Irbesartan Spirig HC®
Spirig HealthCare AG
Composizione
Principi attivi
Irbesartan.
Sostanze ausiliarie
Nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol 3350, talco.
Una compressa da 150 mg contiene rispettivamente 51 mg di lattosio monoidrato e 1,05 mg di sodio.
Una compressa da 300 mg contiene rispettivamente 102 mg di lattosio monoidrato e 2,1 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Irbesartan Spirig HC 150 mg: compresse rivestite con film da 150 mg di irbesartan.
Irbesartan Spirig HC 300 mg: compresse rivestite con film da 300 mg di irbesartan.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Trattamento dell'ipertensione essenziale.
·Trattamento della nefropatia nei pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo II con aumento della creatinemia, della microalbuminuria o dell'albuminuria clinica come parte del trattamento antipertensivo.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Ipertensione essenziale: la dose usuale iniziale e di mantenimento raccomandata è di 150 mg in singola somministrazione giornaliera, da assumere prima o dopo i pasti.
In caso di riduzione della pressione arteriosa insufficiente, la dose può essere aumentata a 300 mg in singola somministrazione giornaliera, oppure può essere aggiunto un diuretico a basso dosaggio (p. es. idroclorotiazide). Irbesartan Spirig HC può essere utilizzato anche in combinazione con altri medicamenti antipertensivi (cfr. «Interazioni»).
Nefropatia diabetica: nei pazienti ipertesi con diabete di tipo II e aumento della creatininemia, della microalbuminuria o dell'albuminuria clinica, la dose di mantenimento preferenziale per il trattamento della nefropatia è di 300 mg in singola somministrazione giornaliera.
Istruzioni posologiche speciali
Ipovolemia: la presenza di deplezione idrosalina e/o di ipovolemia dovrà essere corretta prima dell'assunzione di Irbesartan Spirig HC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cfr. «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani n (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La somministrazione di irbesartan alla dose giornaliera di 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg e 4,5 mg/kg è stata studiata nei bambini e negli adolescenti (318 bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 16 anni con ipertensione o con un fattore di rischio). Poiché i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti, l'uso di Irbesartan Spirig HC nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
·Somministrazione concomitante con medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti diabetici (tipo I e tipo II) o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <60 ml/min/1,73 m2).
·Somministrazione concomitante con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) nei pazienti con nefropatia diabetica.
·Pazienti con angioedema ereditario o nei quali si è manifestato un edema angioneurotico in seguito a trattamento precedente con un ACE-inibitore o con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II).
·Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Insufficienza epatica grave.
Avvertenze e misure precauzionali
Ipovolemia
In rari casi, può verificarsi ipotensione sintomatica, in particolare dopo la prima dose, in pazienti con deplezione idrica e/o di sodio, secondaria a terapia diuretica, alimentazione iposodica, diarrea, vomito oppure in pazienti sottoposto ad emodialisi. Tali anomalie devono essere corrette prima della somministrazione di Irbesartan Spirig HC, oppure la terapia diuretica esistente deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non bisogna superare la dose di 150 mg/die.
Ipertensione renovascolare
Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico rene funzionante, trattati con medicamenti che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan Spirig HC, un effetto simile dovrà essere previsto anche con gli ARA II.
Nel trattamento di pazienti ipertesi con diabete di tipo II accompagnato da proteinuria ≥900 mg/die (una popolazione a maggior rischio di stenosi dell'arteria renale), lo studio IDNT ha dimostrato un precoce aumento dei livelli di creatininemia in presenza di una stenosi bilaterale dell'arteria renale precedentemente non scoperta. In nessun caso è stato osservato un aumento acuto e precoce della creatininemia con irbesartan.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per gli altri vasodilatatori, è richiesta particolare prudenza nei pazienti con stenosi aortica o mitralica, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Angioedema intestinale
Sono stati segnalati angioedemi intestinali in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, compreso l'irbesartan (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo la sospensione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, l'irbesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa risoluzione dei sintomi.
Iperaldosteronismo primitivo
I pazienti con iperaldosteronismo primitivo in genere non rispondono ai medicamenti antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Irbesartan Spirig HC non è raccomandato in questi pazienti.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Cfr. «Interazioni».
Iperkaliemia
Come per altri medicamenti che agiscono sul RAAS, durante il trattamento con Irbesartan Spirig HC può verificarsi iperkaliemia, in particolare nei pazienti con insufficienza renale, proteinuria franca dovuta a nefropatia diabetica e/o insufficienza cardiaca. Nei pazienti a rischio, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio.
Insufficienza renale e trapianto renale
Quando Irbesartan Spirig HC viene usato in pazienti con insufficienza renale, è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan Spirig HC a pazienti con trapianto renale recente.
Pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattia renale
Nei pazienti in cui la funzionalità renale dipende dall'attività del RAAS (p. es. pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattia renale preesistente, inclusa la stenosi delle arterie renali), il trattamento con altri medicamenti che agiscono su tale sistema è stato associato alla comparsa di azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Sebbene non vi siano prove relative ad Irbesartan Spirig HC, non si può escludere la possibile insorgenza di un effetto simile con gli ARA II.
Pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica
Come per qualsiasi antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può determinare infarto miocardico o ictus.
Psoriasi
L'uso di Irbesartan Spirig HC nei pazienti con psoriasi o con precedenti di riacutizzazione di psoriasi deve essere attentamente valutato, a causa del rischio di aggravamento di quest'ultima.
Neonati
Tutti i neonati le cui madri sono state trattate con Irbesartan Spirig HC durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda escrezione urinaria sufficiente, iperkaliemia e pressione arteriosa. Per eliminare il medicamento possono rendersi necessarie misure mediche appropriate, come la reintegrazione di liquidi (cfr. «Gravidanza, allattamento).
Popolazione pediatrica
Cfr. «Posologia/impiego/Istruzioni posologiche speciali».
Ipoglicemia
Irbesartan Spirig HC può indurre ipoglicemia, in particolare nei pazienti in trattamento per il diabete. Di conseguenza, può essere necessario adeguare la dose del trattamento antidiabetico, come la repaglinide o l'insulina (cfr. «Effetti indesiderati»). È importante informare i pazienti, in particolare quelli trattati per il diabete, del rischio di ipoglicemia durante il trattamento con irbesartan.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Inibitori enzimatici
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso un ACE-inibitore, un ARA II o aliskiren
Rispetto ad una di tali sostanze somministrate in monoterapia, il duplice blocco del RAAS attraverso un ARA II, un ACE-inibitore o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta), soprattutto all'inizio della terapia in pazienti normotesi o ipertesi. Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, ARA II o aliskiren non è pertanto raccomandato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tuttavia, se tale associazione è considerata assolutamente necessaria, dovrà limitarsi unicamente a pazienti definiti in base al singolo caso, esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della pressione arteriosa, degli elettroliti ematici e della funzionalità renale.
L'assunzione contemporanea di Irbesartan Spirig HC e aliskiren non è raccomandata. Tale associazione è controindicata in determinati pazienti (cfr. «Controindicazioni»). L'assunzione concomitante di Irbesartan Spirig HC e di ACE-inibitori è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata negli altri pazienti.
Altre interazioni
Integrazione di potassio e diuretici risparmiatori di potassio
In considerazione dell'esperienza con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, la somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini che contengono potassio o di altri medicamenti in grado di aumentare i livelli sierici di potassio può causare un aumento del potassio sierico, talora grave. Una tale associazione con l'irbesartan richiede una stretta sorveglianza dei livelli sierici di potassio.
L'ipokaliemia può intensificare le aritmie cardiache associate all'utilizzo concomitante di digitalici o di determinati antiaritmici. In caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti influenzati dal potassio sierico, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio.
Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS)/inibitori selettivi della COX-2
Nei pazienti anziani e nei pazienti con perdita di liquidi (compreso i pazienti che assumono una terapia diuretica) o con insufficienza renale, la somministrazione concomitante di FANS (compresi gli inibitori selettivi della COX-2) e di ARA II (compreso l'irbesartan) può provocare un peggioramento (generalmente reversibile) della funzionalità renale (compresa l'insufficienza renale acuta). La terapia con irbesartan e FANS va iniziata con prudenza e la funzionalità renale va controllata periodicamente. L'effetto antipertensivo degli ARA II (compreso l'irbesartan) può essere attenuato dai FANS (compresi gli inibitori selettivi della COX-2).
Repaglinide
L'irbesartan inibisce potenzialmente l'OATP1B1. In uno studio clinico, è stato riportato che l'irbesartan aumenta la Cmax e l'AUC della repaglinide (un substrato dell'OATP1B1) rispettivamente di 1,8 volte e 1,3 volte quando viene somministrato un'ora prima della repaglinide. In un altro studio, non sono state riportate interazioni farmacocinetiche rilevanti quando i due medicamenti sono stati somministrati in associazione. Di conseguenza, potrebbe essere necessario adeguare la dose del trattamento antidiabetico come la repaglinide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Litio
Si è osservato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio, quando somministrato in concomitanza con ACE-inibitori o ARA II, compreso Irbesartan Spirig HC. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio in caso di somministrazione concomitante. Il rischio di tossicità del litio può aumentare ulteriormente in caso di somministrazione concomitante di diuretici e Irbesartan Spirig HC.
Altre informazioni sulle interazioni farmacologiche
I dati sperimentali in vitro non hanno rivelato alcuna interazione prevedibile con le sostanze il cui metabolismo è legato agli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Sebbene l'irbesartan sia metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP2C9, non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica significativa quando l'irbesartan viene somministrato in associazione con anticoagulanti orali (acenocumarolo, warfarin).
L'irbesartan non modifica i parametri farmacocinetici della digossina e della simvastatina. I parametri farmacocinetici dell'irbesartan non sono alterati dalla somministrazione concomitante con nifedipina o idroclorotiazide.
Effetti di Irbesartan Spirig HC su altri medicamenti
Diuretici e altri antipertensivi
Irbesartan Spirig HC è stato associato con successo ad altri antipertensivi come i betabloccanti, i calcioantagonisti a lunga durata d'azione e i diuretici tiazidici. Quando Irbesartan Spirig HC viene somministrato in concomitanza con i diuretici tiazidici, gli effetti antipertensivi sono aggiuntivi. Un trattamento precedente con diuretici a dosi elevate può causare ipovolemia e rischio di ipotensione all'inizio del trattamento con Irbesartan Spirig HC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Primo trimestre
Non sono disponibili studi controllati sulle donne. Gli studi con l'irbesartan sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità in seguito ad esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia non si può escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non esista alcuno studio epidemiologico controllato sull'uso degli ARA II, non si può escludere un rischio analogo a quello degli ACE-inibitori per questa classe di medicamenti.
Secondo e terzo trimestre
Un'esposizione in utero agli ACE-inibitori somministrati durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza ha comportato lesioni e morte del feto.
È noto che il trattamento con ARA II durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza comporta tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).
Non sono disponibili esperienze relative all'uso di Irbesartan Spirig HC nella gravida.
Per tali motivi, come tutti i medicamenti che agiscono direttamente sul RAAS, Irbesartan Spirig HC è controindicato in gravidanza.
A meno che il trattamento con un ARA II non sia assolutamente necessario, si raccomanda di modificare il trattamento antipertensivo nelle pazienti che stanno pianificando una gravidanza a favore di un medicamento con un profilo di sicurezza comprovato durante la gravidanza.
Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento con un ARA II, questo trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.
In caso di somministrazione di un ARA II durante il 2° trimestre di gravidanza, si raccomanda l'esecuzione di un'ecografia fetale per monitorare la funzionalità renale e le ossa del cranio.
Neonati
I neonati le cui madri sono state trattate con un ARA II devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l'ipotensione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali/Neonati»).
Allattamento
Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»).
A causa del rischio di effetti collaterali per il neonato allattato al seno, il medico deve decidere se sia preferibile interrompere l'allattamento o il trattamento, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili studi controllati sulla fertilità nell'uomo. Gli studi condotti sugli animali con l'irbesartan non hanno evidenziato effetti tossici sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Irbesartan ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.
A causa degli eventuali effetti indesiderati (p. es. vertigini o stanchezza) che possono insorgere durante il trattamento con Irbesartan Spirig HC, prestare attenzione se si devono condurre veicoli o impiegare macchine.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici controllati con placebo su soggetti ipertesi, non è stata riscontrata alcuna differenza nell'incidenza di effetti indesiderati tra il gruppo irbesartan e il gruppo placebo.
Le interruzioni del trattamento dovute ad effetti indesiderati clinici o di laboratorio sono state meno frequenti nei pazienti trattati con irbesartan rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli effetti indesiderati non era correlata al sesso, all'età, alla razza, alla posologia (entro l'intervallo di dosi raccomandato) o alla durata del trattamento.
Nei pazienti diabetici ipertesi che presentano microalbuminuria e funzionalità renale normale, le vertigini ortostatiche e l'ipotensione ortostatica sono state riportate nello 0,5% dei pazienti (ovvero non comunemente), ma in misura maggiore rispetto al placebo.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in studi clinici controllati con placebo in cui 1965 pazienti hanno ricevuto irbesartan.
Nei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria evidente, gli effetti indesiderati contrassegnati con (*) sono stati riportati in più del 2% dei pazienti e in misura maggiore rispetto al placebo.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:
«molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000).
«Non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Vengono inoltre elencati ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo la fase di post-marketing. Tali effetti indesiderati provengono da segnalazioni spontanee.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità (angioedema, eruzione cutanea, orticaria).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non nota: iperkaliemia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalee, vertigini ortostatiche*, sensazione di vertigine.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Frequenza non nota: tinnito.
Patologie cardiache
Non comune: tachicardia.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica*.
Non comune: flushing vasomotorio.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito.
Non comune: diarrea, dispepsia, bruciore di stomaco.
Raro: angioedema intestinale.
Patologie epatobiliari
Non comune: ittero.
Frequenza non nota: epatite, aumento dei valori epatici.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore muscoloscheletrico*.
Frequenza non nota: artralgia, mialgia (associata in alcuni casi a un aumento dei livelli plasmatici di creatinchinasi), crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Frequenza non nota: funzionalità renale compromessa, compresi casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disturbi sessuali.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza.
Non comune: dolore toracico.
Esami diagnostici
Molto comune: nei pazienti diabetici trattati con l'irbesartan, l'iperkaliemia* è stata riscontrata più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti ipertesi diabetici con microalbuminuria e funzionalità renale normale, è sopraggiunta iperkaliemia (≥5,5 mEq/l) nel 29,4% (cioè molto comunemente) dei pazienti del gruppo irbesartan 300 mg e nel 22% dei pazienti del gruppo placebo.
Nei pazienti ipertesi diabetici con insufficienza renale cronica e proteinuria franca, è sopraggiunta iperkaliemia (≥5,5 mEq/l) nel 46,3% dei pazienti del gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti del gruppo placebo.
Comune: nei soggetti trattati con irbesartan si sono osservati comunemente (1,7%) aumenti significativi della creatinchinasi plasmatica. Nessuno di tali aumenti è stato associato a eventi muscoloscheletrici clinicamente identificabili.
Nell'1,7% dei pazienti ipertesi con compromissione renale diabetica avanzata trattata con irbesartan, si è osservata una diminuzione dell'emoglobina*, non clinicamente significativa.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Farmacovigilanza
Come per altri ARA II, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico) dopo la fase di post-marketing di irbesartan.
Durante tale fase, sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali: vertigini, astenia, iperkaliemia, mialgia, anemia, piastrinopenia (compresa porpora trombocitopenica), ittero, aumento dei valori epatici, epatite, psoriasi (ed esacerbazione della psoriasi), fotosensibilità, compromissione renale (compresi casi di insufficienza renale) e ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esposizione nell'adulto a dosi fino a 900 mg/die di irbesartan per 8 settimane non ha provocato alcuna tossicità acuta. Non esiste un antidoto specifico. In caso di posologia eccessiva di Irbesartan Spirig HC, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto (p. es. induzione del vomito e/o lavaggio gastrico, con eventuale somministrazione di carbone attivo). Irbesartan non viene rimosso per emodialisi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C09CA04
Meccanismo d'azione
L'irbesartan è un antagonista selettivo dei recettori dell'angiotensina II (tipo AT1), attivo per uso orale.
Farmacodinamica
L'irbesartan blocca l'effetto fisiologico dell'angiotensina II, coinvolgendo i recettori AT1, e ciò indipendentemente dall'origine o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina II (AT1) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e di angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. Alle dosi raccomandate i livelli sierici di potassio non subiscono variazioni significative. L'irbesartan non inibisce l'ACE (kininasi-II), un enzima che genera angiotensina-II e catabolizza la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.
L'irbesartan non richiede un'attivazione metabolica per esplicare la propria attività farmacologica.
Efficacia clinica
Ipertensione essenziale
L'irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime modificazioni della frequenza cardiaca. La riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente in caso di somministrazioni giornaliere singole. Dosi da 150 a 300 mg in somministrazioni giornaliere singole abbassano i valori della pressione arteriosa di 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) rispetto al placebo, in media 24 ore dopo la somministrazione (valle). La riduzione massima della pressione arteriosa si ottiene da 3 a 6 ore dopo la somministrazione. Ai dosaggi raccomandati, l'effetto antipertensivo si mantiene per almeno 24 ore e la riduzione della pressione arteriosa dopo 24 ore è ancora circa il 60-70% del corrispondente picco massimo di riduzione sistolico e diastolico. Una dose di 150 mg in somministrazione giornaliera singola ha prodotto una risposta antipertensiva a valle e media delle 24 ore del tutto simile ad una somministrazione della stessa dose in 2 dosi refratte.
L'effetto antipertensivo di irbesartan è evidente entro 1-2 settimane di trattamento, con un massimo dell'effetto ottenibile entro 4-6 settimane dall'inizio del trattamento. L'effetto antipertensivo risulta costante durante il trattamento a lungo termine. Dopo interruzione di terapia la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. L'interruzione di terapia non comporta un effetto «rebound» sulla pressione arteriosa.
Gli effetti antipertensivi dell'irbesartan e dei diuretici tiazidici si sommano. In pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan da solo, l'aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg) all'irbesartan in somministrazione giornaliera singola produce un'ulteriore riduzione della BP 24 ore dopo l'assunzione (valle) fino a un massimo di 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD) rispetto a placebo.
L'efficacia di irbesartan non è influenzata dall'età o dal sesso. Come nel caso di altre sostanze che influiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan.
Quando irbesartan viene somministrato in associazione a una bassa dose di idroclorotiazide (p. es. 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva dei pazienti di razza nera riflette quella dei pazienti di razza bianca.
L'irbesartan non ha un effetto significativo sui livelli di trigliceridi o di colesterolo nel sangue né influenza i livelli sierici di acido urico o la secrezione di acido urico.
Nefropatia diabetica
Lo studio clinico IDNT («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial») sull'irbesartan nella nefropatia diabetica è stato uno studio controllato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità, che ha confrontato irbesartan, amlodipina e placebo. In tutti e tre i gruppi di trattamento, è stato autorizzato un medicamento adiuvante (tutti gli antipertensivi, tranne gli ARA II, gli ACE-inibitori e i calcio antagonisti). Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) dell'irbesartan sulla progressione della nefropatia e sulla mortalità per tutte le cause in 1715 pazienti randomizzati ipertesi con diabete di tipo II, proteinuria ≥900 mg/die e creatinina sierica tra 1,0 e 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da una dose iniziale di 75 mg ad una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina, o placebo, come tollerato. Mentre sono stati raggiunti livelli comparabili di ipertensione nei gruppi irbesartan e amlodipina, oltre a ridurre la pressione arteriosa, l'irbesartan ha ottenuto una riduzione significativa del rischio relativo rispetto all'endpoint primario combinato (raddoppio dei livelli di creatinina, nefropatia allo stadio terminale o mortalità totale): riduzione del rischio relativo del 20% rispetto al placebo (p=0,024) e del 23% rispetto all'amlodipina (p=0,006). Non ci sono state differenze significative tra i tre gruppi per quanto riguarda l'endpoint secondario (eventi cardiovascolari fatali o non fatali).
Lo studio sull'effetto dell'irbesartan sulla microalbuminuria, IRMA 2 («Irbesartan MicroAlbuminuria in Type 2 Diabetes»), è stato uno studio di morbilità controllato in doppio cieco condotto su 590 pazienti con ipertensione arteriosa e diabete di tipo II, con microalbuminuria (30-300 mg/die) e funzionalità renale normale (livelli di creatinina ≤1,5 mg/dl negli uomini e ≤1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha valutato gli effetti a lungo termine (2 anni) dell'irbesartan sulla progressione verso la proteinuria clinica (franca): escrezione urinaria di albumina (UAE) >300 mg/die e aumento dell'UAE di almeno il 30% rispetto al basale. Nei 3 gruppi di trattamento, è stato studiato l'effetto dell'irbesartan 150 mg, 300 mg e del placebo, tenendo presente che in tutti e tre i bracci dello studio è stato autorizzato un medicamento adiuvante (tutti gli antipertensivi, ad eccezione degli ARA II, degli ACE-inibitori e dei calcio-antagonisti diidropiridinici). Sebbene siano state raggiunte pressioni arteriose comparabili in tutti i gruppi di trattamento, l'irbesartan 300 mg ha ridotto significativamente il rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p=0,0004) e l'irbesartan 150 mg in modo non significativo del 39% (p=0,085) rispetto al placebo. Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica è stato evidente già dopo tre mesi ed è continuato durante un periodo di due anni. La regressione alla normoalbuminuria (<30 mg/die) è stata più frequente nel gruppo irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).
Farmacocinetica
Assorbimento
L'irbesartan è ben assorbito dopo la somministrazione orale, con una biodisponibilità assoluta del 60-80%. L'assunzione concomitante di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità dell'irbesartan.
I picchi delle concentrazioni plasmatiche sono raggiunti 1,5-2 ore dopo la somministrazione orale.
Irbesartan, nell'intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, possiede una farmacocinetica lineare e dose proporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell'assorbimento orale a dosi superiori a 600 mg: la causa non è nota.
La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 3 giorni dall'inizio del trattamento con somministrazione giornaliera singola. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) si osserva dopo ripetute somministrazioni giornaliere singole.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente pari al 96%, con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione è di 53-93 litri.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari all'80-85% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconiugazione e ossidazione. Il metabolita circolante maggiormente rappresentato (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato tramite l'isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. L'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.
Eliminazione
L'irbesartan presenta una farmacocinetica lineare per la gamma delle dosi terapeutiche con emivita di eliminazione terminale di 11-15 ore.
La clearance totale e la clairance renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min.
L'irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati per via biliare e renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, circa il 20% circa della radioattività è rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In uno studio, si sono osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita né nell'accumulo di irbesartan. Non sono necessari adeguamenti del dosaggio nelle pazienti.
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata, l'AUC e la Cmax risultano aumentate. Tuttavia, tali valori non si discostano in maniera statisticamente significativa da quelli osservati nei soggetti senza lesione epatica. Tali parametri non sono stati studiati nei pazienti con cirrosi epatica grave.
Disfunzioni renali
I parametri farmacocinetici dell'irbesartan non sono risultati significativamente alterati nei pazienti con funzionalità renale compromessa o nei pazienti sottoposti a emodialisi. L'irbesartan non viene rimosso dall'emodialisi.
Pazienti anziani
La disponibilità sistemica di irbesartan era leggermente più elevata negli anziani (AUC e Cmax più elevate, clearance più bassa) rispetto ai volontari giovani, ma non era clinicamente significativa.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Non vi è stata evidenza di abnorme tossicità d'organo bersaglio o sistemica a dosi clinicamente appropriate. Negli studi di sicurezza non clinici, dosi elevate di irbesartan (≥250 mg/kg/die nei ratti e ≥100 mg/kg/die nelle scimmie) hanno causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito).
A dosi molto alte (≥500 mg/kg/die) cambiamenti degenerativi nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nel ratto e nel macaco e sono considerate secondarie all'effetto ipotensivo del medicamento che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia e ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti ≥90 mg/kg/die, nei macachi ≥10 mg/kg/die). Tutti questi cambiamenti sono stati considerati causati dall'azione farmacologica dell'irbesartan. Alle dosi terapeutiche di irbesartan nell'uomo, l'iperplasia e l'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza.
Genotossicità/Cancerogenicità
Non sono stati rilevati segni di genotossicità, clastogenicità o cancerogenicità.
Tossicità per la riproduzione
La fertilità e le funzioni riproduttive non sono state influenzate negli studi condotti su ratti maschi e femmine, anche a dosi orali di irbesartan che hanno causato una certa tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/die), compresa la mortalità alla dose più alta. Non è stato osservato alcun effetto significativo sul numero di corpi lutei, impianti o feti vivi. L'irbesartan non ha influenzato la sopravvivenza, lo sviluppo o la riproduzione della prole. Gli studi sugli animali indicano che l'irbesartan radiomarcato viene rilevato nei feti di ratti e conigli.
Gli studi sugli animali con irbesartan hanno mostrato effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere ed edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. L'irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Dopo la somministrazione di irbesartan a questi ratti, si è osservato un leggero ritardo nella crescita ponderale nel periodo fino allo svezzamento.
Nei conigli è stato riscontrato aborto o precoce riassorbimento dell'embrione a dosi alle quali si associa significativa tossicità materna, inclusa la morte.
Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare Irbesartan Spirig HC compresse rivestite a temperatura ambiente (15 25 °C), nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
62410 (Swissmedic).
Confezioni
Irbesartan Spirig HC 150 mg: compresse rivestite con film da 150 mg: 28 e 98 (B)
Irbesartan Spirig HC 300 mg: compresse rivestite con film da 300 mg: 28 e 98 (B)
Titolare dell’omologazione
Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
Stato dell'informazione
Aprile 2025