Abasaglar^® KwikPen

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Insulinum Glarginum* DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 unità.

Sostanze ausiliarie

Glycerolum, Zinci oxidum, Natrii hydroxidum corresp. Natrium 0.04 mg, Acidum hydrochloridum dilutum, Metacresolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

* L'insulina glargine è un analogo dell'insulina prodotta a partire da Escherichia coli con tecnologia genetica.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile limpida e incolore: 1 ml contiene 3,64 mg di insulina glargine equivalenti a 100 unità.

Penne pronte per l'uso KwikPen da 3,0 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini dai 2 anni in poi, quando sia necessario un trattamento insulinico.

Posologia/Impiego

Insulina glargine è un analogo dell'insulina con un profilo d'azione senza picchi e ha una durata d'azione prolungata. Abasaglar deve essere somministrato una volta al giorno, a qualsiasi ora, ma sempre alla stessa ora ogni giorno. Negli adolescenti e bambini dai 2 anni in poi deve essere somministrato una volta al giorno la sera.

Aggiustamento della dose/titolazione

Come nel caso di altri analoghi dell'insulina, i pazienti che necessitano di dosi elevate di insulina a causa della presenza di anticorpi anti-insulina umana possono mostrare un miglioramento della risposta all'insulina se sottoposti alla terapia con Abasaglar.

Si raccomanda di effettuare controlli metabolici frequenti nel periodo di passaggio da un tipo di insulina a un altro e nelle prime settimane successive (almeno un mese).

È possibile che, in seguito al miglioramento del controllo metabolico e al conseguente aumento della sensibilità all'insulina, sia necessario un ulteriore aggiustamento della dose.

L'aggiustamento della dose può essere necessario anche se, ad esempio, cambiano il peso del paziente o il suo stile di vita, l'orario della somministrazione o si verificano altre circostanze che possono causare un'aumento della sensibilità all'ipo- o iperglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Successivamente la dose deve essere adeguata in base alla risposta del paziente.

Inizio della terapia

La dose iniziale di Abasaglar deve essere stabilita individualmente, in funzione del livello glicemico desiderato.

Posologia abituale

Le istruzioni posologische (dose e tempi di somministrazione) di tutti gli antidiabetici, compresa l'insulina glargine, così come il livello glicemico desiderato, devono essere stabiliti e adeguati individualmente. Dato che il livello di glucosio nel sangue non è sempre correlato ai dati farmacocinetici, all'inizio del trattamento con Abasaglar è necessario controllarlo frequentemente sull'arco di diversi giorni.

Nel regime terapeutico bolo-basale si somministra di norma il 40-60% della dose giornaliera sotto forma di insulina Abasaglar per soddisfare il fabbisogno basale di insulina.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In studi in cui i pazienti sono passati da insulina NPH somministrata due volte al giorno a insulina glargine una volta al giorno, per ridurre il rischio di ipoglicemia la dose è stata generalmente ridotta di circa il 20% nella prima settimana di trattamento (dose giornaliera di insulina glargine in unità rispetto alla dose giornaliera totale di insulina NPH in unità internazionali) e successivamente adeguata in base alla risposta del paziente.

Sulla base dei risultati di studi clinici (vedere «Farmacocinetica») può rendersi necessaria una diminuzione della dose (di circa il 20%) per ridurre il rischio di ipoglicemia nel passaggio da insulina glargine 300 unità/ml ad Abasaglar (insulina glargine 100 unità/ml).

Successivamente la dose deve essere adeguata in base alla risposta del paziente.

Passaggio da altre insuline a Abasaglar

Quando si sostituisce un regime terapeutico a base di insulina ad azione intermedia o prolungata con un regime con Abasaglar, può essere necessario modificare la dose di insulina basale e adeguare il trattamento antidiabetico concomitante (dosaggio e tempi della somministrazione delle insuline regolari o degli analoghi dell'insulina ad azione rapida o la posologia di altri antidiabetici associati).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa della limitata esperienza non è stato possibile valutare l'efficacia e la tollerabilità di insulina glargine nei pazienti con insufficienza epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

A causa della limitata esperienza non è stato possibile valutare l'efficacia e la tollerabilità di insulina glargine nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini l'efficacia e la sicurezza di insulina glargine sono state dimostrate solo quando la somministrazione è serale. A causa della limitata esperienza non è stato possibile valutare l'efficacia e la sicurezza di insulina glargine nei bambini sotto i 2 anni di età.

Modo di somministrazione

Abasaglar viene somministrato per via sottocutanea; non deve essere somministrato per via endovenosa.

La durata d'azione prolungata di insulina glargine dipende dalla sua iniezione nel tessuto sottocutaneo. La somministrazione per via endovenosa della dose che è di solito usata per via sottocutanea può provocare una grave ipoglicemia.

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nell'assorbimento di insulina glargine dopo iniezione sottocutanea nella parete addominale, nella coscia o nel muscolo deltoide. Come con tutte le insuline è necessario alternare i siti d'iniezione all'interno dell'area prescelta tra un'iniezione e la successiva per ridurre il rischio di lipodistrofia o amiloidosi cutanea.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di annotare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate alla voce «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Abasaglar non è l'insulina di prima scelta nel trattamento della chetoacidosi diabetica. In questo caso si raccomanda di somministrare insulina regolare per via endovenosa.

Abasaglar non deve essere miscelato con nessun altro tipo di insulina o diluito. La miscelazione o la diluizione può modificare il tempo/profilo d'azione. La miscelazione può provocare una precipitazione.

In pazienti affetti da compromissione renale il bisogno di insulina può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico. Negli anziani il deterioramento progressivo della funzione renale può causare una diminuzione costante del fabbisogno di insulina.

È possibile che in pazienti affetti da compromissione epatica grave il bisogno di insulina diminuisca a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

In linea di principio l'insulinoterapia richiede che il paziente sia in grado di gestire il diabete in autonomia, come monitorare il livello di glucosio nel sangue, apprendere la corretta tecnica di iniezione e tenere un comportamento adeguato in caso di situazioni metaboliche ipo- e iperglicemiche. I pazienti devono seguire una formazione per potere adottare tali misure autonomamente. I pazienti devono essere inoltre istruiti circa il corretto comportamento da tenere in situazioni eccezionali che possono verificarsi ad esempio in seguito a insufficienti o omesse assunzioni di insulina, assunzione di dosi eccessive per inavvertenza, insufficienti assunzioni di cibo o omissioni di pasti.

Prima di utilizzare la KwikPen o le penne da insulina è necessario leggere con cura il loro foglietto illustrativo. Le preparazioni iniettabili devono essere manipolate come da indicazioni.

Per evitare una possibile trasmissione di malattie, ogni penna pronta per l'uso deve essere utilizzata esclusivamente da una sola persona.

Il trattamento con insulina richiede di prestare un'attenzione costante al possibile verificarsi di iper- o ipoglicemia. I pazienti e i loro familiari devono sapere quali misure adottare quando si verifica o si sospetta un episodio di ipo- o iperglicemia e quando occorre informare un medico.

Se il controllo metabolico è insufficiente o se il paziente mostra una tendenza a sviluppare episodi iperglicemici o ipoglicemici, è necessario rivalutare l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione, la manipolazione della KwikPen o delle penne per l'iniezione di insulina e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Il passaggio del paziente a un altro preparato a base di insulina deve avvenire solo sotto stretto controllo medico e attenendosi scrupolosamente alle relative istruzioni. Allo stesso modo, il regime terapeutico può essere modificato solo dopo consultazione del medico o sulla base delle sue indicazioni.

Ipoglicemia

I diabetici trattati con insulina sono tipicamente a rischio di ipoglicemia più o meno grave, che può compromettere la loro attenzione e in particolare la sicurezza durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari. Di solito, vi è un rischio elevato di ipoglicemia in particolare a inizio trattamento, quando si cambia il preparato, in caso di iniezioni di insulina irregolari o assunzione di cibo irregolare, così come in generale in caso di controllo glicemico non ottimale che può comportare forti fluttuazioni del glucosio nel sangue e soprattutto ipoglicemia. Il paziente deve essere informato di questo elevato rischio di ipoglicemia.

Possibili cause di ipoglicemia sono: pasti saltati, vomito, diarrea, sforzo fisico eccezionale, sovradosaggio di insulina, malattie endocrine quali compromissione corticosurrenalica, ipotiroidismo, trattamento concomitante con certi altri medicamenti, variazione dell'area di iniezione, miglioramento della sensibilità all'insulina (ad es. eliminando i fattori di stress).

Allo stesso modo, se in passato si sono verificati episodi ipoglicemici gravi, sussiste un rischio maggiore di recidiva.

Al fine di contrastare rapidamente un episodio di ipoglicemia, è necessario istruire il paziente a portare sempre con sé destrosio, zollette di zucchero ecc. Inoltre, il paziente deve sempre avere con sé la sua tessera di diabetico.

Il momento in cui si verificano gli eventi ipoglicemici dipende dal profilo d'azione del tipo di insulina utilizzato e può quindi cambiare quando viene modificato il regime di trattamento.

Devono essere prese precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, ad esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

Se si osservano valori di emoglobina glicata normali o diminuiti, va considerata l'eventualità che si siano verificati episodi ricorrenti, non riconosciuti (specialmente notturni) di ipoglicemia.

I sintomi di un'ipoglicemia sono:

Segni neurovegetativi: sudorazione, sensazione di fame continua, tremore (sintomi premonitori neurovegetativi), pallore, palpitazioni, mal di testa.

Segni neuroglicopenici: disturbi di concentrazione, alterazioni del comportamento (ad es. agitazione, irritabilità, aggressività, confusione), disturbi della coscenza, disturbi della coordinazione, della vista e del linguaggio. Questi segni possono progredire trasformandosi in stordimento, sonnolenza o perdita della conoscenza. L'ipoglicemia può anche portare ad attacchi epilettici o manifestarsi come un attacco cerebrale, ad esempio con emiparesi (nella maggior parte dei casi transitoria), afasia, segno di Babinski positivo.

Sintomi premonitori attenuati/modificati: in particolare quando il trattamento punta a bassi tassi di glicemia (ad es. nel caso di iniezioni multiple secondo il principio del bolo basale), ma anche in presenza di diabete di lunga data (eventualmente accompagnato da neuropatia) o in caso di passaggio ad altro preparato, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere modificati e i sintomi neurovegetativi che li accompagnano possono manifestarsi in modo attenuato o ritardato. Questo è stato osservato in alcuni pazienti che sono passati dall'insulina animale a quella umana, ma anche occasionalmente in relazione ad un cambiamento del preparato.

I betabloccanti possono attenuare o mascherare i normali sintomi premonitori dell'ipoglicemia. Il diabetico trattato con insulina e i suoi familiari e amici devono essere informati che un'ipoglicemia può manifestarsi anche in modo improvviso e inizialmente con segni neuroglicopenici come disturbi della concentrazione, agitazione, alterazioni del comportamento e disturbi della conoscenza. Questi sintomi possono impedire al paziente di reagire con sufficiente tempestività assumendo zucchero.

Il consumo di alcol può aumentare il rischio di ipoglicemia (inibizione della gluconeogenesi epatica). Va tuttavia tenuto presente che il contenuto di carboidrati delle bevande alcoliche può anche causare un aumento del livello di glucosio nel sangue.

Terapia dell'ipoglicemia: vedere «Posologia eccessiva».

Dopo ogni episodio di ipoglicemia grave è necessario effettuare il controllo del diabete; occorre consigliare al paziente di informare quanto prima il medico dopo ogni episodio ipoglicemico grave.

Iperglicemia

Un aumento del livello di glucosio nel sangue, iperglicemia, chetoacidosi e iperosmolarità possono insorgere se ad esempio la dose di insulina è troppo bassa rispetto all'apporto di carboidrati, se l'azione dell'insulina è diminuita (ad es. a seguito di condizioni di conservazione errate), se l'attività fisica viene ridotta, se la sensibilità all'insulina diminuisce a seguito di stress emotivo o fisico (ad es. nel caso di traumi, interventi chirurgici, infezioni febbrili o altre patologie) o se vengono assunti contemporaneamente medicamenti dall'azione iperglicemizzante (vedere «Interazioni»).

Segni di uno scompenso metabolico iperglicemico sono: sete, poliuria, glucosuria, chetonuria, stanchezza, cute secca, arrossamento del viso, inappetenza, ipotensione e tachicardia. Soprattutto in presenza di sintomi quali vomito, dolori addominali, respirazione profonda e rapida, sonnolenza o coma occorre sempre considerare l'eventualità di una chetoacidosi concomitante. Un'iperglicemia grave accompagnata da chetoacidosi può essere potenzialmente letale. Una chetoacidosi può svilupparsi, in funzione della disponibilità di insulina, nell'arco di poche ore o giorni. Non appena si notano possibili segni di iperglicemia o chetoacidosi, è necessario misurare la glicemia e la chetonuria e, se necessario, adottare contromisure immediate. Il consumo di marijuana può peggiorare la tolleranza al glucosio. (Altre sostanze illegali non sono state oggetto di analisi; per altre interazioni, vedere «Interazioni»).

Malattie intercorrenti

Le malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi è consigliabile eseguire i test delle urine per i chetoni e spesso è necessario adeguare la dose di insulina. Il fabbisogno di insulina di solito aumenta.

I pazienti con diabete di tipo I devono mantenere un apporto regolare di carboidrati, se pure in piccole quantità, anche se mangiano poco o non mangiano, se vomitano, ecc. Non devono mai smettere completamente l'assunzione di insulina.

Anticorpi anti-insulina

La somministrazione di insulina può provocare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

I pazienti devono essere istruiti a cambiare continuamente il sito di iniezione all'interno dell'area di iniezione raccomandata per ridurre il rischio di sviluppare una lipodistrofia o amiloidosi cutanea. L'iniezione in un'area affetta da lipodistrofia o amiloidosi cutanea comporta il rischio di un ritardato assorbimento dell'insulina. Il cambiamento improvviso del sito di iniezione (in un'area non affetta) può provocare ipoglicemia.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

1. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'azione dell'insulina (maggiore sensibilità all'insulina), aumentano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento intestinale del glucosio. A parità di quantità di insulina, sussiste quindi un elevato rischio di ipoglicemia con l'assunzione concomitante di:

antidiabetici orali, alcol, inibitori ACE (ad es. captoprile ed enalaprile), sostanze antiaritmiche quali disopiramide; alfa-bloccanti e clonidina, inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), fenfluramine, inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO), antidepressivi triciclici, salicilati e (raramente) altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS); fibrati, tetracicline; pentamidina (ipoglicemia occasionalmente con successiva iperglicemia), anti-malarici (chinina, clorochina, meflochina); sulfamidici (ad es. cotrimossazolo), cimetidina e ranitidina.

2. Il fabbisogno di insulina può essere elevato in caso di assunzione concomitante delle seguenti sostanze o gruppi di sostanze:

contraccettivi orali e altri preparati a base di estrogeni e progestativi, corticosteroidi e ACTH, GH (somatotropina), danazolo, ormoni tiroidei, simpaticomimetici (principalmente β₂ simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche simpaticomimetici α-selettivi o non selettivi come epinefrina), diazoxide, acido nicotinico e derivati, clorpromazina (soprattutto in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina, diuretici (ad es. diuretici tiazidici, indapamide e furosemide), sostanze anti-retrovirali, sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), neurolettici atipici (quali ad es. clozapina e olanzapina).

3. Con l'impiego delle seguenti sostanze l'azione dell'insulina può essere potenziata o ridotta in funzione della dose:

derivati dell'octreotide e dell'acido salicilico, sali di litio (raramente).

I β-bloccanti possono aggravare l'insulinoresistenza, ma anche indurre un'ipoglicemia in certi casi. Inoltre, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono risultare attenuati o mascherati.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di insulina glargine da parte di donne in stato di gravidanza raccolti nell'ambito di studi clinici controllati. Studi di casi condotti su un numero moderatamente elevato di gravidanze trattate con insulina glargine (oltre 1000 gravidanze) nel quadro della sorveglianza postmarketing indicano che non vi è alcun effetto avverso di insulina glargine sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. Non sono ancora disponibili altri dati epidemiologici pertinenti. Se necessario la somministrazione di Abasaglar può essere prescritta in gravidanza.

Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti avversi diretti in relazione a gravidanza, sviluppo intrauterino, parto o sviluppo post-natale (vedere «Dati preclinici»).

Le pazienti diabetiche devono informare il proprio medico in merito a una gravidanza esistente o programmata.

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gestazionale mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante l'intera gravidanza per prevenire esiti avversi associati all'iperglicemia.

Primo trimestre

Il fabbisogno di insulina può diminuire durante il primo trimestre.

Secondo trimestre

Il fabbisogno di insulina generalmente aumenta durante il secondo e il terzo trimestre.

Terzo trimestre

Il fabbisogno di insulina generalmente aumenta durante il secondo e il terzo trimestre.

Immediatamente dopo il parto, il fabbisogno insulinico diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale in questo gruppo di pazienti.

Allattamento

Nelle donne che allattano può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e della dieta. Non è noto se l'insulina glargine sia escreta nel latte materno. Non si prevedono effetti metabolici dell'insulina glargine nel neonato/bambino allattato con latte materno, dato che l'insulina glargine, come tutti i peptidi, è digerita nei singoli aminoacidi nel tratto gastrointestinale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente può risultare compromessa dall'ipoglicemia o dall'iperglicemia o, ad esempio, come conseguenza di disturbi della vista. Questo può tradursi in situazioni di rischio laddove tale capacità risulti di particolare importanza (ad es. alla guida di veicoli o nell'uso di macchinari).

È necessario informare i pazienti riguardo alle precauzioni necessarie per evitare episodi ipoglicemici mentre guidano. Questo è particolarmente importante per i pazienti con percezione ridotta o nulla dei segni premonitori dell'ipoglicemia o nei pazienti soggetti a frequenti episodi di ipoglicemia.

In tali circostanze è necessario valutare la capacità alla guida e all'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

Sono stati segnalati errori di somministrazione o confusioni con altre insuline. In particolare, sono state somministrate per errore insuline ad azione rapida al posto dell'insulina glargine.

In studi clinici di fase 3 volti a confrontare Abasaglar e Lantus^® (insulina glargine Sanofi-Aventis), la frequenza e il grado di gravità degli effetti indesiderati emersi durante la terapia si sono rivelati simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (>10%), «comune» (>1%, <10%), «non comune» (>0,1%, <1%), «raro» (>0,01%, <0,1%), «molto raro» (<0,01%).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia.

Patologie sistemiche e reazioni nella sede di somministrazione

Comune: reazioni nel sito d'iniezione.

Raro: edema.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: lipoipertrofia.

Non comune: lipoatrofia.

Sconosciuto: amiloidosi cutanea.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche.

Patologie dell'occhio

Raro: alterazioni della vista.

Disturbi del sistema nervoso

Molto raro: alterazione del senso del gusto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: mialgia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipoglicemia

L'ipoglicemia è un effetto collaterale frequente o molto frequente della terapia insulinica e può verificarsi quando la dose di insulina somministrata supera il fabbisogno. Gli attacchi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici. Gli attacchi ipoglicemici prolungati o severi possono risultare letali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disordini generali e reazioni nella sede di somministrazione

Negli studi clinici in cui è stata somministrata anche insulina glargine, si sono verificate spesso reazioni nel sito d'iniezione. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di arrossamento, dolore, prurito, orticaria, edema o infiammazione. La maggior parte delle reazioni minori all'insulina di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane.

Sono stati condotti due studi clinici per mettere a raffronto Abasaglar e Lantus^® in pazienti adulti.

In uno studio condotto in aperto su pazienti con diabete di tipo I, nel corso della fase terapeutica di 52 settimane sono state osservate reazioni allergiche locali (Abasaglar 2,6% vs. Lantus^® 1,5%) e reazioni nel sito di iniezione (Abasaglar 2,2% vs. Lantus^® 0,7%).

In uno studio in doppio cieco condotto su pazienti con diabete di tipo II, nel corso della fase terapeutica di 24 settimane sono state osservate reazioni allergiche locali (Abasaglar 2,1% vs. Lantus^® 3,2%) e reazioni nel sito di iniezione (Abasaglar 1,3% vs. Lantus^® 1,1%).

Non sono emerse differenze statisticamente significative fra i gruppi di trattamento.

Gli studi non sono stati concepiti né condotti per potere dimostrare eventuali differenze in modo definitivo.

L'insulina può causare ritenzione di sodio ed edema, particolarmente se uno scarso controllo metabolico precedente è stato migliorato con una insulinoterapia intensiva.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Come in tutte le terapie insuliniche, si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito d'iniezione che rallenta l'assorbimento locale di insulina. Negli studi clinici in cui è stata somministrata anche insulina glargine, l'1-2% dei pazienti ha sviluppato una lipoipertrofia, mentre solo pochi hanno sviluppato una lipoatrofia. La rotazione continua del sito d'iniezione all'interno dell'area d'iniezione prescelta può contribuire a ridurre o a prevenire queste reazioni (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni allergiche

Le reazioni allergiche immediate all'insulina sono rare. Le reazioni allergiche a preparati insulinici (compresa l'insulina glargine) o alle relative sostanze ausiliarie possono essere associate, ad esempio, a reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione o shock e possono rappresentare una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In alcuni studi clinici, le reazioni antigene-anticorpo all'insulina umana e all'insulina glargine sono state osservate con la stessa frequenza nei gruppi di pazienti trattati con insulina umana NPH e in quelli trattati con insulina glargine. In rari casi la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

L'immunogenicità di Abasaglar e Lantus^® è stata esaminata in 2 studi clinici su pazienti adulti:

In uno studio clinico di 52 settimane, condotto su pazienti con diabete di tipo I, l'incidenza della formazione di anticorpi anti-insulina (Treatment Emergent Antibody Response, TEAR) in entrambi i gruppi è risultata statisticamente diversa alla settimana 52, mentre in altri momenti e sull'intera durata dello studio l'incidenza non è risultata diversa. L'incidenza della TEAR alla settimana 52 era del 20,6% con Abasaglar e del 12,7% con Lantus^®; sull'intera durata della fase terapeutica di 52 settimane non è risultata statisticamente diversa (30,9% con Abasaglar e 25,8% con Lantus^®).

In uno studio clinico di 24 settimane condotto su pazienti con diabete di tipo II, l'incidenza della TEAR sull'intera durata dello studio è stata del 12,3% con Abasaglar e del 9,3% con Lantus^®; alla settimana 24 era del 6,2% con Abasaglar e del 5,2% con Lantus^®.

L'entità della formazione di anticorpi non ha avuto alcun impatto sul valore HbA_1c, sulla dose di insulina, sull'incidenza e sul tasso delle ipoglicemie o sulle reazioni allergiche. Gli studi non sono stati concepiti né condotti per poter rispondere a questa domanda in modo definitivo.

Disturbi della vista

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare una compromissione temporanea della vista, dovuta ad una temporanea alterazione della imbibizione e dell'indice di rifrazione del cristallino. Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati a un peggioramento temporaneo della retinopatia. Nei pazienti affetti da retinopatia proliferativa, in particolare in quelli non trattati con la fotocoagulazione, episodi ipoglicemici gravi possono causare amaurosi transitoria.

Retinopatia

Un'intensificazione dell'insulinoterapia che induce un miglioramento repentino dell'equilibrio glicemico può provocare un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica. Un'ipoglicemia grave può causare un'amaurosi transitoria nei pazienti affetti da retinite proliferante, in particolare se questa retinopatia non è stata trattata con la fotocoagulazione.

Popolazione pediatrica

In generale il profilo di tollerabilità nei bambini e adolescenti (età ≤18 anni) è simile a quello osservato negli adulti.

Gli effetti indesiderati riportati nel quadro della sorveglianza postmarketing comprendono reazioni nel sito di iniezione (dolori o reazioni nel sito di iniezione) e reazioni cutanee (eruzione cutanea, orticaria) relativamente più frequenti nei bambini e negli adolescenti (età ≤18 anni) rispetto agli adulti.

Non sono disponibili dati di studi clinici sulla tollerabilità nei bambini di età inferiore a 2 anni. Il numero di bambini di età compresa tra 2 e 4 anni trattati con insulina glargine negli studi clinici è limitato (n = 10).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio di insulina può determinare un'ipoglicemia grave, talvolta a lungo termine, che può risultare letale. L'azione prolungata di Abasaglar può ritardare la regressione di un'ipoglicemia.

Segni e sintomi

Vedere Ipoglicemia sotto «Avvertenze e misure precauzionali».

Trattamento

Gli episodi di ipoglicemia moderata possono solitamente essere compensati con l'assunzione di carboidrati per via orale. Può essere necessario adattare la dose di insulina e le abitudini alimentari o sportive.

Episodi più severi di ipoglicemia accompagnati da coma diabetico, crisi epilettiche o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa. Può inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ripetuto e tenere sotto osservazione il paziente poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un apparente iniziale recupero.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AE04

Abasaglar è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

L'insulina glargine si differenzia dall'insulina umana per la presenza di aminoacido glicina al posto dell'asparagina alla posizione A21 e di due arginine supplementari all'estremità terminale c della catena B.

L'insulina glargine ha una bassa solubilità a pH neutro. È completamente solubile al pH acido della soluzione iniettabile (pH 4,0) di Abasaglar. Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata e dà luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate piccole quantità di insulina glargine. Questo processo assicura un profilo di concentrazione/durata uniforme, senza picchi, prevedibile e con una durata d'azione prolungata.

L'insulina glargine è metabolizzata in 2 metaboliti attivi M1 e M2.

Legame ai recettori insulinici: studi in vitro indicano che l'affinità dell'insulina glargine e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore umano dell'insulina è simile a quella dell'insulina umana.

Legame al recettore IGF-1 (Insulin-like Growth Factor o fattore di crescita insulino-simile) in vitro: l'affinità dell'insulina glargine per il recettore IGF-1 umano è otto volte maggiore rispetto a quella dell'insulina umana, mentre M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un'affinità leggermente inferiore rispetto all'insulina umana.

L'attività principale dell'insulina, inclusa l'insulina glargine, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L'insulina e i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico mediante stimolazione dell'assunzione periferica di glucosio, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio epatico. L'insulina inibisce la lipolisi negli adipociti e la proteolisi e stimola la sintesi proteica.

Farmacodinamica

Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l'insulina glargine somministrata per via endovenosa e l'insulina umana sono equipotenti quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come in tutti i trattamenti insulinici, la durata d'azione dell'insulina glargine può essere influenzata dall'attività fisica e da altre variabili.

In studi con clamp euglicemico in soggetti sani e in pazienti affetti da diabete di tipo I, l'inizio dell'attività dell'insulina glargine somministrata per via sottocutanea era più lento di quello dell'insulina NPH umana. L'effetto dell'insulina glargine era uniforme e senza alcun picco e la durata del suo effetto era prolungata (vedere grafico 1).

Grafico 1

* Determinata come quantità di glucosio infusa per mantenere costanti i livelli di glucosio plasmatico (valori medi per ora)

La durata d'azione più lunga dell'insulina glargine è direttamente correlata alla sua più lenta velocità di assorbimento e giustifica la somministrazione di una sola dose giornaliera. Il tempo d'azione dell'insulina e dei suoi analoghi quali l'insulina glargine può variare in maniera considerevole tra un individuo e l'altro o in uno stesso individuo, tuttavia grazie al suo profilo d'azione uniforme l'insulina glargine è soggetta a fluttuazioni meno marcate rispetto all'insulina NPH.

Efficacia clinica

In dieci studi in aperto multicentrici a lungo termine (da 16 a 52 settimane) sono stati trattati oltre 2500 diabetici con insulina glargine (Lantus^®).

Nei diabetici di tipo I e di tipo II l'abbassamento dei livelli di emoglobina glicata con insulina glargine una volta al giorno prima di coricarsi era sempre molto simile a quello con insulina NPH 1-2 volte al giorno. Tuttavia, alla fine degli studi con insulina glargine i valori di glicemia a digiuno (in 1 su 3 studi con diabetici di tipo I) nonché la frequenza delle ipoglicemie notturne (in 1 su 3 studi con diabetici di tipo I e in entrambi gli studi con diabetici di tipo II) sono risultati significativamente inferiori rispetto a quelli con insulina NPH.

La differenza nelle ipoglicemie notturne nei diabetici di tipo I è stata però osservata solo nel gruppo che aveva precedentemente ricevuto NPH una volta al giorno (anziché NPH 2 volte al giorno), e questo solo a partire dal secondo mese di trattamento. Considerando tutti gli studi, il tasso ipoglicemico totale con insulina NPH non differiva da quello con insulina glargine.

In tre ulteriori studi con diabetici di tipo I e di tipo II è stato dimostrato che insulina glargine può essere somministrata una volta al giorno non solo prima di coricarsi, ma anche prima di cena o colazione.

Per confrontare Lantus^® con Abasaglar sono stati condotti due studi di fase 3, uno sul diabete mellito di tipo I e uno su quello di tipo II. In entrambi gli studi l'insulina basale è stata impiegata una volta al giorno. In entrambi gli studi i pazienti avevano almeno 18 anni di età.

I pazienti con diabete di tipo I hanno utilizzato inoltre insulina lispro tre volte al giorno. I pazienti con diabete di tipo II hanno ricevuto una terapia concomitante con antidiabetici orali. In entrambi gli studi è stata misurata l'efficacia sulla base della variazione dei valori di HbA_1c dal baseline alla settimana 24.

In entrambi gli studi l'efficacia di Abasaglar e Lantus^® è risultata equivalente. Quanto alla variazione dei valori di HbA_1c, Abasaglar non è risultato inferiore a Lantus®.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Due studi hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di insulina glargine (1 volta al giorno prima di coricarsi) nei bambini a partire dai 6 anni e negli adolescenti. Pazienti con diabete di tipo I di età compresa fra 6 e 15 anni (n= 349) sono stati trattati per 28 settimane con insulina umana solubile e hanno ricevuto o insulina glargine 1 volta al giorno prima di coricarsi o insulina umana NPH 1 o 2 volte al giorno. I valori di emoglobina glicata e la frequenza delle ipoglicemie sono risultati simili in entrambi i gruppi.

In uno studio a gruppi paralleli di 24 settimane condotto su 125 bambini da 1 a 6 anni (media: 4,2 anni) con diabete di tipo 1, l'insulina glargine somministrata una volta al giorno al mattino è stata messa a confronto con l'insulina NPH somministrata una o due volte al giorno come insulina basale. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un bolo insulinico prima dei pasti. Nel gruppo trattato con insulina glargine non c'erano bambini sotto i 2 anni (un bambino nel gruppo NPH). Dieci bambini di età compresa tra 2 e 4 anni sono stati trattati con insulina glargine, 16 hanno ricevuto insulina NPH.

L'obiettivo primario di dimostrare che l'insulina glargine non è inferiore a NPH per numero complessivo di episodi di ipoglicemia non è stato raggiunto. È stata osservata una maggiore tendenza a eventi ipoglicemici nei pazienti trattati con insulina glargine [rapporto di frequenza di ipoglicemie con insulina glargine/NPH = 1,18 (I.C. 95%: 0,97-1,44)]. La variabilità dell'emoglobina glicata e della glicemia erano paragonabili nei due gruppi. In questo studio non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla tollerabilità.

Dati a lungo termine

Lo studio ORIGIN* (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) è stato condotto in 12537 soggetti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con alterata glicemia a digiuno, intolleranza al glucosio o diabete di tipo II allo stadio precoce. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati al trattamento con insulina glargine o a terapia standard per il trattamento dell'iperglicemia. Il periodo di osservazione mediano è stato di circa 6,2 anni. Il primo co-criterio decisivo per la valutazione dell'efficacia era il tempo alla prima occorrenza di morte per evento CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Il secondo co-criterio decisivo era il tempo alla prima occorrenza di uno degli eventi del co-criterio più decisivo o di una rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica) o di un trattamento ospedaliero stazionario per scompenso cardiaco.

Per entrambi i co-criteri decisivi per l'efficacia non è stata riscontrata alcuna differenza fra insulina glargine e la terapia standard.

Insulina glargine non ha modificato il rischio di mortalità relativo e il rischio di mortalità per evento CV rispetto alla terapia standard. Il valore mediano di HbA1c nel corso della terapia durante tutto il periodo di osservazione era compreso fra 5,9% e 6,4% nel gruppo trattato con insulina glargine e fra 6,2% e 6,6% nel gruppo con terapia standard. I tassi di ipoglicemia grave (soggetti interessati dall'evento per 100 pazienti e anno di esposizione) erano 1,05 nel gruppo trattato con insulina glargine e 0,30 nel gruppo con terapia standard.

Durante questo studio durato 6 anni, il 42% dei soggetti nel gruppo insulina glargine non ha manifestato alcun episodio ipoglicemico. L'incidenza globale dei tumori (tutti i tipi) o dei decessi dovuti a tumore è risultato simile fra i gruppi di trattamento.

Retinopatia

Gli effetti di insulina glargine (1 iniezione al giorno) sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio in aperto controllato di 5 anni con NPH (2 iniezioni al giorno) in 1024 pazienti con diabete di tipo II in cui la progressione della retinopatia di 3 o più stadi nella scala dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) è stata valutata con la fotografia del fundus. Non sono state osservate differenze significative nella progressione della retinopatia diabetica con insulina glargine rispetto a insulina NPH.

* The ORIGIN Trial Investigators – Basal Insulin and Cardiovascular and Other Out-comes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni sieriche di insulina indicavano un assorbimento più lento e molto più prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto all'insulina umana NPH. Le concentrazioni corrispondevano quindi al profilo temporale dell'attività farmacodinamica dell'insulina glargine.

Come riportato neI grafico 1, l'effetto dell'insulina glargine si manifesta più lentamente rispetto a quello dell'insulina NPH. L'effetto massimo è raggiunto dopo 3-5 ore. La durata mediana dell'effetto a partire dall'iniezione è di 24 ore per l'insulina glargine rispetto a 14,5 ore per l'insulina NPH.

Esami farmacocinetici condotti dopo somministrazione sottocutanea di insulina glargine hanno evidenziato risultati molto simili nei giorni 2, 5 e 12 e stanno a indicare che lo steady state è raggiunto già il secondo giorno.

Distribuzione

Non sono state osservate differenze significative nei livelli sierici di insulina dopo la somministrazione di insulina glargine nella parete addominale, nel muscolo deltoide o nella coscia.

Metabolismo

Dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine in 34 pazienti affetti da diabete di tipo I, l'insulina glargine è stata metabolizzata rapidamente al terminale carbossilico della catena Beta, con formazione dei due metaboliti attivi M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante è il metabolita M1. L'esposizione a M1 cresce all'aumentare della dose di insulina glargine somministrata. I dati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l'effetto di un'iniezione sottocutanea di insulina glargine è dovuto principalmente all'esposizione a M1. Nella maggior parte dei soggetti l'insulina glargine e il metabolita M2 non erano misurabili; se lo erano, la loro concentrazione era indipendente dalla dose di insulina glargine somministrata.

Eliminazione

In caso di somministrazione per via endovenosa, i profili di concentrazione e l'emivita di eliminazione apparente dell'insulina glargine e dell'insulina umana sono risultati comparabili.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Negli studi clinici l'analisi dei sottogruppi in base all'età e al sesso non ha mostrato alcuna differenza di sicurezza ed efficacia nei pazienti trattati con insulina glargine rispetto all'intera popolazione dello studio.

Cinetica rispetto a insulina glargine 300 unità/ml:

La farmacocinetica dell'insulina glargine 100 unità/ml rispetto a quella dell'insulina glargine 300 unità/ml dopo 8 giorni di somministrazione quotidiana è stata confrontata in 30 pazienti affetti da diabete di tipo I. Dopo una singola dose giornaliera di 0,4 U/kg, l'esposizione allo steady state dopo 24 ore (INS-AUC 0-24) con insulina glargine 300 unità/ml era del 17% inferiore a quella con insulina glargine 100 unità/ml. Per l'insulina glargine 300 unità/ml il tempo necessario per raggiungere il 50% di INS-AUC 0-24 era comparabile a quello necessario per l'insulina glargine 100 unità/ml. I risultati di questo studio farmacocinetico sono coerenti con quelli degli studi di fase 3 in cui la dose di insulina glargine 300 unità/ml era del 10-18% superiore a quella di insulina glargine 100 unità/ml.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni con diabete mellito di tipo I è stata valutata in uno studio clinico (vedere «Proprietà/effetti»). Le concentrazioni plasmatiche di insulina glargine e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 nello steady state sono state misurate nei bambini trattati con insulina glargine e hanno mostrato un profilo simile a quello degli adulti, senza evidenze di accumulo a lungo termine di insulina glargine o dei suoi metaboliti.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo pre- e postnatale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Abasaglar non deve essere diluito o miscelato con nessun altro tipo di insulina. La miscelazione o la diluizione può modificare il tempo/profilo d'azione; la miscelazione può causare una precipitazione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare in frigorifero (2-8 °C) le KwikPens prima dell'apertura. Non congelare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento può essere conservato per un massimo di 28 giorni dopo l'apertura ad una temperatura non superiore a 30 °C lontano dal calore diretto o dalla luce diretta. La penna con la cartuccia in uso non deve essere conservata in frigorifero.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicamento dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Controllare la cartuccia della KwikPen prima dell'uso. Usare la KwikPen solo se la soluzione è limpida, incolore, priva di particelle solide e visibili e se ha una consistenza acquosa. Poiché Abasaglar è una soluzione, non richiede risospensione prima dell'uso. Tutte le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'uso della penna).

Le KwikPens vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Si deve controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione fra insulina glargine e altre insuline.

Si deve consigliare ai pazienti di leggere attentamente le istruzioni per l'uso inserite nel foglietto illustrativo prima di utilizzare la KwikPen di Abasaglar.

Se durante il collocamento dell'ago e/o l'iniezione dell'insulina la penna appare danneggiata o non funziona correttamente (a causa di un difetto tecnico), è necessario gettarla e utilizzare una nuova penna per insulina.

Al fine di evitare una possibile trasmissione di malattie, ogni KwikPen deve essere utilizzata esclusivamente da una sola persona, anche nel caso in cui venga sostituito l'ago.

Numero dell'omologazione

65069 (Swissmedic).

Confezioni

Penne pronte per l'uso KwikPen: confezioni da 5 (B)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.