▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Tyruko^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Natalizumab, prodotto da cellule geneticamente modificate estratte dall'ovaio die criceto (CHO: Chinese hamster ovary).

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, histidinum, histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile.

Un flaconcino perforabile (300 mg / 15 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 51.73 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

1 ml di concentrato contiene 20 mg di natalizumab.

Dopo diluizione (cfr. «Altre indicazioni») la soluzione per infusione contiene 3 mg/ml di natalizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Nel porre l'indicazione e comunque prima di iniziare la terapia, occorre tenere conto del rischio di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) (cfr. sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tyruko è indicato come monoterapia modificante la malattia nella sclerosi multipla a decorso recidivante remittente (SMRR) a elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti:

·pazienti con elevata attività di malattia nonostante il trattamento con un ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia modificante la malattia (DMT) (per le eccezioni e le informazioni riguardo ai periodi di wash-out cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»);

oppure

·pazienti con SM recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da 2 o più recidive a carattere invalidante in 1 anno e con 1 o più lesioni captanti gadolinio (Gd) alla RM cerebrale o con un aumento significativo delle lesioni T2 rispetto a una precedente RM effettuata recentemente.

Tyruko è indicato come monoterapia modificante la malattia nei pazienti con attiva SM a decorso recidivante remittente e con stato anticorpale anti-JCV negativo.

Posologia/Impiego

La terapia dev'essere iniziata e supervisionata costantemente da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, in centri con accesso rapido alla RM.

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi precoci di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Devono essere disponibili i mezzi per il trattamento di reazioni di ipersensibilità.

I pazienti devono essere inseriti in un programma di monitoraggio previsto per Tyruko.

Ai pazienti trattati con Tyruko dev'essere consegnato il passaporto del paziente e gli devono essere fornite le informazioni sui rischi correlati con Tyruko. Dopo 2 anni di trattamento i pazienti devono essere informati nuovamente sui rischi correlati a Tyruko, in particolare sull'aumento del rischio di PML, e insieme alle persone che li assistono devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML.

Alcuni pazienti potrebbero aver ricevuto in passato immunosoppressori (ad es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina). Questi principi attivi possono causare un'immunosoppressione duratura anche se la loro somministrazione è già stata interrotta. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Tyruko, il medico deve accertarsi che questi pazienti non siano più immunocompromessi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Occorre riconsiderare attentamente la prosecuzione del trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi di terapia non mostrano ancora alcun segno di risposta alla terapia.

Dati sulla sicurezza e sull'efficacia di natalizumab provengono da studi controllati in doppio cieco per un periodo di trattamento di 2 anni. Si dovrebbe prendere in considerazione una prosecuzione della terapia oltre questo periodo di tempo soltanto dopo una nuova valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Adulti

La formulazione endovenosa di Tyruko non è destinata alla somministrazione sottocutanea. Eventuali passaggi da un tipo di somministrazione di natalizumab all'altro vanno effettuati a 4 settimane di distanza dalla precedente dose di Tyruko.

La dose di Tyruko raccomandata per la somministrazione endovenosa è di 300 mg ogni 4 settimane. L'infusione endovenosa va somministrata nell'arco di circa un'ora. Tyruko non va infuso per pressione endovenosa o iniezione in bolo. Durante l'infusione endovenosa, e nel corso dell'ora successiva ad essa, nei pazienti vanno monitorati eventuali segni e sintomi di reazioni infusionali, incluse reazioni di ipersensibilità.

Dopo 2 anni di trattamento, i pazienti devono essere nuovamente informati sui fattori di rischio di PML quali la durata del trattamento, l'impiego di immunosoppressori prima del trattamento con Tyruko e la presenza di anticorpi antivirus di John Cunningham (JCV) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi sull'effetto del danno epatico.

Il meccanismo di eliminazione e i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi sull'effetto del danno renale.

Il meccanismo di eliminazione e i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è raccomandato l'uso di Tyruko nei pazienti di età superiore ai 65 anni, poiché non sono disponibili dati su questo gruppo di pazienti.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di natalizumab nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state dimostrate. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti».

Modo di somministrazione

Per le indicazioni sulla diluizione del concentrato per soluzione per infusione prima della somministrazione si veda la rubrica «Altre indicazioni».

Dopo diluizione del concentrato per soluzione per infusione (cfr. «Altre indicazioni»), l'infusione va somministrata per la durata di 1 ora con una velocità di infusione di circa 2 ml/minuto. Durante l'infusione e per 1 ora dopo il termine dell'infusione, i pazienti vanno tenuti in osservazione per cogliere eventuali segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità.

Tyruko, concentrato per soluzione per infusione, non dev'essere somministrato mediante iniezione in bolo.

Somministrazione ripetuta

Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, quali i pazienti immunocompromessi (compresi i pazienti attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva o che sono immunocompromessi a causa di precedenti terapie, ad es. con mitoxantrone o ciclofosfamide [cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»]).

Associazione con altre DMT.

Tumori maligni noti in fase attiva con l'eccezione di pazienti affetti da basalioma.

Avvertenze e misure precauzionali

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

L'impiego di natalizumab è accompagnato da un aumento del rischio di sviluppo di PML, un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può avere un decorso letale o portare a grave disabilità. A causa dell'aumentato rischio di sviluppo di PML, in ogni singolo caso, i rischi e i benefici del trattamento con Tyruko dovranno essere ponderati regolarmente in occasione di ogni nuova visita di controllo clinico dalla dottoressa o dal dottore specialista, insieme ai pazienti. Assieme alle persone che li assistono, i pazienti devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di PML, e devono essere controllati regolarmente a questo proposito.

Il JCV può provocare inoltre una neuropatia granulare (JCV granule cell neuronopathy – JCV GCN), che è stata riportata in pazienti trattati con natalizumab. I sintomi della JCV GCN sono simili a quelli della PML (cioè sindrome cerebellare) e la diagnosi e la gestione della JCV GCN dovranno orientarsi alle linee guida valide per la PML.

I seguenti fattori di rischio sono stati messi in correlazione con un aumento del rischio di sviluppo di PML:

·Presenza di anticorpi anti-JCV. La ricerca della presenza di anticorpi anti-JCV dev'essere effettuata con un test JCV approvato e convalidato.

·Durata del trattamento, in particolare superiore a 2 anni.

·Trattamento con un immunosoppressore prima della terapia con natalizumab.

Dopo 2 anni, tutti i pazienti devono essere di nuovo informati sul rischio di PML correlato con natalizumab.

Un algoritmo per la stima del rischio di PML riassume il rischio di PML in base ai fattori di rischio sopra riportati e stratifica questo rischio in base al titolo di anticorpi anti-JCV riscontrato (indice anticorpale). I medici sono tenuti a leggere informazioni supplementari sulla gestione del rischio di PML nei pazienti trattati con natalizumab nelle «Informazione per il medico e linee guida per la gestione».

I pazienti con risultato positivo per la presenza di anticorpi anti-JCV presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di PML, rispetto ai pazienti con ricerca negativa di anticorpi anti-JCV. I pazienti che presentano tutti e 3 i fattori di rischio di PML (cioè, sono positivi agli anticorpi anti-JCV e sono stati trattati per più di 2 anni con natalizumab e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva) hanno un rischio significativamente maggiore di sviluppare una PML.

Nei pazienti senza pregressa terapia immunosoppressiva e con dimostrazione di anticorpi anti-JCV, il titolo anticorpale anti-JCV (indice anticorpale) può essere usato per un'ulteriore stratificazione del rischio di PML. Recenti evidenze suggeriscono che il rischio di PML è basso con valori index bassi e aumenta considerevolmente con valori index alti nei pazienti che sono stati in terapia con natalizumab per oltre 2 anni. I valori index di soglia relativi a basso/alto rischio di PML dipendono dal test per gli anticorpi anti-JCV specifico utilizzato (cfr. «Informazione per il medico e linee guida per la gestione» per ulteriori informazioni). Rispetto all'intervallo di somministrazione omologato, nei pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV un intervallo di somministrazione esteso di natalizumab (in media di circa 6 settimane) è associato a un minor rischio di PML (cfr. «Proprietà/Effetti», Efficacia clinica, «Estensione dell'intervallo tra le dosi»). Occorre prudenza nell'impiego di un intervallo di somministrazione esteso, poiché l'efficacia di un intervallo di somministrazione esteso rispetto al regime posologico approvato Q4W non è stata formalmente dimostrata da uno studio di non inferiorità. I dati di efficacia disponibili sul dosaggio Q6W sono elencati sotto «Proprietà/Effetti», Efficacia clinica, «Estensione dell'intervallo tra le dosi» e «Studio NOVA: somministrazione endovenosa ogni 6 settimane (Q6W)».

Nei pazienti classificati ad alto rischio (ad es. con tutti e 3 i fattori di rischio presenti, oppure pazienti senza precedente terapia immunosoppressiva, ma con un index alto e trattamento superiore ai 2 anni), il trattamento con natalizumab va proseguito solo nel caso in cui i benefici siano superiori ai rischi.

Le stime del rischio di PML derivanti da dati clinici e da dati di studi osservazionali coincidono con i dati emersi dopo l'introduzione sul mercato.

Pazienti con SMRR attiva e stato anticorpale anti-JCV negativo

I pazienti con stato anticorpale anti-JCV negativo hanno un rischio inferiore di sviluppare PML (vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)» sopra, e «Informazione per il medico e linee guida per la gestione»).

Nei pazienti negativi per gli anticorpi anti-JCV può tuttavia sussistere un rischio di PML, ad esempio a causa di una nuova infezione da JCV, di uno stato anticorpale fluttuante o di risultati falsi negativi del test. In uno studio di fase IV con esame dello stato anticorpale a lungo termine nell'arco di 18 mesi vi è stata una variazione annuale dello stato anticorpale anti-JCV da negativo a positivo dell'11 % circa. Gli esami vanno effettuati esclusivamente con un test JCV approvato e convalidato.

Si raccomanda di ripetere il test degli anticorpi anti-JCV nei pazienti con stato anticorpale anti-JCV negativo, poiché lo stato anticorpale può variare. Si raccomanda pertanto di ripetere il test ogni 3 mesi nei pazienti con SMRR attiva e stato anticorpale anti-JCV negativo (cfr. «Stato anticorpale anti-JCV» più sotto).

La durata del trattamento, specialmente oltre i 2 anni, è associata a un rischio più elevato di PML.

Il rapporto rischio-beneficio di un inizio precoce del trattamento va discusso con ciascun paziente individualmente prima di intraprendere la terapia, e si devono prendere in considerazione anche altri effetti indesiderati gravi come infezioni opportunistiche, reazioni di ipersensibilità ed eventi epatici indesiderati (cfr. le relative sezioni della rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Va preso in considerazione una possibile esacerbazione della malattia dopo la sospensione del medicamento.

I pazienti devono essere informati delle alternative terapeutiche se il loro stato anticorpale anti-JCV cambia da negativo a positivo nel corso del trattamento.

Stato anticorpale anti-JCV

Si raccomanda di effettuare i relativi accertamenti, sia nei pazienti che stanno per iniziare la terapia con Tyruko sia nei pazienti che già ricevono Tyruko, dei quali però si ignora lo stato anticorpale. Tuttavia, a causa di una recente infezione da JCV, di uno stato anticorpale fluttuante o di un risultato falsamente negativo, anche pazienti negativi per anticorpi anti-JCV possono presentare un rischio di PML. In uno studio di fase IV, nel quale lo stato anticorpale determinato longitudinalmente veniva esaminato per 18 mesi, ogni anno circa l'11 % dei pazienti variava, da uno status sierologico di negatività degli anticorpi anti-JCV a uno status sierologico di positività degli anticorpi anti-JCV. Si consiglia di effettuare l'esame esclusivamente con un assay anticorpale anti-JCV convalidato analiticamente in pazienti affetti da SM. In caso di SMRR ad attività elevata si raccomanda di ripetere il test degli anticorpi anti-JCV almeno ogni 6 mesi 1) nei pazienti con negatività agli anticorpi anti-JCV nonché 2) nei pazienti con stato anticorpale anti-JCV positivo e basso indice anticorpale senza precedente terapia con immunosoppressori (non appena sia raggiunta la durata di 2 anni della terapia) poiché lo stato dell'anticorpo o il valore dell'indice possono cambiare. Nei pazienti con SMRR attiva e stato anticorpale anti-JCV negativo si raccomanda di ripetere il test ogni 3 mesi (cfr. la sezione «Pazienti con SMRR attiva e stato anticorpale anti-JCV negativo» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tuttavia, il test per anticorpi anti-JCV (ELISA) non è adatto per la diagnosi di PML.

Per informazioni supplementari sui test anticorpali anti-JCV consultare la «Informazione per il medico e linee guida per la gestione».

Esame con RM per PML

Prima di iniziare il trattamento con Tyruko si consiglia di avere a disposizione una RM recente (generalmente non antecedente a 3 mesi) da usare come riferimento, e di ripeterla di routine almeno una volta all'anno per aggiornare questo riferimento. I pazienti vanno controllati a intervalli regolari.

Nei pazienti con maggiore rischio di PML si consiglia di prendere in considerazione controlli RM più frequenti (ad es. ogni 3-6 mesi). Tra essi, vi sono i seguenti gruppi di pazienti:

·pazienti che presentano tutti e 3 i fattori di rischio di PML (cioè, sono positivi agli anticorpi anti-JCV e hanno ricevuto una terapia con natalizumab di oltre 2 anni e hanno ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva);

oppure

·pazienti con un alto index anticorpale anti-JCV senza precedente terapia immunosoppressiva e che hanno ricevuto una terapia con natalizumab per oltre 2 anni.

In caso di sospetta PML o JCV GCN, la somministrazione di Tyruko dev'essere sospesa fino a quando è possibile escludere una PML o una JCV GCN.

La dottoressa o il dottore specialista deve visitare il paziente per decidere se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se questi sintomi sono tipici per l'SM o se eventualmente indirizzano verso una PML o una JCV GCN. Qualora sussista un qualsiasi dubbio, occorre prendere in considerazione ulteriori accertamenti, compresa una RM, preferibilmente con mezzo di contrasto (da confrontare con la RM effettuata prima di iniziare il trattamento), esami del liquor alla ricerca del DNA del JCV e ripetute visite neurologiche di controllo (cfr. «Sostegno specialistico – Informazione per il medico e linee guida per la gestione»). La somministrazione di Tyruko potrà essere ripresa non appena la dottoressa o il dottore specialista abbia escluso una PML e/o una JCV GCN (eventualmente dopo ripetizione delle indagini cliniche, di imaging e/o di laboratorio, nel caso permanesse il sospetto clinico).

Il medico deve prestare attenzione soprattutto ai sintomi che potrebbero indicare PML o JCV GCN che il paziente stesso potrebbe non notare (ad es. sintomi di tipo cognitivo o psichiatrico o segni di sindrome cerebellare). Inoltre, ai pazienti dev'essere raccomandato di informare i loro partner o chi li assiste del trattamento in atto, in quanto potrebbero osservare sintomi che il paziente stesso non nota.

Sono stati riportati anche casi di PML asintomatica. La PML asintomatica può essere riconosciuta con una RM e dev'essere confermata con la dimostrazione del DNA del JCV nel liquor o con una biopsia cerebrale.

Inoltre, i medici specialisti devono prestare attenzione a tutti i nuovi segni (ad es. nella RM) o sintomi che potrebbero indirizzare verso la PML. In questi casi, Tyruko dev'essere immediatamente sospeso. Quando dai primi accertamenti emerge un risultato negativo, ma persiste il sospetto clinico di PML, non è consigliato proseguire la somministrazione di Tyruko e gli accertamenti vanno ripetuti.

La PML si è presentata dopo la sospensione di natalizumab anche in pazienti che al termine del trattamento non presentavano segni di una possibile PML. Pertanto, pazienti e medici, anche dopo la fine del trattamento con Tyruko, devono continuare, per circa 6 mesi, a controllare l'eventuale comparsa di nuovi segni o sintomi che potrebbero essere indicativi di PML e proseguire i controlli con RM durante questo periodo.

Se il paziente sviluppa una PML o una JCV GCN, la somministrazione di Tyruko dev'essere interrotta definitivamente.

Dopo il ripristino della difesa immunitaria nei pazienti immunocompromessi con PML, è stata osservata una migliore risposta al trattamento.

PML e sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS)

L'IRIS si manifesta in quasi tutti i pazienti che durante la terapia con natalizumab hanno presentato una PML, dopo la sospensione o l'interruzione di natalizumab, ad esempio con plasmaferesi; PLEX (cfr. «Farmacocinetica»). Si presume che l'IRIS sia la conseguenza di un ripristino della funzione immunitaria nei pazienti con PML. L'IRIS può causare un rapido peggioramento dello status neurologico e gravi complicanze neurologiche nonché assumere un decorso letale. Bisogna mettere in atto sia un monitoraggio in riferimento allo sviluppo dell'IRIS, che compare in pazienti trattati con natalizumab con PML entro alcuni giorni o settimane dalla plasmaferesi, sia un adeguato trattamento dell'infiammazione ad essa correlata durante il recupero dopo una PML.

Un'analisi retrospettiva di natalizumab dopo l'omologazione non ha rivelato alcuna differenza entro 2 anni in riferimento al tasso di sopravvivenza dopo la diagnosi di PML tra i pazienti con o senza trattamento PLEX. L'uso di PLEX per il trattamento della PML dev'essere valutato dal medico. L'impiego di plasmaferesi/scambio di plasma (PLEX) o di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) può impedire un'interpretazione attendibile della ricerca di anticorpi anti-JCV nel siero. Non è consigliata la ricerca di anticorpi anti-JCV durante e almeno per 2 settimane dopo una plasmaferesi a causa della rimozione di anticorpi dal siero o entro 6 mesi dalla somministrazione di IVIg (6 mesi = 5 volte l'emivita dell'immunoglobulina).

Infezioni, comprese altre infezioni opportunistiche

Durante l'uso di natalizumab sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, prevalentemente in pazienti affetti da morbo di Crohn (indicazione non omologata), nei pazienti immunocompromessi o con importanti comorbilità. Tuttavia, non si può escludere un aumento del rischio di altre infezioni opportunistiche durante l'impiego di Tyruko in pazienti che non presentano queste comorbilità. Sono state riscontrate infezioni opportunistiche anche in pazienti affetti da SM trattati con natalizumab in monoterapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tyruko aumenta il rischio di sviluppare un'encefalite o una meningite causata da virus Herpes simplex o Varicella zoster. Nelle esperienze post-marketing con l'uso di natalizumab nei pazienti con SM sono stati osservati casi gravi, potenzialmente letali o a decorso fatale di encefalite e meningite causate da virus Herpes simplex o Varicella zoster. La durata del trattamento con natalizumab, prima della comparsa di encefalite o meningite, variava da pochi mesi a molti anni. Alla comparsa di un'encefalite o una meningite erpetica, la somministrazione di Tyruko va interrotta e occorre istituire un trattamento appropriato dell'encefalite o della meningite erpetica (cfr. «Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing/Infezioni»).

La necrosi retinica acuta (ARN) è un'infezione virale fulminante della retina, causata da virus erpetici (ad es. Varicella zoster). L'ARN è stata osservata in pazienti in trattamento con natalizumab e può portare alla cecità. I pazienti che presentano sintomi, quali riduzione dell'acuità visiva, occhi arrossati e dolenti, devono essere inviati all'oculista per un esame della retina per sospetta ARN. Nel caso di una diagnosi clinica di ARN bisogna prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tyruko (cfr. «Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing/Infezioni»).

Il medico prescrittore deve tenere ben presente la possibilità di ulteriori infezioni opportunistiche durante la terapia con Tyruko e includerle nella diagnosi differenziale delle infezioni che compaiono nel paziente trattato con natalizumab. Quando si sospetta un'infezione opportunistica, la somministrazione di Tyruko dev'essere sospesa per il tempo necessario per poterla escludere con ulteriori accertamenti.

Oltre al rischio di riattivazione del poliomavirus JC non sono disponibili dati sulla riattivazione di altre infezioni virali latenti (epatite B o C).

Nel caso in cui un paziente in trattamento con Tyruko sviluppi un'infezione opportunistica, la somministrazione di Tyruko va interrotta definitivamente.

Sostegno specialistico

Tutti i medici che prescrivono Tyruko devono acquisire familiarità con la «Informazione per il medico e linee guida per la gestione».

I medici devono discutere il beneficio e i rischi della terapia con Tyruko con il paziente e consegnargli il materiale informativo per i pazienti, compreso il passaporto del paziente. I pazienti devono essere informati che, qualora sviluppino una qualche infezione, dovranno comunicare al loro medico che sono in trattamento con Tyruko.

I medici devono informare i pazienti dell'importanza di una somministrazione ininterrotta di Tyruko, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (cfr. «Ipersensibilità»).

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state associate a natalizumab, comprese reazioni sistemiche gravi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Di solito, le reazioni di ipersensibilità sono comparse durante l'infusione o fino a un'ora dopo la fine dell'infusione. Tuttavia, queste possono manifestarsi anche più di quattro ore dopo l'infusione. Il rischio massimo di ipersensibilità si è avuto durante le prime infusioni. Un aumentato rischio di ipersensibilità si è evidenziato anche nei pazienti che dopo una breve esposizione (1 o 2 infusioni) e dopo un lungo periodo senza trattamento (3 mesi o più) sono stati di nuovo messi a contatto con natalizumab. Tuttavia, occorre tenere in considerazione il rischio di ipersensibilità nel corso di ogni singola infusione (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante l'infusione endovenosa e nell'ora successiva, i pazienti vanno tenuti sotto osservazione in relazione alla comparsa di segni e sintomi di reazioni all'infusione, tra cui reazioni di ipersensibilità (cfr. «Effetti indesiderati»). Devono essere disponibili i mezzi per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità.

I pazienti che presentano sintomi di reazioni di ipersensibilità, quali ad esempio orticaria, devono segnalarli immediatamente al loro medico.

Prima di ciascuna infusione occorre accertarsi se la precedente infusione abbia dato luogo a sintomi indesiderati, eventualmente indicativi di una reazione allergica/di ipersensibilità, quali ad esempio dolori o disturbi al torace, dispnea, alterazioni significative della pressione arteriosa, angioedema, reazioni cutanee e/o prurito.

Ai primi segni o sintomi di ipersensibilità, la somministrazione di Tyruko dev'essere interrotta e dev'essere avviata una terapia appropriata.

I pazienti che presentano una reazione di ipersensibilità devono essere esclusi definitivamente dal trattamento con natalizumab.

Trattamento concomitante con immunosoppressori

Non sono sufficientemente dimostrate la sicurezza e l'efficacia di natalizumab in associazione con altri immunosoppressori e terapie antineoplastiche. L'utilizzo concomitante di queste sostanze con Tyruko può aumentare il rischio di infezioni, anche di infezioni opportunistiche, e rappresenta quindi una controindicazione (cfr. «Controindicazioni»).

Negli studi clinici di fase III sull'SM, il trattamento associato breve delle recidive con corticosteroidi non è stato accompagnato da un aumento del tasso di infezioni. Per un breve periodo, i corticosteroidi possono essere somministrati in associazione con Tyruko.

Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulanti

I pazienti già trattati con immunosoppressori hanno un maggior rischio di sviluppare PML.

Non sono stati condotti studi per esaminare l'efficacia e la sicurezza di natalizumab in caso di passaggio da DMT con effetto immunosoppressore a natalizumab. Non è noto se esiste un aumentato rischio di PML nei pazienti che sono passati da queste terapie a natalizumab. Pertanto, questi pazienti devono essere monitorati più frequentemente (cioè con una frequenza simile a quella dei pazienti che da immunosoppressori passano a Tyruko; cfr. rubrica «Esame con RM per PML»).

In questi pazienti bisogna accertarsi che al sistema immunitario sia lasciato abbastanza tempo per ristabilirsi. Il medico curante deve valutare, in ogni singolo caso, se sia presente uno status di immunosoppressione prima di iniziare la somministrazione di Tyruko (cfr. «Controindicazioni»).

Nel passaggio da un'altra terapia DMT a Tyruko bisogna tener conto dell'emivita e del meccanismo d'azione della precedente terapia, per evitare sia un'azione immunitaria additiva, sia il rischio di riattivazione della malattia. Prima di iniziare la terapia con Tyruko si consiglia di effettuare un esame emocromocitometrico completo con formula (Complete Blood Count, CBC; compresi i linfociti) per accertarsi che gli effetti immunitari della precedente terapia (citopenia) siano regrediti.

I pazienti possono passare direttamente da interferone beta o da glatiramer acetato a Tyruko, se non vi sono segni di importanti anomalie dovute al trattamento, quali ad esempio neutropenia o linfopenia.

Nel passaggio da una terapia con dimetilfumarato, il periodo di wash-out dev'essere tale da consentire il ripristino della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento con Tyruko.

Dopo la sospensione di fingolimod il numero dei linfociti si normalizza gradualmente entro 1-2 mesi dalla fine del trattamento. Il periodo di wash-out dev'essere tale da consentire il ripristino della conta linfocitaria prima di iniziare il trattamento con Tyruko.

La teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza adottare una procedura di eliminazione rapida, la clearance plasmatica di teriflunomide può richiedere da vari mesi fino a 2 anni. Si consiglia di usare una procedura di eliminazione rapida, come descritta nell'informazione professionale di teriflunomide, in alternativa, la fase di wash-out dovrà essere di almeno 3,5 mesi. Nel passaggio dei pazienti da teriflunomide a Tyruko occorre prudenza in riferimento a possibili attività sul sistema immunitario.

Alemtuzumab svolge effetti immunosoppressori marcati e di lunga durata. Poiché non è nota l'effettiva durata di questi effetti, non è raccomandato iniziare il trattamento con Tyruko dopo un precedente trattamento con alemtuzumab, a meno che, nel singolo caso, il beneficio prevalga nettamente sui rischi.

Vaccinazioni e test cutanei in vivo

In uno studio sull'immunizzazione, randomizzato, in aperto, su pazienti con SM recidivante, non è risultata alcuna differenza significativa nel raddoppio dei livelli anticorpali rivolti contro un neoantigene (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) o contro un antigene di richiamo (tossoide tetanico) nel confronto tra un gruppo di controllo non trattato (n= 23) con pazienti che erano stati trattati per 6 mesi con natalizumab (n= 19). Tuttavia, i valori medi dei rispettivi livelli anticorpali durante la terapia con natalizumab sono risultati nettamente inferiori a quelli del gruppo di controllo. Un paziente trattato con natalizumab è stato non-responder nei confronti del tossoide tetanico, due pazienti trattati con natalizumab sono stati non-responder nei confronti di KLH. Non sono stati studiati vaccini vivi.

Non sono noti dati sulla rilevanza di test diagnostici cutanei (ad es. con tubercolina) durante e dopo il trattamento con natalizumab.

Immunogenicità

Un aggravamento della malattia o eventi correlati all'infusione possono indicare la formazione di anticorpi contro natalizumab. In questi casi e nei pazienti che sono stati esposti a natalizumab per un breve periodo seguito da un periodo protratto senza trattamento, è consigliabile ricercare la presenza di anticorpi. I pazienti inizialmente sottoposti a pochi trattamenti, in particolare nel caso di 1 o 2 infusioni di natalizumab e un successivo periodo protratto senza trattamento, nel caso di una nuova ripresa della terapia presentano un rischio aumentato di sviluppare anticorpi e/o reazioni di ipersensibilità. Si consiglia di sospendere il trattamento e di non riprenderlo, se in un test di conferma, dopo almeno 6 settimane, persiste la positività per gli anticorpi. Infatti, la persistenza di anticorpi è accompagnata da una ridotta efficacia di natalizumab e da un aumento di frequenza di reazioni di ipersensibilità (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eventi indesiderati epatici

Dopo l'introduzione sul mercato raramente sono stati riportati eventi indesiderati gravi spontanei relativi a un danno epatico.

Il danno epatico può comparire in un momento qualsiasi durante il trattamento, anche dopo la prima dose. In alcuni casi, la reazione si è nuovamente presentata dopo la ripresa della terapia con natalizumab. In alcuni pazienti con esami patologici della funzionalità epatica in anamnesi, durante il trattamento con natalizumab si è verificato un peggioramento di tali esami.

I pazienti devono essere monitorati in riferimento alla riduzione della funzionalità epatica ed essere istruiti a contattare il loro medico nel caso comparissero segni o sintomi indicativi di un danno epatico, ad esempio ittero o vomito.

In presenza di un danno epatico significativo si consiglia di sospendere Tyruko.

Sospensione della terapia con Tyruko

Quando si decide di interrompere il trattamento con Tyruko, il medico curante dev'essere consapevole che natalizumab, a causa della sua emivita di 16 ± 4 giorni (cfr. «Farmacocinetica»), è ancora presente nel sangue e che, per un periodo fino a circa 12 settimane dopo l'ultima somministrazione, presenta ancora effetti farmacodinamici (ad es. un numero aumentato di linfociti). In questo periodo, l'avvio di altre terapie sarà necessariamente accompagnato da un'esposizione concomitante a natalizumab. Per principi attivi come l'interferone o il glatiramer acetato, negli studi clinici, l'esposizione concomitante in questo periodo non è risultata associata a rischi per la sicurezza. Non sono disponibili informazioni per pazienti con SM in riferimento all'esposizione concomitante a immunosoppressori. Tuttavia, l'uso di questi medicamenti, poco dopo la sospensione di natalizumab, può indurre un effetto immunosoppressore additivo. Questo effetto dev'essere ponderato in ogni singolo caso, eventualmente potrebbe essere utile una fase di wash-out di natalizumab. Durante gli studi clinici, le somministrazioni brevi di steroidi per il trattamento delle recidive non sono state associate a infezioni più frequenti.

Contenuto di sodio

Prima della diluizione, questo medicinale contiene 51,73 mg di sodio per ogni flaconcino, equivalente al 2,6% dell'apporto massimo giornaliero raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Dopo diluizione con 100 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) il medicamento contiene 17,7 mmol (o 406 mg) di sodio per dose ed è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di natalizumab nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state dimostrate. Il beneficio del trattamento con natalizumab nei bambini e negli adolescenti dev'essere valutato rispetto al rischio di sviluppo di PML o di altre infezioni opportunistiche (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Interazioni

Cfr. «Controindicazioni».

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Se una donna trattata con natalizumab rimane incinta, bisogna prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tyruko.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di natalizumab in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Nella fase post-marketing vi sono state segnalazioni di casi di trombocitopenia e anemia in lattanti le cui madri erano state esposte a natalizumab durante la gravidanza (soprattutto dopo il primo trimestre). L'anemia nei neonati era più pronunciata rispetto al calo fisiologico dell'emoglobina aspettato dopo la nascita e in alcuni casi ha richiesto una terapia specifica. Si raccomanda di monitorare i parametri ematologici, specialmente la conta piastrinica, l'emoglobina e l'ematocrito, nel periodo post-partum ed eventualmente fino alla normalizzazione, nei lattanti le cui madri siano state esposte a natalizumab durante la gravidanza.

Natalizumab non dev'essere usato in gravidanza, a meno che la situazione clinica della paziente renda indispensabile il trattamento con Tyruko.

Allattamento

Natalizumab passa nel latte materno. L'effetto di natalizumab sui neonati/sugli infanti non è noto. Si consiglia di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Tyruko.

Fertilità

Per dati sulla fertilità vedere la rubrica «Dati preclinici».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Con natalizumab non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, poiché frequentemente è stato riportato capogiro, ai pazienti che presentano questo effetto indesiderato si raccomanda di non guidare veicoli né di utilizzare macchine fino alla scomparsa di tale sintomo.

Effetti indesiderati

In studi controllati con placebo su 1617 pazienti affetti da SM, trattati (mediante infusione endovenosa) per una durata di fino a 2 anni con natalizumab (placebo: 1135), si sono manifestati eventi indesiderati che hanno condotto a un'interruzione del trattamento nel 5,8 % dei pazienti trattati con natalizumab (placebo: 4,8 %). Nel corso del periodo di studio di 2 anni, il 43,5 % dei pazienti trattati con natalizumab ha riferito effetti indesiderati (placebo: 39,6 %).

La massima incidenza di effetti indesiderati, osservati durante gli studi clinici controllati con placebo nei pazienti con SM in trattamento con natalizumab alla dose raccomandata, viene indicata per capogiro, nausea, orticaria e rigidità in correlazione con le infusioni.

In seguito sono elencati gli effetti indesiderati, osservati durante il trattamento con natalizumab con un'incidenza maggiore dello 0,5 % rispetto al gruppo placebo.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000).

In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni delle vie urinarie, rinofaringite.

Non comune: Infezioni opportunistiche, PML, herpes (encefalite/meningite da Varicella zoster o da Herpes simplex).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Orticaria.

Non comune: Reazioni anafilattiche/anafilattoidi durante l'infusione o entro la prima ora dopo il termine dell'infusione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea, capogiro.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea.

Comune: Vomito.

Patologie epatobiliari

In singoli casi: Iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Dolori articolari.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Spossatezza.

Comune: Rigidità, febbre.

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Molto comune: Reazioni da infusione (23,1 %; placebo: 18,7 %) quali capogiro, nausea, vomito, orticaria, brividi, flushing e rigidità.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità si sono manifestate in genere nel giro di due ore dall'inizio dell'infusione endovenosa. Tuttavia sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità insorte più di quattro ore dopo l'infusione endovenosa.

Immunogenicità

Comune: Anticorpi contro natalizumab nel 10 % dei pazienti, tra cui anticorpi persistenti anti natalizumab (un risultato positivo del test che dev'essere riproducibile in un nuovo test almeno dopo 6 settimane) circa nel 6 % dei pazienti. Gli anticorpi persistenti si associano a una riduzione notevole dell'efficacia di natalizumab e ad un aumento dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità. Altre IRR correlate ad anticorpi persistenti possono essere rappresentate da rigidità, nausea, vomito e flushing.

Se dopo un periodo di terapia di circa 6 mesi si suppone la presenza di anticorpi persistenti (ad es. in base a una riduzione dell'efficacia o a ipersensibilità), essi possono essere rilevati e confermati con un secondo test, effettuato 6 settimane dopo il primo test positivo. Nei pazienti che presentano anticorpi persistenti, si consiglia di interrompere il trattamento.

Infezioni

Negli studi clinici condotti su pazienti con SM in trattamento con natalizumab, sono stati descritti casi di PML. La PML è stata messa in correlazione con disabilità o decesso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici su pazienti con SM il tasso di infezioni, sia nei pazienti trattati con natalizumab sia nei pazienti dei gruppi placebo, è stato di circa 1,5 per anno-paziente. Sono stati osservati sia un caso di diarrea causata da Cryptosporidium sia casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali con decorso letale. Il tipo di infezione è stato simile nei pazienti trattati con natalizumab e con placebo. La maggior parte dei pazienti non ha interrotto il trattamento con natalizumab durante le infezioni, ed è stato possibile trattare le infezioni con una terapia appropriata.

Effetti sugli esami di laboratorio

In studi clinici controllati della durata di 2 anni condotti su pazienti con SM, il trattamento con natalizumab è stato associato a un aumento di linfociti, monociti, eosinofili, basofili ed eritrociti nucleati in circolo.

Non è stato osservato alcun aumento dei neutrofili. Durante il trattamento con natalizumab è stata osservata una lieve diminuzione dei valori dell'emoglobina (diminuzione media di 0,6 g/dl), dell'ematocrito (diminuzione media del 2 %) e dei globuli rossi (diminuzione media del numero delle cellule 0,1 × 10⁶/l), generalmente transitoria. Tutte le alterazioni dei valori ematici solitamente hanno raggiunto di nuovo il livello iniziale, rilevato prima di iniziare il trattamento, entro 16 settimane dall'ultima somministrazione di natalizumab; le variazioni non sono state associate a sintomi clinici.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata eosinofilia (conta degli eosinofili > 1500/mm³) senza sintomi clinici. La conta degli eosinofili si è normalizzata in quei casi in cui il trattamento con natalizumab è stato interrotto. Dopo l'introduzione sul mercato sono state riportate trombocitopenia e trombocitopenia immune (ITP), in parte reversibili con la somministrazione di steroidi.

Durante l'osservazione post-marketing sono stati segnalati casi rari di grave anemia e di anemia emolitica nei pazienti in trattamento con natalizumab.

Infezioni

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di PML in pazienti in monoterapia con natalizumab, compresi casi di PML senza sintomi clinici all'inizio della malattia. Alcuni casi sono stati riferiti in un periodo fino a 6 mesi dopo la sospensione della monoterapia con natalizumab (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La ricerca di anticorpi anti-JCV nel siero fornisce informazioni di sostegno per la stratificazione del rischio del trattamento con Tyruko (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti negativi per anticorpi anti-JCV può tuttavia essere presente un rischio di PML dovuto, ad esempio, ad una nuova infezione da JCV, ad uno stato anticorpale fluttuante o a un risultato falsamente negativo del test. In uno studio di fase IV con esame dello stato anticorpale a lungo termine per 18 mesi, è risultata un'alterazione annuale dello status degli anticorpi anti-JCV da negativo a positivo di circa l'11 %. Si consiglia di effettuare esami soltanto con un test JCV approvato e convalidato. Anche dopo l'introduzione sul mercato di natalizumab sono stati riferiti casi di JCV GCN. I sintomi della JCV GCN potrebbero essere simili a quelli della PML (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con SM in trattamento con natalizumab, dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riferiti casi gravi di encefalite e meningite potenzialmente letali e talora a decorso fatale in seguito a un'infezione da Herpes simplex o Varicella zoster (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti in trattamento con natalizumab, dopo l'introduzione sul mercato, si è verificata con maggiore frequenza un'ARN. In alcuni casi si è trattato di pazienti con infezioni da virus erpetici del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. meningite o encefalite erpetica). In casi gravi, l'ARN, presente in uno o in entrambi gli occhi, in alcuni pazienti ha condotto alla cecità. Questi casi sono stati trattati ad esempio con una terapia antivirale e, talora, chirurgicamente (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

In una meta-analisi su 621 pazienti pediatrici affetti da SM, è stata condotta una valutazione di eventi indesiderati gravi (cfr. rubrica «Efficacia clinica»). Tenendo conto della limitazione di questi dati, non sono stati identificati, in questo gruppo di pazienti, né rischi per la sicurezza né nuovi segnali di sicurezza. Nell'ambito di questa meta-analisi è stato documentato un caso di meningite erpetica, mentre non sono stati riscontrati casi di PML. Tuttavia, dopo l'introduzione sul mercato di natalizumab sono stati segnalati casi di PML anche nei pazienti pediatrici trattati con natalizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AG03

Tyruko è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Natalizumab è un inibitore selettivo della molecola di adesione che si lega alla subunità α4 delle integrine umane, altamente espresse sulla superficie di tutti i leucociti, ad eccezione dei neutrofili. Natalizumab si lega specificamente all'integrina α4β1, bloccando così l'interazione con il suo recettore, la molecola di adesione cellulare vascolare 1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1), con il ligando osteopontina o un dominio di splicing alternativo della fibronectina, il CS-1 (Connecting Segment-1). Natalizumab blocca l'interazione dell'integrina α4β7 con la molecola di adesione MadCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1). Bloccando queste interazioni molecolari, viene impedita la migrazione transendoteliale dei leucociti mononucleati nel tessuto parenchimale infiammato. Un ulteriore meccanismo d'azione di natalizumab può consistere nell'inibizione delle reazioni infiammatorie in atto nei tessuti malati, mediante inibizione dell'interazione dei leucociti che esprimono l'integrina α4 con i loro ligandi nella matrice extracellulare e sulle cellule parenchimali. In questo modo natalizumab può eventualmente sopprimere anche l'attività infiammatoria presente nelle aree malate e inibire l'ulteriore reclutamento di cellule immunitarie nel tessuto infiammato.

Si presume che nell'SM le lesioni si verifichino quando linfociti T attivati passano attraverso la barriera emato-encefalica (BEE). La migrazione dei leucociti attraverso la BEE comprende un'interazione tra le molecole di adesione sulle cellule infiammatorie e i recettori sulle cellule endoteliali della parete vascolare. L'interazione tra l'integrina α4β1 e le sue cellule target rappresenta una componente importante dell'infiammazione patologica nel cervello e l'inibizione di queste interazioni determina una diminuzione dell'infiammazione. In condizioni normali, la VCAM-1 non è espressa nel parenchima cerebrale. Tuttavia, in presenza di citochine pro-infiammatorie, si iperattiva la VCAM-1 sulle cellule endoteliali ed eventualmente anche sulle cellule gliali in prossimità del processo infiammatorio. Quando, nel contesto dell'SM, l'SNC è coinvolto nel processo infiammatorio, è l'interazione dell'integrina α4β1 con VCAM-1, CS-1 e l'osteopontina che determina l'adesione solida e la migrazione transendoteliale dei leucociti al parenchima cerebrale e può eventualmente perpetuare la cascata infiammatoria nel tessuto dell'SNC. Il blocco delle interazioni molecolari dell'integrina α4β1 con le sue cellule target riduce l'attività infiammatoria presente nel cervello nell'SM e inibisce l'ulteriore reclutamento di cellule immunitarie nel tessuto infiammatorio, limitando la formazione o l'ingrandimento delle lesioni dell'SM.

Sulla base di un modello farmacocinetico/farmacodinamico di popolazione, l'EC₅₀ del legame di natalizumab all'integrina α4β1 è stimato a 2,04 mg/l. Non è osservata alcuna differenza nel legame all'integrina α4β1 dopo la somministrazione di natalizumab 300 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea o per via endovenosa. La PD media (saturazione di alfa-4 sui linfociti mononucleati) è risultata simile tra i regimi di somministrazione endovenosa ogni 6 settimane (Q6W) e ogni 4 settimane (Q4W), con una differenza nella percentuale media di saturazione alfa-4 dal 9 % al 16 %.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Studio clinico AFFIRM

L'efficacia in monoterapia è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 2 anni (Studio AFFIRM), condotto su pazienti con SM recidivante remittente, i quali durante l'anno precedente l'ingresso nello studio avevano presentato almeno una recidiva clinica e presentavano un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale), secondo Kurtzke, da 0 a 5. L'età mediana dei pazienti era di 37 anni (dai 18 ai 50 anni) con una durata mediana della malattia di circa 5 anni. I pazienti sono stati randomizzati, secondo un rapporto 2:1 ai bracci di trattamento con natalizumab 300 mg ogni 4 settimane (n= 627) ovvero con placebo (n= 315) con fino a 30 infusioni. Sono state effettuate visite neurologiche ogni 12 settimane e in caso di sospetta recidiva. A intervalli annuali sono state effettuate mediante RM valutazioni delle lesioni captanti Gd pesate in T1 e delle lesioni iperintense pesate in T2.

Le caratteristiche e i risultati dello studio sono riportati nella tabella seguente.

Nel sottogruppo di pazienti con indicazione al trattamento dell'SM recidivante remittente a rapida evoluzione (pazienti con 2 o più recidive e 1 o più lesioni Gd+) il tasso annuale di recidive è stato di 0,282 nel gruppo trattato con natalizumab (n= 148) e di 1,455 nel gruppo trattato con placebo (n= 61) (p< 0,001). Il rapporto di rischio per la progressione della disabilità è stato di 0,36 (IC al 95 %: 0,17; 0,76) (p= 0,008). Questi risultati provengono da un'analisi post-hoc e devono essere interpretati con cautela. Non sono disponibili informazioni sulla gravità delle recidive prima dell'inclusione dei pazienti nello studio.

Natalizumab Observational Program (TOP)

Un'analisi ad interim dei risultati (stato: maggio 2015) del natalizumab Observational Program (TOP) ancora in corso, uno studio di fase IV, multicentrico, a braccio singolo (n= 5770), ha dimostrato che i pazienti che passano da interferone beta (n= 3255) o glatiramer acetato (n= 1384) a natalizumab hanno presentato una riduzione duratura, statisticamente significativa del tasso annualizzato di recidive (p< 0,0001). I punteggi medi dell'EDSS sono rimasti stabili nell'arco di 5 anni. In concordanza con i risultati di efficacia osservati nei pazienti passati da interferone beta o da glatiramer acetato a natalizumab, anche per i pazienti passati da fingolimod (n= 147) a natalizumab è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del tasso annualizzato di recidive, che si è mantenuto stabile nell'arco di 2 anni. Inoltre, i punteggi medi dell'EDSS sono rimasti su livelli simili al valore basale fino al secondo anno. Nell'interpretazione di questi dati, si devono tenere in considerazione il limitato volume della coorte e la durata più breve di esposizione a natalizumab per questo sottogruppo di pazienti.

Estensione dell'intervallo tra le dosi

Un'analisi retrospettiva definita in precedenza (programma di prescrizione TOUCH negli Stati Uniti, n= 15'120) ha evidenziato che, nei pazienti trattati con natalizumab e positivi per gli anticorpi anti-JCV, l'estensione dell'intervallo fra le dosi di natalizumab (Extended Interval Dosing, EID; all'incirca ogni 6 settimane), a confronto con la somministrazione omologata, con intervalli standard, è risultata associata a un rischio inferiore di PML (hazard ratio= 0,06, IC al 95 %= 0,01-0,22). La maggioranza di questi pazienti, prima di passare all'EID, era stata trattata per ≥1 anno con la posologia omologata.

Da modelli e simulazioni risulta che il rischio di un'attivazione della malattia nell'SM potrebbe essere maggiore nei pazienti che sono passati a intervalli di somministrazione estesi, dopo aver ricevuto per ≥1 anno il dosaggio omologato, con intervalli di somministrazione di ≥7 settimane.

L'efficacia della somministrazione di natalizumab ogni 6 settimane (Q6W) rispetto al regime posologico approvato Q4W non è stata formalmente dimostrata da uno studio di non inferiorità (cfr. «Studio NOVA: Somministrazione endovenosa ogni 6 settimane (Q6W)»).

Studio NOVA: Somministrazione endovenosa ogni 6 settimane (Q6W)

L'efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio internazionale di fase 3b prospettico, randomizzato, interventistico, controllato, in aperto, in cieco per il valutatore (NOVA, 101MS329, NCT03689972), che ha coinvolto soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente secondo i criteri McDonald 2017, trattati con natalizumab per via endovenosa ogni sei settimane. Lo studio era concepito per stimare una differenza di efficacia tra i regimi di somministrazione ogni 6 settimane (Q6W) e ogni 4 settimane (Q4W).

Nello studio sono stati randomizzati 499 soggetti di età compresa tra 18 e 60 anni, con punteggio EDSS ≤5,5 allo screening, che avevano ricevuto almeno 1 anno di trattamento con natalizumab Q4W per via e.v. ed erano clinicamente stabili (nessuna recidiva negli ultimi 12 mesi, nessuna lesione captante gadolinio (Gd) in T1 allo screening). Nello studio, i soggetti passati al regime di somministrazione Q6W, dopo almeno un anno di trattamento con natalizumab Q4W per via endovenosa, sono stati valutati in relazione ai soggetti che hanno proseguito il trattamento Q4W per via endovenosa. I sottogruppi demografici al basale per età, sesso, durata di esposizione a natalizumab, paese, peso corporeo, stato anti-JCV e numero di recidive nell'anno precedente la prima dose, numero di recidive durante il trattamento con natalizumab, numero e tipo di DMT (terapia modificante la malattia) precedenti erano simili fra i bracci di trattamento con somministrazione Q6W e Q4W.

Pazienti pediatrici

Nel contesto di una meta-analisi dopo l'introduzione sul mercato sono stati esaminati i dati di 621 pazienti pediatrici affetti da SM (età mediana: 17 anni; fascia d'età: 7-18 anni; 91 %: ≥14 anni) e trattati con natalizumab. In questa analisi, in un piccolo sottogruppo di pazienti di cui erano disponibili dati sul tasso di recidive annuali (158 dei 621 pazienti), è stata dimostrata una riduzione del tasso di recidive annuali da 1,466 (IC al 95 %: 1,337; 1,604) prima del trattamento, a 0,110 (IC al 95 %: 0,094; 0,128).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa ripetuta di una dose da 300 mg di natalizumab, la concentrazione massima media nel siero in pazienti con SM è stata di 110 ± 52 μg/ml. La concentrazione minima media di natalizumab allo stato stazionario durante il periodo di somministrazione è variata tra 23 μg/ml e 29 μg/ml in caso di somministrazione ogni 4 settimane (Q4W). In qualsiasi momento, la media delle concentrazioni di valle per il regime di somministrazione ogni 6 settimane (Q6W) era approssimativamente del 60-70 % inferiore rispetto al regime di somministrazione Q4W. Il tempo previsto per raggiungere lo stato stazionario è stato di circa 24 settimane.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano allo stato stazionario è stato di 5,96 l (5,59-6,38 l, intervallo di confidenza al 95 %).

Metabolismo

Cfr. «Assorbimento».

Eliminazione

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione comprende 12 studi con 1781 individui, che avevano ricevuto dosi tra 1 e 6 mg/kg di natalizumab o dosi fisse di 150/300 mg in monoterapia. La mediana della popolazione stimata per la clearance lineare è stata di 6,08 ml/h (5,75-6,33 ml/h, intervallo di confidenza al 95 %). La mediana dell'emivita stimata è stata di 28,2 giorni. L'analisi della popolazione con 1781 pazienti ha esaminato gli effetti sulle caratteristiche farmacocinetiche di covariate selezionate quali il peso corporeo, l'età, il sesso, la presenza di anticorpi anti-natalizumab e la formulazione. È stato osservato che soltanto il peso corporeo, la presenza di anticorpi anti-natalizumab e la formulazione utilizzata negli studi di fase II influenzano la disponibilità di natalizumab. È stato constatato che il peso corporeo influenza la clearance in modo meno che proporzionale, per cui una variazione del peso corporeo del ±43 % ha determinato una variazione della clearance solo del -33 % a 30 %. La presenza di anticorpi anti-natalizumab persistenti ha aumentato la clearance di natalizumab di circa 2,45 volte, in accordo con le concentrazioni sieriche ridotte di natalizumab osservate in pazienti che presentano anticorpi persistenti (cfr. «Effetti indesiderati»).

In uno studio su 12 pazienti con SM sono stati studiati gli effetti di una plasmaferesi sulla clearance e sulla farmacodinamica di natalizumab. La rimozione stimata del principio attivo dopo 3 trattamenti di plasmaferesi (in un periodo di 5-8 giorni) è stata di circa il 70-80 %. Da studi precedenti, nei quali la misurazione è avvenuta dopo la sospensione del principio attivo senza plasmaferesi per un periodo di osservazione simile, è risultato invece un valore di circa il 40 %. Non sono note l'importanza della plasmaferesi per il ripristino della migrazione dei linfociti e quindi la sua utilità clinica. Un'analisi retrospettiva di natalizumab dopo l'omologazione non ha rivelato alcuna differenza entro 2 anni in riferimento al tasso di sopravvivenza dopo la diagnosi di PML tra pazienti con o senza trattamento PLEX (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», PML e sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS)).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

A tutt'oggi non sono disponibili dati sufficienti sulla farmacocinetica di natalizumab somministrato per via endovenosa nei pazienti pediatrici affetti da SM.

Non è stata esaminata la farmacocinetica di natalizumab in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Dati preclinici

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità in caso di somministrazioni ripetute, sulla genotossicità, sulla cancerogenicità e sulla tossicità per la riproduzione i dati preclinici non evidenziano rischi particolari per l'uomo.

In accordo con l'effetto farmacologico di natalizumab, nella maggior parte degli studi in vivo, si è manifestata un'attività alterata dei linfociti sotto forma di un aumento del numero dei globuli bianchi e di un aumentato di peso della milza. Queste alterazioni sono state reversibili e non sembrano avere conseguenze tossicologiche negative.

Cancerogenicità

Negli studi svolti sui topi, dopo la somministrazione di natalizumab, non sono aumentate la crescita e la metastatizzazione di cellule tumorali di melanoma e di leucemia linfoblastica.

Nel test di Ames ovvero nei test di aberrazione cromosomica umana non sono stati osservati effetti clastogeni o mutageni di natalizumab. Natalizumab non ha mostrato alcun effetto sui test in vitro di proliferazione o di tossicità con linee di cellule tumorali positive all'integrina α4.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio con posologia superiore a quella umana, è stata osservata una riduzione della fertilità nelle cavie di sesso femminile; natalizumab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei maschi. Si ritiene improbabile che natalizumab possa compromettere la fertilità umana rispettando la posologia raccomandata.

L'effetto di natalizumab sulla riproduzione è stato valutato in 5 studi, 3 su cavie e 2 su scimmie Cynomolgus. Questi studi non hanno evidenziato alcun dato su effetti teratogeni o su effetti sulla crescita dei discendenti. In uno studio sulle cavie è stata rilevata una lieve riduzione del numero dei discendenti vivi. In uno studio sulle scimmie è raddoppiato il numero degli aborti nei gruppi trattati con 30 mg/kg di natalizumab nel confronto con i rispettivi gruppi di controllo. Ciò è stata la conseguenza dell'alta incidenza di aborti in entrambi i gruppi trattati della prima coorte, non osservata nella seconda coorte. In nessun altro studio sono emersi effetti sul tasso di aborti. Uno studio svolto su scimmie Cynomolgus di sesso femminile gravide ha mostrato alterazioni fetali correlate a natalizumab, comprendenti una lieve anemia, un numero ridotto di trombociti, un aumento di peso della milza nonché un ridotto peso del fegato e del timo. Queste alterazioni sono state associate con un aumento dell'emopoiesi extramidollare nella milza, un'atrofia del timo e una ridotta emopoiesi nel fegato. Anche nei discendenti di madri trattate fino al parto con natalizumab è risultato un numero ridotto di trombociti, tuttavia in queste nidiate non sono stati trovati segni di anemia. Tutte le alterazioni sono state osservate con posologie superiori a quelle impiegate nell'uomo e sono risultate reversibili dopo la clearance di natalizumab.

Nelle scimmie Cynomolgus che fino al parto hanno ricevuto natalizumab, il medicamento è stato rilevato a basse concentrazioni nel latte materno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tyruko, concentrato per soluzione per infusione, dev'essere miscelato esclusivamente con NaCl 0,9 %.

Stabilità

Concentrato

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione diluita

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione pronta all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, la soluzione per infusione pronta all'uso deve essere conservata ad una temperatura compresa fra 2°C e 8°C e somministrata entro 24 ore dalla diluizione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Si prega di notare il foglietto illustrativo. Conservare nella confezione originale, in frigorifero (2−8°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare. Non agitare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del concentrato per soluzione per infusione vedere sotto «Stabilità», Soluzione diluita.

Indicazioni per la manipolazione

1.Prima della diluizione e dell'uso, il flaconcino perforabile dev'essere esaminato visivamente alla ricerca di eventuali particelle. Se all'ispezione sono riconoscibili particelle e/o il liquido contenuto nel flaconcino perforabile non è incolore e da trasparente a opalescente, il flaconcino non dev'essere usato.

2.Durante la preparazione della soluzione per infusione endovenosa occorre procedere con modalità asettiche. Rimuovere il coperchio a scatto dal flaconcino perforabile. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e prelevare 15 mL di concentrato per soluzione per infusione.

3.Aggiungere i 15 ml di concentrato per soluzione per infusione a 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % per preparazioni iniettabili (9 mg/ml di sodio cloruro). Smuovere cautamente la soluzione per ottenere una completa miscelazione. Non agitare.

4.Questo medicamento non dev'essere miscelato con altri medicamenti o diluenti.

5.Prima della somministrazione, il prodotto diluito dev'essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle o colorazioni anomale. In presenza di colorazioni anomale o di particelle estranee, la soluzione per infusione non dev'essere usata.

6.La soluzione per infusione pronta dev'essere utilizzata al più presto possibile ed entro 24 ore dalla diluizione. Se il prodotto diluito viene conservato a 2-8 °C (non congelare), la soluzione deve nuovamente tornare a temperatura ambiente, prima di poter essere infusa.

7.La soluzione per infusione pronta dev'essere infusa per via endovenosa per la durata di 1 ora, con una velocità di infusione di circa 2 ml/minuto.

8.A infusione terminata, la cannula endovenosa dev'essere sciacquata con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % (9 mg/ml sodio cloruro).

9.Ogni flaconcino dev'essere usato una volta sola.

10.Il medicamento non utilizzato dev'essere smaltito ed eliminato con il materiale di scarto in base alle disposizioni di legge.

Numero dell'omologazione

69503 (Swissmedic)

Confezioni

Tyruko, concentrato per soluzione per infusion: 1 flaconcino perforabile 300 mg/15 ml (B)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Novembre 2024