin Ezetimib Zentiva non è raccomandato in questi pazienti.

Uso in pazienti con ictus o TIA recenti

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui 4731 pazienti senza CHD che avevano subito un ictus o TIA sono stati trattati con atorvastatina 80 mg o placebo nei 6 mesi precedenti, l'incidenza di ictus emorragico è risultata più elevata nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg rispetto a placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti che già prima della loro inclusione nello studio avevano subito un ictus emorragico o un infarto lacunare. Nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio-beneficio del trattamento con atorvastatina 80 mg non è certo. Pertanto, prima di iniziare il trattamento, il potenziale rischio di ictus emorragico dovrebbe essere attentamente valutato. L'incidenza di ictus emorragici fatali è risultata simile nei gruppi di trattamento. Gli ictus emorragici non fatali sono stati significativamente più frequenti nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo.

Occhi

In assenza di terapie farmacologiche, a causa del processo di invecchiamento, ci si deve attendere con il tempo un'aumentata prevalenza di cataratta. I dati clinici non indicano effetti avversi di atorvastatina sul cristallino dell'occhio umano.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di sostanze, possono aumentare la glicemia e causare, in alcuni pazienti a rischio alto di sviluppare il diabete mellito, un'iperglicemia che impone un trattamento adeguato del diabete. Tuttavia, questo rischio è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare delle statine e non dovrebbe quindi portare all'interruzione del trattamento con le statine. In conformità alle linee guida nazionali, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) dovrebbero essere monitorati a livello clinico e in rapporto ai valori di laboratorio rilevanti.

Determinazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non va misurata dopo sforzi fisici intensi o in presenza di altre possibili cause di un aumento della CPK, perché ciò complica l'interpretazione dei valori. Se i valori di CPK prima di iniziare il trattamento sono considerevolmente elevati (più di 5 volte il limite superiore della norma) , occorre ripetere le misurazioni entro 5-7 giorni per ulteriore controllo.

Esame prima di iniziare il trattamento

Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per l'insorgenza di rabdomiolisi. Prima di iniziare un trattamento con statine, la misurazione della creatinfosfochinasi dovrebbe essere effettuata nelle seguenti situazioni:

·funzione renale compromessa,

·ipotiroidismo,

·miopatie ereditarie all'anamnesi personale o familiare,

·complicanze tossiche muscolari associate alla somministrazione di una statina o di fibrati all'anamnesi,

·abuso di alcool,

·pazienti anziani (≥70 anni). In questi pazienti la necessità di una tale misurazione dovrebbe essere presa in considerazione, se sono presenti altri fattori predisponenti per l'insorgenza di rabdomiolisi.

In tali situazioni, è necessaria un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio e un monitoraggio clinico dovrebbe essere effettuato. Se prima di iniziare il trattamento i valori di CPK sono molto aumentati (più di 5 volte il limite superiore della norma), la terapia non dovrebbe essere iniziata.

Monitoraggio durante la terapia

Se durante il trattamento con statine un paziente soffre di dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari, si deve misurare il livello di CPK. Se il livello ematici risulta significativamente aumentato (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento dovrebbe essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano quotidianamente disagio, si dovrebbe prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CPK sono inferiori a 5 volte il limite superiore della norma.

Quando i sintomi scompaiono e i livelli di CPK sono tornati alla normalità si può prendere in considerazione un nuovo trattamento con la statina o con una statina alternativa al dosaggio più basso e uno stretto monitoraggio.

Avvertenze sulle sostanze ausiliarie

Atorvastatin Ezetimib Zentiva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Atorvastatina/ezetimibe

Non è stata riscontrata una interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato con atorvastatina.

Diversi meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I medicamenti o le sostanze fitoterapeutiche che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie di segnalazione dei trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono aumentare così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Consultare le Informazioni professionali di tutti i medicamenti concomitanti per maggiori dettagli sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori nonché sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi.

Interazioni con il CYP3A4

Gli inibitori del citocromo P3A4 aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione del componente atorvastatina di Atorvastatin Ezetimib Zentiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi):

Eritromicina/claritromicina: La AUC di atorvastatina è risultata significativamente aumentata dopo somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto alla AUC dopo somministrazione della sola atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Pertanto, Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con claritromicina e la dose di Atorvastatin Ezetimib Zentiva non dovrebbe superare i 20/10 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi, e «Posologia/impiego», Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazolo o determinati inibitori della proteasi).

Combinazione di inibitori della proteasi: La AUC di atorvastatina è risultata significativamente aumentata quando atorvastatina è stata usata insieme a varie combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, così come l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir, rispetto alla AUC dopo somministrazione della sola atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Atorvastatin Ezetimib Zentiva va evitato nei pazienti che ricevono l'inibitore della proteasi dell'HIV tipranavir/ritonavir o l'inibitore della proteasi dell'epatite C telaprevir. Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere prescritto con cautela a pazienti che ricevono l'inibitore della proteasi dell'HIV lopinavir/ritonavir. Inoltre si dovrebbe usare la più bassa dose necessaria. Nei pazienti in trattamento con gli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir/ritonavir, la dose di Atorvastatin Ezetimib Zentiva non dovrebbe superare i 20/10 mg e dovrebbe essere usata con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Posologia/impiego», Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazolo o determinati inibitori della proteasi). Nei pazienti in trattamento con l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o con l'inibitore della proteasi dell'epatite C boceprevir, la dose di Atorvastatin Ezetimib Zentiva non dovrebbe superare i 40/10 mg. Si consiglia inoltre uno stretto monitoraggio clinico.

Itraconazolo: L'uso concomitante di atorvastatina (20-40 mg) e itraconazolo 200 mg è stato associato a un aumento della AUC di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Nei pazienti che ricevono questa combinazione, la dose giornaliera di Atorvastatin Ezetimib Zentiva non dovrebbe superare i 20/10 mg e dovrebbe essere usata con cautela.

Succo di pompelmo: Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP 3A4 e può quindi aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, soprattutto in caso di eccessivo consumo di succo di pompelmo (>1,2 litri al giorno) (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Ciclosporina: In caso di trattamento concomitante con ciclosporina ed ezetimibe sono stati osservati sia livelli aumentati di ezetimibe in pazienti trapiantati di rene (in media di 3,4 volte, fino a 12 volte in un paziente con insufficienza renale severa) sia livelli aumentati di ciclosporina in volontari sani (+15%, dopo dosi multiple di 20 mg di ezetimibe).

Cimetidina: In uno studio di interazione con cimetidina e atorvastatina non sono state osservate interazioni clinicamente significative (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Diltiazem: Con la somministrazione concomitante di una singola dose di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg al giorno allo stato stazionario) sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Gli studi preclinici hanno mostrato che ezetimibe non induce enzimi del citocromo P450 farmaco-metabolizzanti. Negli studi clinici di farmacocinetica, ezetimibe non ha influenzato l'attività metabolica del citocromo P450-1A2, -2D6, -2C8/9 e -3A4, né l'attività della N-acetiltransferasi.

Inibitori del trasportatore OATP1B1: Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina. La somministrazione concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5,2 mg/kg/giorno di ciclosporina ha prodotto un significativo aumento dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 8,7; vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di Atorvastatin Ezetimib Zentiva e ciclosporina dovrebbe essere evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Altre interazioni

Antiacidi: L'uso concomitante di antiacidi ha ridotto il tasso di assorbimento di ezetimibe, senza tuttavia influenzarne la biodisponibilità. Al ridotto tasso di assorbimento non viene attribuita alcuna rilevanza clinica.

L'assunzione concomitante di una sospensione di antiacidi con magnesio e idrossido di alluminio come principi attivi e atorvastatina ha prodotto una riduzione del livello plasmatico di atorvastatina (rapporto AUC: 0,66; vedere Tabella 7: Maalox TC «Farmacocinetica»). La riduzione del colesterolo LDL è rimasta invariata.

Colestiramina: L'uso concomitante di colestiramina ha ridotto la AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'assunzione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe avvenire almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la colestiramina.

Fibrati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Fibrati):

Gemfibrozil: Secondo i risultati di studi in vitro, gemfibrozil inibisce la glucuronidazione di atorvastatina. Questo può eventualmente produrre un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Siccome il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta quando gli inibitori della HMG-CoA reduttasi vengono impiegati assieme a gemfibrozil, la somministrazione concomitante di Atorvastatin Ezetimib Zentiva e gemfibrozil dovrebbe essere evitata.

In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante con gemfibrozil ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,7 volte.

Fenofibrato: Poiché è noto che durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi il rischio di miopatia aumenta quando viene somministrato anche fenofibrato, Atorvastatin Ezetimib Zentiva dovrebbe essere usato solo con cautela insieme a fenofibrato.

In uno studio di farmacocinetica, l'uso concomitante di fenofibrato ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale di circa 1,5 volte.

Altri fibrati: L'uso concomitante di ezetimibe in combinazione con altri fibrati non è stato esaminato. La somministrazione concomitante di fibrati può aumentare il rischio di miopatia causata da atorvastatina. La combinazione di Atorvastatin Ezetimib Zentiva con altri fibrati non è raccomandata.

Preparati sistemici a base di acido fusidico:

Non sono stati effettuati studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. La combinazione di statine, tra cui atorvastatina, con acido fusidico può portare a rabdomiolisi potenzialmente fatale. Casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine, incluso Atorvastatin Ezetimib Zentiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto. Nel corso di una terapia sistemica essenziale con acido fusidico, il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva va interrotto. Il trattamento con Atorvastatin Ezetimib Zentiva può riprendere sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

Derivati cumarinici (warfarin): In uno studio con 12 uomini adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe (10 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati livelli elevati di INR in pazienti che avevano ricevuto ezetimibe in aggiunta alla terapia con warfarin (vedere «Posologia/impiego», Anticoagulanti).

La somministrazione concomitante di atorvastatina e warfarin ha causato all'inizio della terapia una lieve diminuzione del tempo di protrombina, ma questo si è normalizzato nell'arco di 2 settimane di trattamento. In singoli casi, con terapia concomitante con atorvastatina e warfarin è stato segnalato un prolungamento del tempo di protrombina e dell'INR.

I pazienti in trattamento con warfarin dovrebbero continuare a essere monitorati di routine, se viene avviata contemporaneamente una terapia con Atorvastatin Ezetimib Zentiva.

L'effetto di Atorvastatin Ezetimib Zentiva sul tempo di protrombina non è stato esaminato.

Inibitori della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Atorvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di medicamenti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose di atorvastatina. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte, in parte per inibizione del CYP3A e/o della BCRP. Pertanto, nei pazienti che ricevono anche medicamenti contenenti elbasvir o grazoprevir la dose di atorvastatina/ezetimibe non dovrebbe superare i 20/10 mg al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Induttori del citocromo P450 3A4: L'uso concomitante di atorvastatina con induttori del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In ragione del doppio meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del CYP3A4 e inibizione del trasportatore per l'uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, poiché l'assunzione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Colestipolo: I livelli plasmatici di atorvastatina sono risultati ridotti quando colestipolo è stato assunto in concomitanza (rapporto di concentrazione: 0,74; vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»). Tuttavia, la riduzione del livello lipidico è stata maggiore quando atorvastatina e colestipolo sono stati assunti contemporaneamente rispetto a quando i due medicamenti venivano somministrati da soli.

Digossina: L'assunzione concomitante di dosi multiple di digossina con 10 mg di atorvastatina non ha prodotto aumenti della concentrazione plasmatica di digossina allo stato stazionario. Tuttavia, la concentrazione plasmatica di digossina è aumentata dopo assunzione concomitante di digossina e 80 mg di atorvastatina al giorno [rapporto AUC: 1,15 (vedere Tabella 8, «Farmacocinetica»)]. I pazienti che assumono digossina dovrebbero essere pertanto adeguatamente monitorati.

Contraccettivi orali: L'assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo ha prodotto un aumento del valore di AUC per noretindrone (rapporto AUC: 1,28) ed etinilestradiolo (rapporto AUC: 1,19) (vedere Tabella 8, «Farmacocinetica»). Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione nella scelta della posologia del contraccettivo orale.

Amlodipina: In uno studio sulle interazioni farmacologiche condotto con volontari sani, la somministrazione concomitante di 80 mg di atorvastatina e 10 mg di amlodipina ha prodotto un aumento clinicamente non significativo dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 1,18, vedere Tabella 7, «Farmacocinetica»).

Colchicina: Sono stati descritti casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, quando atorvastatina è stata somministrata insieme a colchicina. Pertanto, questi medicamenti dovrebbero essere combinati solo con cautela.

Inibitori della glicoproteina P: Atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono substrati della glicoproteina P. Gli inibitori della glicoproteina P (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.

Sulfonilurea: In seguito alla somministrazione concomitante di atorvastatina e sulfoniluree sono stati osservati singoli casi di iperglicemia.

Fenazone: Atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di fenazone, per cui non si prevedono possibili interazioni con medicamenti che vengono degradati dagli stessi isoenzimi citocromiali.

Azitromicina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non ha comportato alcuna variazione nella concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Daptomicina: Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può risultare aumentato in seguito alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico  (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Atorvastatin Ezetimib Zentiva è controindicato durante la gravidanza.

L'aterosclerosi è un processo cronico, quindi gli effetti della sospensione di medicamenti ipolipemizzanti durante la gravidanza sull'esito della terapia di lungo corso dell'ipercolesterolemia primaria potrebbero essere minimi. Inoltre, il colesterolo e altri componenti della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali dello sviluppo fetale. Ciò vale per la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Essendo un inibitore della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina può danneggiare il feto a causa della riduzione della biosintesi del colesterolo quando viene somministrata alle donne in gravidanza.

Atorvastatin Ezetimib Zentiva non deve essere assunto dalle donne in gravidanza o che desiderano o sospettano una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate. Se la paziente entra in gravidanza durante l'assunzione di questo medicamento, la terapia dovrebbe essere interrotta e la paziente dovrebbe essere informata dei possibili rischi per il feto.

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sulle donne in gravidanza esposte. Gli studi sugli animali con ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrionale/fetale in ratte gravide non sono stati osservati effetti teratogeni con l'utilizzo concomitante di ezetimibe con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. In femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (vedere «Dati preclinici»). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti e nei conigli quando ezetimibe e fenofibrato sono stati utilizzati contemporaneamente.

Atorvastatina

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'uso di atorvastatina durante la gravidanza. Dopo esposizione intrauterina alle statine, in rari casi sono state riferite anomalie congenite.

Allattamento

Atorvastatin Ezetimib Zentiva è controindicato durante l'allattamento. A causa del potenziale di effetti collaterali gravi nei neonati allattati al seno, le donne che allattano al seno non dovrebbero assumere Atorvastatin Ezetimib Zentiva (vedere «Controindicazioni»).

Ezetimibe

Gli studi sul ratto hanno mostrato che ezetimibe passa nel latte materno. Non è noto se ezetimibe venga escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'uso di ezetimibe non è raccomandato nelle donne che allattano, a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio per il bambino.

Atorvastatina

Gli studi sui ratti hanno mostrato che atorvastatina passa nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. A causa del possibile rischio per il neonato, le madri in trattamento con atorvastatina non devono allattare al seno (vedere «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti certi effetti indesiderati riportati con Atorvastatin Ezetimib Zentiva possono ridurre la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. La risposta individuale ad Atorvastatin Ezetimib Zentiva può variare (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Esperienze emerse dagli studi clinici

Adulti

Atorvastatina/ezetimibe

La sicurezza di atorvastatina/ezetimibe (o di una somministrazione concomitante di atorvastatina e ezetimibe corrispondente all'uso di atorvastatina/ezetimibe) è stata esaminata in 2400 pazienti nell'ambito di 7 studi clinici.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti eventi indesiderati correlati al medicamento sono stati osservati durante il trattamento con atorvastatina/ezetimibe con frequenza comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10'000, <1/1000), molto rara (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Infezioni ed infestazioni:

Non comune: influenza

Disturbi psichiatrici:

Non comune: depressione, insonnia, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: capogiri, disgeusia, cefalea, parestesie

Non nota: miastenia gravis

Patologie cardiache:

Non comune: bradicardia sinusale

Patologie vascolari:

Non comune: vampate di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: dispnea

Patologie gastrointestinali:

Comune: diarrea

Non comune: fastidio addominale, distensione addominale, dolori addominali, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, stipsi, dispepsia, flatulenza, evacuazioni frequenti, gastrite, nausea, fastidio allo stomaco

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: acne, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia

Non comune: artralgia, dolore dorsale, affaticamento muscolare, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolori alle estremità

Patologie dell'occhio:

Non nota: miastenia oculare

Patologie generali:

Non comune: astenia, stanchezza, malessere, edema

Esami diagnostici:

Non comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della CPK ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento di peso

Valori di laboratorio:

In studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte il LSN in misurazioni seriate) con atorvastatina/ezetimibe è stata dello 0,6%. Questi aumenti delle transaminasi sono stati in generale asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati al valore basale spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Enzimi epatici).

Nessuno dei pazienti trattati con atorvastatina/ezetimibe ha presentato valori di CPK ≥10 x LSN.

Esperienza post-marketing e altre esperienze emerse dagli studi clinici:

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati dopo l'introduzione sul mercato di atorvastatina/ezetimibe o nell'ambito di studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato di ezetimibe o atorvastatina:

Ezetimibe:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non nota: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario:

sono state osservate allergie (1,7% ezetimibe vs. 0,8% con placebo) negli studi clinici.

Non nota: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: appetito ridotto

Patologie vascolari:

Non comune: ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: tosse

Patologie gastrointestinali:

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, bocca secca, gastrite

Non nota: pancreatite

Patologie epatobiliari:

Non nota: epatite, ittero, colelitiasi, colecistite, colestasi, danni epatici da farmaci

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: prurito, eruzione cutanea

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), inclusi sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: dolore al collo

Non nota: miosite, miopatia/rabdomiolisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie generali:

Non comune: dolore al torace, dolori, edema periferico

Atorvastatina:

Infezioni ed infestazioni:

Comune: nasofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: reazioni allergiche

Molto raro: reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, anoressia, aumento di peso

Disturbi psichiatrici:

Non comune: incubi

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: capogiri, ipoestesie

Raro: neuropatia periferica

Molto raro: amnesia, perdita del gusto

Dopo l'introduzione sul mercato, durante la terapia con statine è stata segnalata in rari casi compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione). Questi disturbi cognitivi sono stati riportati con tutte le statine. I casi segnalati non sono generalmente gravi e risultano reversibili dopo l'interruzione della statina, con un intervallo di tempo variabile per la comparsa (da 1 giorno ad anni) e la fine (mediana di 3 settimane) dei sintomi.

Patologie dell'occhio:

Non comune: visione offuscata

Raro: disturbo della vista

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell'udito

Patologie vascolari:

Raro: Vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: mal di gola, epistassi

Patologie gastrointestinali:

Non comune: vomito, eruttazione

Raro: pancreatite

Patologie epatobiliari:

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: eruzione cutanea, prurito, alopecia, orticaria

Raro: angioedema, reazione lichenoide da farmaco

Molto raro: edema angioneurotico, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite bollosa incl. eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolori muscoloscheletrici, crampi muscolari, articolazioni tumefatte

Non comune: dolore al collo

Raro: miosite, tenosinovite, miopatia, rabdomiolisi

Molto raro: rottura tendinea

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi)

La rabdomiolisi è una malattia potenzialmente pericolosa per la vita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Raro: impotenza

Patologie generali:

Non comune: edema periferico, dolore toracico, febbre

Esami diagnostici:

Comune: anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento dei valori sierici della creatinfosfochinasi

Non comune: leucociti nelle urine.

Per medicamenti di questa classe di sostanze sono stati inoltre descritti i seguenti effetti collaterali gravi: sindrome da ipersensibilità, che comprende sindrome simil-lupoide, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva, raramente cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Atorvastatin Ezetimib Zentiva

Non esistono raccomandazioni di trattamento particolari per un sovradosaggio di Atorvastatin Ezetimib Zentiva. In caso di sovradosaggio dovrebbero essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.

Ezetimibe

Negli studi clinici, il trattamento con ezetimibe a dosi di 50 mg/giorno in 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, di 40 mg/giorno in 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni e di 40 mg/giorno in 27 pazienti con sitosterolemia omozigote per 26 settimane è stato generalmente ben tollerato.

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non è stata associata a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati severi.

Atorvastatina

Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere trattato in maniera sintomatica e, se necessario, vanno adottate misure di supporto. Si dovrebbero effettuare test di funzionalità epatica e controllare i valori di CPK nel siero. A causa del forte legame alle proteine plasmatiche di atorvastatina, non si prevede che la sua clearance migliori significativamente con l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BA05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Atorvastatin Ezetimib Zentiva è un medicamento ipolipemizzante che inibisce selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli correlati e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Atorvastatin Ezetimib Zentiva

Il colesterolo nel plasma proviene dall'assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Atorvastatin Ezetimib Zentiva contiene atorvastatina e ezetimibe, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Atorvastatin Ezetimib Zentiva abbassa i valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi, colesterolo non-HDL e aumenta il valore del colesterolo HDL tramite la doppia inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è efficace dopo assunzione orale; il suo meccanismo d'azione è differente da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, scambiatori anionici [resine], derivati dell'acido fibrico e fitosteroli). Ezetimibe si lega alla proteina di trasporto degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino tenue.

Ezetimibe si deposita sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, diminuendo il trasporto del colesterolo dall'intestino al fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato, e questi due distinti meccanismi d'azione inducono insieme una riduzione complementare del colesterolo.

In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe per l'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [¹⁴C]-colesterolo senza influenzare l'assorbimento dei trigliceridi, degli acidi grassi, degli acidi biliari, del progesterone, dell'etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima-A in mevalonato, il precursore degli steroli, compreso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati nel fegato in lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e rilasciati nel plasma per essere trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) originano dalle VLDL e vengono prevalentemente degradate dal recettore per le LDL ad alta affinità.

Atorvastatina abbassa i livelli del colesterolo e delle lipoproteine nel plasma, inibendo la HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato. Ciò aumenta il numero dei recettori LDL epatici sulla superficie cellulare, accelerando così l'assorbimento e la degradazione delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione delle LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina determina un aumento profondo e sostenuto dell'attività dei recettori delle LDL, in associazione a una variazione favorevole della qualità delle particelle LDL circolanti.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati, atorvastatina/ezetimibe ha determinato una riduzione significativa dei valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e colesterolo non-HDL e un aumento del colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia, 628 pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 12 settimane e 246 pazienti sono stati trattati per un ulteriore periodo fino a 48 settimane. I pazienti dello studio di 12 settimane sono stati randomizzati a ricevere placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o atorvastatina + ezetimibe somministrati in concomitanza, (10/10, 20/10, 40/10 e 80/10). Una volta completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei sono stati assegnati per altre 48 settimane a un trattamento con atorvastatina e ezetimibe somministrati in concomitanza (10/10-80/10) o con atorvastatina (10-80 mg/giorno).

I pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di atorvastatina/ezetimibe sono stati confrontati con i pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di atorvastatina. Rispetto ad atorvastatina da sola, atorvastatina/ezetimibe ha dimostrato di ridurre C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non-HDL e di aumentare C-HDL in modo significativamente superiore (vedere Tabella 2).

Tabella 2:

Risposta ad atorvastatina/ezetimibe nei pazienti con iperlipidemia primaria

(Variazione % media^a dopo 12 settimane rispetto al basale senza trattamento^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Valore basale – senza alcun trattamento ipolipemizzante

^c Atorvastatina/ezetimibe (dati raggruppati) (10/10-80/10) ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, C-non-HDL e ha aumentato significativamente C-HDL rispetto a tutte le dosi di atorvastatina (dati raggruppati) (10-80 mg)

Le variazioni degli endpoint lipidici dopo altre 48 settimane di trattamento con atorvastatina/ezetimibe (tutte le dosi) o con atorvastatina (tutte le dosi) sono state generalmente coerenti con i dati a 12 settimane su indicati.

È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, di 14 settimane, su 621 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), malattia coronarica (CHD) o fattori di rischio cardiovascolare multipli (≥2) che osservavano una dieta NCEP step 1 o più severa. Tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti sono stati poi randomizzati al trattamento combinato con atorvastatina + ezetimibe (10/10) o alla monoterapia con atorvastatina 20 mg/giorno. Per i pazienti che non hanno raggiunto il loro target di C-LDL dopo 4 e/o 9 settimane di trattamento randomizzato la dose di atorvastatina è stata raddoppiata.

Atorvastatina/ezetimibe 10/10 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, TG e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 20 mg. I risultati relativi al C-HDL non differivano in modo significativo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 3). Inoltre, alla settimana 4, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con atorvastatina/ezetimibe 10/10 aveva raggiunto un C-LDL <2,6 mmol/l (<100 mg/dl), rispetto ai pazienti che ricevevano 20 mg di atorvastatina: 12% vs. 2%. I valori basali medi di C-LDL dei pazienti trattati con atorvastatina/ezetimibe 10/10 e con 20 mg di atorvastatina sono risultati rispettivamente di 186 mg/dl e 187 mg/dl.

Tabella 3:

Risposta ad atorvastatina/ezetimibe dopo 4 settimane nei pazienti con CHD o fattori di rischio cardiovascolare multipli e C-LDL ≥130 mg/dl

(Variazione % media* rispetto al basale^†)

* Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^† Pazienti in trattamento con 10 mg di atorvastatina passati successivamente ad atorvastatina/ezetimibe 10/10 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 20 mg

^‡ p<0,05 per la differenza con atorvastatina

Lo studio «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 6 settimane, ha incluso 184 pazienti con C-LDL ≥2,6 mmol/l e ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl e ≤160 mg/dl) e un rischio moderatamente aumentato di malattia coronarica (CHD). Tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano il valore di C-LDL NCEP-ATP-III opzionale (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) sono stati randomizzati ad atorvastatina e ezetimibe somministrati in concomitanza (20/10) o a 40 mg di atorvastatina per 6 settimane.

Atorvastatina/ezetimibe 20/10 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, Apo B e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg. I risultati relativi al C-HDL e ai TG non differivano in modo significativo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 4). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con atorvastatina/ezetimibe 20/10 aveva raggiunto un C-LDL <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) rispetto ai pazienti che ricevevano 40 mg di atorvastatina: 84% vs. 49%.

Tabella 4:

Risposta ad Atorvastatina/ezetimibe nei pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione % media^a rispetto al basale^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Pazienti in trattamento con 20 mg di atorvastatina passati successivamente ad Atorvastatina/ezetimibe 20/10 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 40 mg

^c p<0,05 per la differenza con atorvastatina

Lo studio «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 6 settimane, in cui sono stati arruolati 556 pazienti con C-LDL ≥1,8 mmol/l e ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl e ≤160 mg/dl) ed alto rischio di malattia coronarica (CHD). Tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di atorvastatina per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano il valore di C-LDL NCEP-ATP-III opzionale <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) sono stati randomizzati ad atorvastatina e ezetimibe somministrati in concomitanza (40/10) o a 80 mg di atorvastatina per 6 settimane.

Atorvastatina/ezetimibe 40/10 si è dimostrato significativamente più efficace nel ridurre ulteriormente C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non-HDL rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg. I risultati relativi al C-HDL non differivano in modo significativo tra i due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con atorvastatina/ezetimibe 40/10 aveva raggiunto un C-LDL <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) rispetto ai pazienti che ricevevano 80 mg di atorvastatina: 74% vs. 32%.

Tabella 5:

Risposta ad atorvastatina/ezetimibe nei pazienti con ipercolesterolemia primaria

(Variazione % media^a rispetto al basale^b)

^a Per i trigliceridi: variazione % mediana rispetto al basale

^b Pazienti in trattamento con 40 mg di atorvastatina passati successivamente ad Atorvastatina/ezetimibe 40/10 o alla titolazione della dose di atorvastatina a 80 mg

^c p<0,05 per la differenza con atorvastatina

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 308 pazienti con ipercolesterolemia, già in monoterapia con atorvastatina e che non avevano raggiunto il target di C-LDL del National Cholesterol Education Program (NCEP) (target di C-LDL basato sul valore basale di C-LDL e sullo stato di rischio di CHD) sono stati randomizzati al trattamento con 10 mg di ezetimibe o con placebo in aggiunta alla loro terapia con atorvastatina in corso.

Tra i pazienti trattati con atorvastatina che non sono riusciti a raggiungere il target di C-LDL all'inizio dello studio (~83%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati alla somministrazione concomitante di ezetimibe + atorvastatina ha raggiunto il target di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo + atorvastatina: 72% vs. 27%. Ezetimibe in aggiunta ad atorvastatina ha ridotto il valore di C-LDL in misura significativamente maggiore (25%) rispetto a placebo + atorvastatina (4%). Inoltre, ezetimibe in aggiunta ad atorvastatina ha ridotto significativamente C-totale, Apo B e TG rispetto al placebo + atorvastatina.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, della durata di 12 settimane, a 2 fasi, 1539 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare e con un valore basale di C-LDL compreso tra 100 e 160 mg/dl in trattamento con 10 mg di atorvastatina al giorno sono stati randomizzati a uno di tre gruppi di trattamento: 20 mg di atorvastatina, 10 mg di rosuvastatina o Atorvastatina/ezetimibe 10/10. Dopo 6 settimane di trattamento (fase I), i pazienti trattati con 20 mg di atorvastatina che non avevano raggiunto il target di C-LDL <100 mg/dl sono passati al trattamento con 40 mg di atorvastatina o atorvastatina/ezetimibe 20/10 per 6 settimane (fase II), secondo uno schema di randomizzazione stabilito all'inizio della fase I. I pazienti che avevano assunto 10 mg di rosuvastatina durante la fase I sono passati di maniera analoga a 20 mg di rosuvastatina o atorvastatina/ezetimibe 20/10 durante la fase II. Le riduzioni di C-LDL e i confronti tra il gruppo atorvastatina/ezetimibe e gli altri gruppi di trattamento in studio sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6:

Risposta ad atorvastatina/ezetimibe* in pazienti ad alto rischio con C-LDL compreso tra 100 e 160 mg/dl trattati con 10 mg di atorvastatina al giorno all'inizio dello studio

* Somministrazione concomitante di atorvastatina e ezetimibe (10/10)

^† Valori stimati M (in base al metodo di Huber; IC 95% e valore p ottenuti adattando un modello di regressione robusto con termini per il trattamento e l'inizio dello studio)

^‡ Sono state calcolate le variazioni percentuali medie geometriche dei TG rispetto all'inizio dello studio, sulla base di una retrotrasformazione tramite esponenziazione della mediabasata sul modello dei minimi quadrati (LS = Least Squares) ed espressa come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100

La Tabella 6 non contiene dati sul confronto degli effetti di atorvastatina/ezetimibe 10/10 con dosi superiori a 20 mg di atorvastatina o 10 mg di rosuvastatina.

Alla settimana 12 (fase II), confrontando i pazienti che ricevevano atorvastatina/ezetimibe 20/10 con quelli che ricevevano 40 mg di atorvastatina da sola o 20 mg di rosuvastatina da sola, atorvastatina/ezetimibe ha prodotto una riduzione del C-LDL significativamente maggiore rispetto alla sola atorvastatina (-17,4% vs. -6,9%) o alla sola rosuvastatina (-17,1% vs. -7,5%). Atorvastatina/ezetimibe ha determinato anche una maggiore riduzione di C-totale, Apo B, TG e C-non-HDL rispetto alla sola atorvastatina o alla sola rosuvastatina.

Ezetimibe

In due studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di dodici settimane sono stati esaminati 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria. Rispetto a placebo, ezetimibe ha ridotto significativamente il colesterolo totale (-13%), il colesterolo LDL (-19%), l'apolipoproteina B (-14%), i trigliceridi (-8%) e il colesterolo non-HDL (17%), e ha aumentato il colesterolo HDL (+3%). La riduzione del C-LDL è risultata indipendente dall'età, dal sesso e dal valore basale di C-LDL.

Atorvastatina

In uno studio controllato con placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) l'effetto di 10 mg di atorvastatina sulla malattia coronarica letale e non letale è stato valutato in 10305 pazienti con ipertensione di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, con valori di C-totale ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati osservati per un periodo mediano di 3,3 anni. Atorvastatina alla dose di 10 mg ha prodotto una significativa (p=0,0005) riduzione della frequenza degli eventi coronarici (malattia coronarica letale [46 eventi nel gruppo placebo vs. 40 eventi nel gruppo atorvastatina] o IM non letale [108 eventi nel gruppo placebo contro 60 eventi nel gruppo atorvastatina]) pari al 36% (sulla base di un'incidenza dell'1,9% per atorvastatina vs. il 3,0% per placebo).

Farmacocinetica

Introduzione generale

Atorvastatina/ezetimibe

La bioequivalenza di atorvastatina/ezetimibe con la somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di compresse di ezetimibe e atorvastatina è stata dimostrata.

Assorbimento

Atorvastatina/ezetimibe

Gli effetti di un pasto a elevato contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e di atorvastatina, se somministrati sotto forma di compresse di atorvastatina/ezetimibe, sono comparabili con gli effetti dimostrati con le singole compresse.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato con un fenolo glucuronide farmacologicamente attivo (ezetimibe glucuronide). La concentrazione plasmatica media di picco (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore per ezetimibe glucuronide e dopo 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, perché la sostanza è praticamente insolubile nelle soluzioni acquose adatte per le iniezioni.

Un'assunzione concomitante con cibo (pasti a elevato contenuto di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando usato in compresse da 10 mg.

Atorvastatina

Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; la concentrazione plasmatica di picco (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta proporzionalmente con la dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina presentano una biodisponibilità del 95-99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 14% e la disponibilità sistemica dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica viene ricondotta a una clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Il cibo non ha avuto alcuna influenza sull'assorbimento di atorvastatina.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente nella misura del 99,7% e dell'88-92%.

Atorvastatina

Il volume di distribuzione medio di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata per ≥98% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato per glucuro-coniugazione (una reazione di fase II) e successivamente viene escreto per via biliare. In tutte le specie esaminate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono le sostanze rilevate principalmente nel plasma: ezetimibe rappresenta circa il 10-20% ed ezetimibe glucuronide circa l'80-90% della concentrazione totale nel plasma.

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, il che indica un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe e di ezetimibe glucuronide è di circa 22 ore.

Atorvastatina

Atorvastatina viene metabolizzata tramite il citocromo P450 3A4 in derivati orto- e paraidrossilati e vari prodotti della beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati per glucuronidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi circolante è attribuito ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 20 mg di [¹⁴C]ezetimibe a volontari, circa il 93% della radioattività totale nel plasma si trova come ezetimibe totale. Su un periodo di osservazione di 10 giorni, circa il 78% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci e l'11% nelle urine. Dopo 48 ore, non era più rilevabile alcuna radioattività nel plasma.

Atorvastatina

Dopo metabolizzazione epatica e/o extraepatica, atorvastatina viene eliminata principalmente per via biliare. Tuttavia, il medicamento non sembra essere soggetto a un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore, il che viene attribuito al contributo dei metaboliti attivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Ezetimibe

Il riassorbimento e il metabolismo di ezetimibe nei bambini e negli adolescenti (10-18 anni) sono simili a quelli degli adulti. Non vi sono differenze nella farmacocinetica di ezetimibe totale negli adolescenti e negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini sotto i 10 anni.

Atorvastatina

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

Pazienti anziani

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa il doppio nei pazienti anziani (dai 65 anni) rispetto a quelli più giovani (18-45 anni). Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili nei soggetti anziani e in quelli più giovani trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate negli anziani sani che nei giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli delle popolazioni di pazienti più giovani.

Etnia

Una meta-analisi degli studi di farmacocinetica con ezetimibe non ha mostrato differenze farmacocinetiche tra neri e caucasici.

Sesso

Ezetimibe

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è lievemente superiore nelle donne (<20%) rispetto agli uomini. In corso di terapia con ezetimibe, sia la riduzione del colesterolo LDL sia il profilo di sicurezza sono comparabili negli uomini e nelle donne. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione del sesso.

Atorvastatina

La concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è diversa nelle donne rispetto agli uomini (donne: C_max superiore di circa il 20% e AUC inferiore di circa il 10%). Queste differenze non sono risultate clinicamente rilevanti, perché non esprimevano differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Ezetimibe

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 5 o 6), l'AUC di ezetimibe totale è risultata di circa 1,7 volte superiore a quella di soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con dosi multiple (10 mg al giorno) in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 7-9), l'AUC media per ezetimibe totale al 1° e al 14° giorno è risultata circa 4 volte superiore a quella dei soggetti sani . Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con disturbo lievi della funzionalità epatica. Poiché in pazienti con disturbo moderato o severo della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh >9) le conseguenze di una maggiore esposizione a ezetimibe totale non sono note, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere Avvertenze e misure precauzionali, Disturbi della funzionalità epatica).

Atorvastatina

La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è notevolmente aumentata (C_max di circa 16 volte e AUC di circa 11 volte) nei pazienti con patologie epatiche da tossicità cronica da alcool (Child-Pugh B).

Disturbi della funzionalità renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti (n=8) con malattia renale severa (clearance media della creatinina ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella dei soggetti sani (n=9).

Un paziente di questo studio (post-trapianto renale, in terapia con molteplici medicamenti tra cui ciclosporina) ha evidenziato un aumento dell'esposizione a ezetimibe totale di 12 volte.

Atorvastatina

Un disturbo della funzionalità renale non influisce in alcun modo sulla concentrazione plasmatica o sugli effetti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sui lipidi.

Emodialisi

Atorvastatina

Sebbene non siano stati effettuati studi su pazienti con insufficienza renale terminale, a fronte del legame elevato con le proteine plasmatiche di atorvastatina non si prevede che l'emodialisi migliori significativamente la clearance di atorvastatina.

Tabella 7: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

^& Rapporto tra la terapia concomitante e l'uso della sola atorvastatina.

# Per la rilevanza clinica vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni».

* Con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml – 1,2 l al giorno) sono stati riportati maggiori aumenti dell'AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto C_max fino a 1,71).

** Rapporto basato su un singolo valore, 8-16 h dopo la somministrazione.

† In ragione del doppio meccanismo di interazione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché l'assunzione di atorvastatina dopo rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

‡ La dose di saquinavir + ritonavir usata in questo studio non corrisponde alla dose usata nella pratica clinica. L'aumento dei valori di atorvastatina dopo una somministrazione clinica è probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, l'uso dovrebbe avvenire con cautela e alla più bassa dose necessaria.

Tabella 8: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza

^& Rapporto tra la terapia concomitante e l'uso della sola atorvastatina.

# Per la rilevanza clinica vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Miopatia/Rabdomiolisi e «Interazioni».

Dati preclinici

L'effetto ipocolesterolemizzante di ezetimibe è stato esaminato nelle scimmie Rhesus, in un modello del metabolismo del colesterolo nell'uomo e nel cane. Le scimmie Rhesus sono state alimentate con un mangime contenente colesterolo teso a imitare l'alimentazione occidentale nell'uomo. È risultato che ezetimibe presenta una ED₅₀ di 0,0005 mg/kg/giorno per l'inibizione dell'aumento dei livelli di colesterolo nel plasma (ED₁₀₀ = 0,003 mg/kg/giorno). La ED₅₀ nei cani è risultata di 0,007 mg/kg/giorno. Questi risultati sottolineano che ezetimibe è un inibitore molto potente dell'assorbimento del colesterolo.

Nei cani che ricevevano ezetimibe (≥0,03 mg/kg/giorno), la concentrazione di colesterolo del liquido biliare nella cistifellea è aumentata di circa 2-3 volte. Tuttavia, la somministrazione di 300 mg/kg/giorno per un anno ai cani non ha causato calcoli biliari né altri effetti epatobiliari indesiderati. Nei topi che ricevevano ezetimibe (0,3-5 mg/kg/giorno) e mangime a contenuto in colesterolo normale o elevato, la concentrazione di colesterolo nella cistifellea è rimasta invariata o è diminuita ai livelli normali. La rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non è nota.

Tossicità acuta

Negli animali non sono stati osservati effetti tossici dopo singole dosi orali di 5000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3000 mg/kg di ezetimibe nei cani.

Tossicità cronica

Atorvastatina/ezetimibe

La sicurezza di una somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina è stata valutata nei ratti e nei cani. Quando ezetimibe è stato somministrato insieme ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina per tre mesi, i risultati tossicologici erano in linea con quelli ottenuti quando le statine sono state somministrate da sole.

Ezetimibe

Ezetimibe è stato ben tollerato nei topi, nei ratti e nei cani. Negli studi a lungo termine con posologie giornaliere fino a 1500 mg/kg nei ratti maschi e fino a 500 mg/kg nei ratti femmina, fino a 500 mg/kg nei topi e fino a 300 mg/kg nei cani non è emersa alcuna tossicità mirata per gli organi.

Mutagenicità

Atorvastatina/ezetimibe

La combinazione di ezetimibe e atorvastatina si è dimostrata non genotossica in una serie di test in vitro e in vivo.

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato genotossico in una serie di test in vivo e in vitro.

Atorvastatina

In vitro, atorvastatina non è risultata mutagenica né clastogenica ai seguenti test con e senza attivazione metabolica: Test di Ames con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli, test di mutazione in avanti HGPRT con cellule polmonari di criceto cinese, test di aberrazione cromosomica con cellule polmonari di criceto cinese. Atorvastatina è risultata negativa al test del micronucleo in vivo nel topo.

Cancerogenicità

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato cancerogeno in studi di 2 anni sui topi e sui ratti.

Atorvastatina

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto nei ratti con livelli di dose di 10, 30 e 100 mg/kg/giorno sono stati riscontrati 2 rari tumori nel tessuto muscolare di animali femmina sottoposte a dosaggio elevato: in un caso si trattava di un rabdomiosarcoma, nell'altro di un fibrosarcoma. Questa dose corrisponde a un valore di AUC₀-₂₄ plasmatica pari a circa 16 volte l'esposizione umana media nel plasma dopo una dose orale di 80 mg.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto nei topi, la somministrazione di 100, 200 o 400 mg/kg/giorno ha prodotto un aumento significativo degli adenomi epatici negli animali maschi del gruppo a dosaggio elevato e dei carcinomi epatici nelle femmine del gruppo a dosaggio elevato. Questi dati sono stati osservati a valori di AUC₀-₂₄ plasmatica che corrispondono a circa 6 volte l'esposizione umana media nel plasma dopo una dose orale di 80 mg.

Tossicità per la riproduzione

Ezetimibe

Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine.

Atorvastatina

Negli studi sui ratti a dosi fino a 175 mg/kg (15 volte l'esposizione umana), non sono emerse alterazioni della fertilità. In 2 ratti su 10 trattati per 3 mesi con 100 mg/kg/giorno di atorvastatina (16 volte l'AUC umana alla dose di 80 mg) sono state osservate aplasia e aspermia dell'epididimo; con 30 e 100 mg/kg è stato osservato un peso testicolare significativamente ridotto e con 100 mg/kg un peso ridotto dell'epididimo. I ratti maschi cui erano stati somministrati 100 mg/kg/giorno per 11 settimane prima dell'accoppiamento hanno presentato una diminuzione della motilità spermatica e della concentrazione delle teste degli spermatidi, così come un aumento degli spermatozoi anormali. Nei cani che avevano ricevuto dosi di 10, 40, o 120 mg/kg per due anni, atorvastatina non ha causato alcun effetto indesiderato sui parametri spermatici né alterazioni istopatologiche degli organi riproduttivi.

Sviluppo

Atorvastatina/ezetimibe

L'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina non è risultato teratogeno nei ratti. In coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di malformazioni scheletriche (fusione delle sternebre e delle vertebre caudali) dopo somministrazione di ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146 volte l'esposizione umana con 10 mg al giorno sulla base della AUC_0-24hr di ezetimibe totale) in combinazione con atorvastatina (5, 25 e 50 mg/kg). L'esposizione alla forma farmacologicamente attiva di atorvastatina è risultata ≥1,4 volte l'esposizione umana con 10 mg al giorno sulla base della AUC_0-24hr.

Ezetimibe

Ezetimibe non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli e non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo pre- e postnatale.

Atorvastatina

Atorvastatina non è risultata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/giorno e nei conigli a dosi fino a 100 mg/kg/giorno. Queste dosi hanno prodotto un multiplo (circa 30 volte nei ratti e 20 volte nei conigli) dell'esposizione umana in base alla superficie corporea (mg/m²).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare non superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68191 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse 10/10: 30 e 90 (B).

Compresse 20/10: 30 e 90 (B).

Compresse 40/10: 30 e 90 (B).

Compresse 80/10: 30 e 90 (B).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld

Stato dell'informazione

Dicembre 2025