Tarka^® compresse pellicolate

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Verapamili hydrochloridum, Trandolaprilum.

Sostanze ausiliarie

Maydis amylum, lactosum monohydricum (107 mg), povidonum K 25 et K 30, hypromellosum, natrii stearylis fumaras, cellulosum microcristallinum, natrii alginas, magnesii stearas, hydroxypropylcellulosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), ferrum oxidatum nigrum (E172).

Una compressa contiene 1,2 mmol (o 28,0 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse pellicolate: 180 mg di Verapamili hydrochloridum e 2,0 mg di Trandolaprilum.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipertensione arteriosa essenziale quando è indicata una terapia combinata.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose giornaliera abituale è di: 1 compressa pellicolata di Tarka al mattino, prima, durante o dopo colazione.

Qualora ci si dimentichi di assumere la compressa al mattino, è possibile farlo entro mezzogiorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

In linea di principio può essere utilizzata la dose giornaliera abituale, tenendo conto però che i soggetti anziani potrebbero reagire in modo più marcato (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Tarka nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è stato esaminato. L'uso è pertanto sconsigliato in questa fascia di età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina di 10-30 ml/min) può essere utilizzata una combinazione libera di Gopten 0,5 mg e Isoptin retard (120 mg).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere utilizzata una combinazione libera di Gopten 0,5 mg e Isoptin retard (120 mg).

Controindicazioni

Tarka non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

·nota ipersensibilità a uno dei principi attivi o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie;

·shock circolatorio cardiogeno;

·infarto miocardico recente complicato da bradicardia, marcata ipotensione, insufficienza contrattile del ventricolo sinistro;

·gravi disturbi di conduzione dell'eccitazione come blocco senoatriale, blocco AV di II e III grado in pazienti privi di pacemaker;

·sindrome del nodo del seno (sindrome bradicardia-tachicardia) in pazienti privi di pacemaker;

·fibrillazione/flutter atriale in pazienti con un fascio di conduzione accessorio (p. es. sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine). In questi pazienti, il trattamento con verapamil cloridrato è associato ad un aumento del rischio di tachiaritmia ventricolare, compresa la fibrillazione ventricolare;

·grave insufficienza cardiaca;

·insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro LVEF ≤35% e/o pressione di occlusione capillare polmonare >20 mm Hg;

·anamnesi di edema angioneurotico associato ad una precedente terapia con un ACE-inibitore;

·angioedema ereditario/idiopatico;

·gli ACE-inibitori, incluso Tarka, sono controindicati in combinazione con sacubitril/valsartan a causa dell'aumento di rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);

·gravidanza e allattamento;

·nei bambini e negli adolescenti (<18 anni);

·durante la terapia di desensibilizzazione con veleno di vespa o di ape (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);

·grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min);

·dialisi;

·cirrosi epatica con ascite;

·stenosi della valvola aortica o mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;

·iperaldosteronismo primario;

·pazienti trattati con betabloccanti e.v. (eccezione: unità di terapia intensiva);

·l'uso concomitante di Tarka con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2) e nei pazienti con insufficienza renale (VFG <60 ml/min/1,73 m²) (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Proprietà/effetti»);

·uso concomitante con ACE-inibitori, incluso Tarka, o di antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA) nei pazienti con nefropatia diabetica;

·uso concomitante con ivabradina (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipotensione sintomatica

Soprattutto dopo la prima dose di Tarka, occasionalmente può manifestarsi ipotensione, in particolare nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) stimolato, come per esempio in caso di ipovolemia o deplezione salina dovuta all'utilizzo di diuretici (soprattutto se tale trattamento è stato istituito di recente; la pressione arteriosa potrebbe subire un calo eccessivo), dieta iposodica, diarrea, vomito, insufficienza cardiaca, ipertensione reno-vascolare.

In tali pazienti è necessario procedere innanzitutto al ripristino della volemia e dell'equilibrio salino. I pazienti che presentano ipotensione devono essere posti in clinostatismo. L'ipovolemia o la deplezione salina devono essere corrette per via orale o parenterale. In caso di precedente terapia diuretica, l'assunzione del diuretico deve essere interrotta 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Tarka.

Durante la fase iniziale della terapia e in caso di aggiustamento della dose è necessario un attento monitoraggio dei pazienti affetti da ischemia miocardica o malattie cerebrovascolari ischemiche nei quali un'eccessiva caduta pressoria potrebbe causare un infarto del miocardio oppure un evento cerebrovascolare.

Disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina di 10-30 ml/min) può essere utilizzata una combinazione libera di Gopten 0,5 mg e Isoptin retard (120 mg).

Nei pazienti con disfunzione renale, Tarka può determinare iperkaliemia.

In caso di preesistente insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ipertensione reno-vascolare, il trattamento con Tarka può causare insufficienza renale acuta. La terapia diuretica concomitante vi può contribuire. Di norma, la riduzione della funzionalità renale è reversibile dopo l'interruzione del trattamento con Tarka. È pertanto necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale, anche dopo l'aggiustamento della dose individuale. Deve inoltre essere considerato che nei pazienti con due reni funzionanti si può sviluppare una stenosi dell'arteria renale monolaterale associata a perdita reversibile della funzionalità, senza che venga osservato un peggioramento della funzionalità renale. In questo caso è indicata una renografia, qualora non sia previsto un intervento chirurgico nell'arco di un mese.

L'impiego di Tarka nei pazienti con un'insufficienza renale moderata deve avvenire con estrema cautela e la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente (cfr. anche «Controindicazioni»). Il verapamil non può essere eliminato mediante emodialisi (cfr. anche «Controindicazioni»).

Ipertensione reno-vascolare

Può essere utile ricorrere agli ACE-inibitori fino a quando è possibile instaurare un trattamento curativo per l'ipertensione reno-vascolare. Il rischio di una grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale è aumentato se si trattano con ACE-inibitori i pazienti con stenosi dell'arteria renale monolaterale o bilaterale pregressa. I diuretici possono aumentare ulteriormente il rischio. La funzionalità renale può peggiorare anche in presenza di lievi variazioni della concentrazione di creatinina sierica, anche nei pazienti con stenosi monolaterale dell'arteria renale. Per tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato in ospedale sotto attento controllo medico, a basse dosi e con un prudente aggiustamento della posologia. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto. La funzionalità renale e il livello di potassio sierico devono essere monitorati nelle prime settimane di trattamento.

Potassio sierico

Gli ACE-inibitori possono determinare un'iperkaliemia, poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale nella norma tale effetto è di norma trascurabile. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (ivi compresi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo (noti anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, si può tuttavia sviluppare un'iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina devono essere impiegati con prudenza nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. I livelli di potassio sierico e la funzionalità renale devono essere controllati (cfr. «Interazioni»).

Proteinuria

La proteinuria può presentarsi specialmente in caso di insufficienza renale o nei pazienti trattati con un dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere utilizzata una combinazione libera di Gopten 0,5 mg e Isoptin retard (120 mg). Tarka deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. «Posologia/impiego», «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica»).

Tarka è controindicato in pazienti con cirrosi epatica con ascite (cfr. «Controindicazioni»).

Molto raramente, la terapia a base di ACE-inibitore è stata associata ad una sindrome che inizia con ittero colestatico oppure epatite e si sviluppa fino ad arrivare a necrosi fulminante e alcune volte a decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in terapia con Tarka che sviluppino ittero oppure un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione di Tarka e ricevere un follow-up medico.

Diabetici

In rari casi, i pazienti diabetici trattati con insulina o agenti antidiabetici orali possono sviluppare ipoglicemia in caso di trattamento concomitante con ACE-inibitori. I pazienti diabetici devono pertanto essere avvisati dell'eventuale comparsa di reazioni ipoglicemiche ed essere monitorati di conseguenza.

Neutropenia

Sono stati segnalati casi isolati di neutropenia per i quali non è stato possibile stabilire un nesso causale. Il rischio di neutropenia sembra essere collegato alla posologia e al tipo, e dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Si raccomanda tuttavia di controllare regolarmente l'emocromo, come per tutti gli ACE-inibitori. La raccomandazione vale in particolare per i pazienti con collagenosi con o senza interessamento renale. La neutropenia è reversibile dopo l'interruzione del trattamento con ACE-inibitore.

Interventi chirurgici

La somministrazione di Tarka a pazienti che devono essere sottoposti ad anestesia può determinare ipotensione che può essere corretta mediante l'impiego di plasma expander.

Pazienti anziani

Tarka è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti ipertesi anziani. I dati farmacocinetici disponibili dimostrano che la disponibilità sistemica di Tarka è superiore nei pazienti ipertesi anziani rispetto a quelli più giovani. In alcuni pazienti anziani, la diminuzione della pressione arteriosa può essere più marcata rispetto ad altri pazienti. Si consiglia di effettuare una valutazione della funzionalità renale all'inizio della terapia.

Tosse

Durante il trattamento con ACE-inibitore può presentarsi una tosse secca e non produttiva che scompare dopo l'interruzione del trattamento.

ACE-inibitori e membrane di emodialisi

In caso di impiego concomitante di ACE-inibitori e determinate membrane di emodialisi (per es. membrane in poliacrilonitrile metallil-sulfonato) sono state riportate reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattoidi) durante la dialisi.

LDL-aferesi

Sono state osservate reazioni anafilattoidi con pericolo di vita quando pazienti in LDL-aferesi assumono contemporaneamente ACE-inibitori.

La valutazione dei pazienti deve comprendere l'accertamento della funzionalità renale prima dell'inizio della terapia e un attento controllo durante il trattamento.

Infarto miocardico acuto

A causa del verapamil contenuto in Tarka è richiesta estrema prudenza nei pazienti con infarto miocardico acuto e complicanze associate, quali bradicardia, ipotensione marcata o disfunzione ventricolare sinistra (cfr. anche «Controindicazioni»).

Desensibilizzazione

Nei pazienti sottoposti a terapia con ACE-inibitori e concomitante desensibilizzazione ai veleni animali (es. veleno di ape o vespa) si possono sviluppare reazioni anafilattiche (in qualche caso con pericolo di vita). Occorre pertanto interrompere la somministrazione di Tarka prima di iniziare la terapia di desensibilizzazione. In questi casi, Tarka non deve essere neppure sostituito con un beta-bloccante. In rari casi si possono manifestare reazioni anafilattiche anche dopo punture d'insetto.

Edema angioneurotico (di Quincke)

Gli ACE-inibitori (trandolapril incluso) possono provocare, raramente, la comparsa di edema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In tal caso, la somministrazione di Tarka va interrotta e il paziente deve essere seguito fino alla scomparsa dell'edema. Di solito, l'edema limitato al viso regredisce spontaneamente. Gli edemi angioneurotici che interessano la laringe possono rappresentare un pericolo per la vita a causa del rischio di ostruzione delle vie aeree. Se gli edemi interessano la lingua, la glottide o la laringe, si raccomanda l'immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 ml di epinefrina (soluzione 1:1000) insieme agli altri provvedimenti terapeutici del caso.

Rispetto ai pazienti non di colore, una più alta incidenza di angioedema è stata riportata nei pazienti di colore trattati con gli ACE-inibitori.

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può essere associata ad un aumento del rischio di angioedema (es. gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (cfr. «Interazioni»). È consigliata prudenza quando si inizia un trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti che assumono già un ACE-inibitore. È consigliata prudenza nei pazienti con anamnesi di edema angioneurotico idiopatico. Tarka è controindicato nel caso in cui l'edema angioneurotico si sia verificato come reazione avversa durante la terapia con un ACE-inibitore (cfr. anche «Controindicazioni»).

A causa dell'aumento del rischio di angioedema, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicata. Il trattamento con Tarka può essere iniziato dopo almeno 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Analogamente, il trattamento con sacubitril/valsartan può iniziare dopo almeno 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di Tarka (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Angioedemi intestinali

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono stati riferiti anche casi di angioedema intestinale. È necessario tenerne conto quando i pazienti in trattamento con trandolapril riferiscono dolori addominali (con o senza nausea o vomito).

Patologie in cui è influenzata la trasmissione neuromuscolare

Contenendo il principio attivo verapamil, Tarka deve essere usato con cautela in presenza di malattie che influenzano la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton, distrofia muscolare di Duchenne in stato avanzato).

Disturbi della conduzione/bradicardia/asistolia

Un blocco AV di I grado, bradicardia (<50/min.), ipotensione (<90 mm Hg sist.), flutter atriale associato a sindrome di pre-eccitazione ventricolare, quale la sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW), possono causare una tachicardia ventricolare. L'insufficienza cardiaca deve essere compensata con glicosidi cardiaci prima di somministrare Tarka.

Il verapamil influenza il nodo AV e il nodo sinusale e prolunga il tempo di conduzione AV. Deve essere impiegato con cautela in questo gruppo di pazienti, poiché in caso di sviluppo di un blocco AV di II o III grado (controindicazione) o di un blocco di branca mono-, bi- o trifascicolare è necessario interrompere la somministrazione delle dosi successive o il trattamento con verapamil cloridrato e instaurare all'occorrenza una terapia appropriata.

Il verapamil cloridrato influenza il nodo AV e il nodo sinusale e in rari casi può provocare un blocco AV di II o III grado, bradicardia o, in casi estremi, asistolia. Ciò accade con maggiore probabilità nei pazienti con sindrome del seno malato (sindrome del nodo del seno), più frequente nei pazienti anziani. Tarka deve essere impiegato con cautela nei pazienti bradicardici.

L'asistolia è generalmente di breve durata nei pazienti che non soffrono di sindrome del seno malato (alcuni secondi o meno), con ritorno spontaneo al ritmo AV o sinusale normale. Se ciò non avviene subito, è necessario instaurare immediatamente un trattamento appropriato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Insufficienza cardiaca

Tarka è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca (FEVS ≤35%) (cfr. anche «Controindicazioni»).

A causa del verapamil contenuto nel medicamento, il rapporto benefici/rischi deve essere valutato con attenzione nei pazienti con insufficienza cardiaca e funzionalità ventricolare sinistra ridotta (FEVS > 35%) prima di iniziare il trattamento con Tarka. Se si rende necessaria una terapia farmacologica con Tarka, occorre assicurare un trattamento adeguato dell'insufficienza cardiaca prima dell'inizio e per tutta la durata della terapia con Tarka.

Digossina e digitossina

In caso di somministrazione concomitante di digossina e verapamil, è stato riferito un aumento del 50-75% della concentrazione plasmatica di digossina, con conseguente necessità di ridurre la dose di digossina e digitossina. Il verapamil causa inoltre una riduzione della clearance corporea totale ed extra renale della digitossina rispettivamente del 27% e 29% (cfr. «Interazioni»).

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi («statine»)

In caso di impiego concomitante di verapamil è stato riferito un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina (metabolizzata dal CYP3A4).

Un rischio maggiore di miopatia/rabdomiolisi è stato riferito in caso di utilizzo concomitante di verapamil e dosi elevate di simvastatina. La dose di simvastatina (e di altre statine, quali atorvastatina e lovastatina, metabolizzate dal CYP3A4) deve essere aggiustata di conseguenza (cfr. «Interazioni»).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene 28 mg di sodio per compressa, equivalenti all'1,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Litio

La combinazione di litio e Tarka non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Cfr. la rubrica «Interazioni».

Interazioni

Possibili interazioni in relazione al verapamil

Gli studi in vitro indicano che il verapamil cloridrato è metabolizzato dai seguenti isoenzimi del citocromo P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18.

Il verapamil è un inibitore dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 nonché un inibitore (a breve termine) e induttore (a lungo termine) della P-glicoproteina (P-gp).

La co-somministrazione di verapamil con un medicamento metabolizzato principalmente dal CYP3A4 o un substrato della P-gp può determinare un aumento della concentrazione del medicamento, che può potenziare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati del trattamento concomitante.

In caso di somministrazione concomitante di verapamil con i seguenti medicamenti possono verificarsi le seguenti interazioni:

Alfa bloccanti: aumento della C_max di prazosina (circa 40%) senza interferenze sull'emivita.

Aumento dell'AUC e della C_max di terazosina (rispettivamente circa 24% e 25%).

È possibile un rafforzamento dell'effetto anti-ipertensivo.

Antiaritmici: l'effetto sulla clearance plasmatica della flecainide è scarso (circa <10%) mentre la clearance plasmatica del verapamil rimane invariata.

La clearance orale della chinidina è ridotta di circa il 35%.

La somministrazione concomitante di chinidina e verapamil può causare ipotensione e, nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, edema polmonare.

Antiasmatici: la clearance orale e sistemica della teofillina è ridotta di circa il 20%.

Nei fumatori la riduzione è inferiore (circa 11%).

Per i pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti, va tenuto conto che la teofillina è un principio attivo a ristretto indice terapeutico.

Anticoagulanti: aumento della C_max (fino al 90%) e dell'AUC (fino al 70%) del dabigatran. Il rischio di emorragie può aumentare e richiedere una riduzione della dose di dabigatran conformemente all'informazione professionale.

Altri anticoagulanti orali diretti (DOAC): un aumento dell'assunzione di DOAC, in quanto substrati della P-gp, ed eventualmente anche una ridotta eliminazione dei DOAC, metabolizzati dal CYP3A4, possono aumentare la biodisponibilità sistemica dei DOAC.

Alcuni dati indicano un possibile aumento del rischio di sanguinamento, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio. Eventualmente la dose di DOAC deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante di verapamil per via orale (cfr. le indicazioni posologiche riportate nelle informazioni sul prodotto relative al DOAC).

Anticonvulsivanti/antiepilettici: nei pazienti con crisi parziali refrattarie, l'AUC della carbamazepina risulta aumentata (circa 46%).

I livelli plasmatici elevati di carbamazepina possono causare effetti indesiderati come diplopia, cefalea, atassia o capogiro.

Fenitoina: diminuzione dei livelli plasmatici di verapamil.

Antidepressivi: aumento dell'AUC dell'imipramina (circa 15%). Le concentrazioni del metabolita attivo desipramina non sono influenzate. Sussiste il rischio di ipotensione ortostatica.

Antidiabetici: aumento della C_max e dell'AUC della gliburide (rispettivamente circa 28% e 26%).

L'uso concomitante di verapamil e metformina può compromettere l'efficacia della metformina.

Antigotta: aumento dell'AUC della colchicina (di circa 2,0 volte) e della C_max (di circa 1,3 volte). È necessario ridurre la dose di colchicina.

Antinfettivi: la claritromicina, l'eritromicina o la telitromicina possono causare un aumento della concentrazione plasmatica del verapamil. Tale aspetto deve essere considerato in caso di somministrazione concomitante di claritromicina, eritromicina o telitromicina con il verapamil.

La rifampicina riduce l'AUC, la C_max e la biodisponibilità del verapamil (rispettivamente circa 97%, 94% e 92%).

La somministrazione concomitante di rifampicina e verapamil può ridurre l'effetto antipertensivo.

Antitumorali: la somministrazione orale concomitante di verapamil e doxorubicina a pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ha causato un aumento dell'emivita e della C_max della doxorubicina (rispettivamente circa 104% e 61%). Nei pazienti con neoplasie in stadio avanzato, la somministrazione endovenosa di verapamil non ha modificato la farmacocinetica della doxorubicina.

Barbiturici: il fenobarbital aumenta la clearance orale del verapamil di circa 5 volte.

Benzodiazepine e altri ansiolitici: aumento dell'AUC e della C_max del buspirone di circa 3,4 volte. Aumento dell'AUC e della C_max del midazolam rispettivamente di circa 3 e 2 volte. Aumento dell'emivita di eliminazione del midazolam del 40%.

Betabloccanti: nei pazienti con angina pectoris si registra un aumento dell'AUC e della C_max di metoprololo (rispettivamente circa 32,5% e 41%) e di propranololo (rispettivamente circa 65% e 94%).

Glicosidi cardiaci: diminuzione della clearance totale ed extra renale della digitossina (rispettivamente circa 27% e 29%).

La somministrazione concomitante di digossina e verapamil a soggetti sani ha determinato un aumento della C_max della digossina del 44% e della C_12h del 53%. In un altro studio, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario Css, la C_max e l'AUC sono aumentate del 44%, 45% e 50%.

Se necessario, la dose di glicoside deve essere ridotta.

Nei pazienti con cirrosi epatica, l'effetto sulla cinetica della digossina risulta potenziato dal verapamil.

Inibitore dei recettori H2: la cimetidina aumenta l'AUC di verapamil R- e S- (rispettivamente circa 25% e 40%), con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R- e S-.

Immunomodulatori/immunosoppressori: aumento dell'AUC, Css e C_max della ciclosporina di circa il 45%.

Everolimus: aumento della C_max (di circa 2,3 volte), dell'AUC (di circa 3,5 volte) e del t_1/2 dell'everolimus (da 32 a 37 ore). Aumento della C_trough del verapamil di circa 2,3 volte. Potrebbero essere necessari la determinazione della concentrazione e un aggiustamento della dose di everolimus.

Sirolimus: aumento dell'AUC di sirolimus di circa 2,2 volte; aumento dell'AUC di verapamil S- di circa 1,5 volte. Potrebbero essere necessari la determinazione della concentrazione e un aggiustamento della dose di sirolimus.

La concentrazione plasmatica di tacrolimus può aumentare.

Ipolipemizzanti (inibitori della HMG-CoA-reduttasi, «statine»):

Atorvastatina: la concentrazione ematica di atorvastatina può aumentare, l'AUC del verapamil aumenta del 43% circa.

Lovastatina: la concentrazione ematica di lovastatina può aumentare, l'AUC del verapamil aumenta approssimativamente del 63% e la C_max del 32% circa.

Simvastatina: l'AUC della simvastatina aumenta di circa 4,6 volte e la C_max di circa 2,6 volte.

Il trattamento con statine (come atorvastatina, simvastatina o lovastatina) di pazienti che assumono il verapamil deve iniziare alla dose minima, con un lento aumento. È stato segnalato che la somministrazione concomitante di verapamil con alte dosi di simvastatina aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi. Se il verapamil viene somministrato a pazienti già trattati con statine come atorvastatina, simvastatina o lovastatina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto per poi essere di nuovo lentamente aumentato in caso di necessità.

Non essendo metabolizzate dal CYP3A4, è improbabile che la fluvastatina, la pravastatina e la rosuvastatina interagiscano con il verapamil.

Agonisti dei recettori della serotonina: aumento dell'AUC e della C_max dell'almotriptan (rispettivamente circa 20% e 24%).

Uricosurici: il sulfinpirazone aumenta la clearance orale del verapamil di circa 3 volte, con corrispondente diminuzione della biodisponibilità di circa il 60%.

L'effetto antipertensivo può essere ridotto.

Altri medicamenti per il cuore: l'impiego concomitante con ivabradina è controindicato in virtù dell'ulteriore azione bradicardizzante (cfr. «Controindicazioni»).

Altri: il succo di pompelmo aumenta l'AUC di verapamil R- e S- rispettivamente del 37% e del 49% circa. La C_max di verapamil R- e S- aumenta rispettivamente del 51% e del 75% circa. L'emivita di eliminazione e la clearance renale non sono influenzate. Il verapamil non deve quindi essere assunto con succo di pompelmo.

In caso di assunzione concomitante con preparazioni a base di erba di San Giovanni, l'AUC del verapamil R- e S- diminuisce rispettivamente di circa il 78% e l'80%, con conseguente riduzione anche della C_max.

Altre interazioni con il verapamil

Antipertensivi, diuretici, vasodilatatori: rafforzamento dell'effetto ipotensivo.

Medicinali cardiostimolanti (es. antiaritmici, betabloccanti, ecc.): aumento reciproco dell'effetto sul cuore e sulla circolazione (blocco AV di grado maggiore, riduzione più marcata della frequenza cardiaca, sviluppo di insufficienza cardiaca, riduzione più marcata della pressione arteriosa).

Betabloccanti somministrati per via endovenosa: durante il trattamento con Tarka non devono essere somministrati betabloccanti per via endovenosa (cfr. «Controindicazioni»). L'associazione di verapamil con betabloccanti può causare una grave disfunzione della conduzione AV che in alcuni casi può avere come conseguenza una grave bradicardia. Si può inoltre sviluppare una depressione cardiaca grave.

Virostatici anti-HIV: in virtù del potenziale inibitore del metabolismo di determinati virostatici anti-HIV quali il ritonavir, la concentrazione plasmatica del verapamil può aumentare. Occorre controllare le concentrazioni plasmatiche o ridurre la dose di verapamil.

Miorilassanti: l'effetto può aumentare.

Litio: un aumento della neurotossicità del litio è stata osservata con l'impiego concomitante di verapamil cloridrato e litio, con una concentrazione di litio sierico invariata o aumentata. La somministrazione aggiuntiva di verapamil cloridrato durante il trattamento a lungo termine con dosi costanti di litio somministrato per via orale ha tuttavia portato a una diminuzione della concentrazione sierica del litio. I pazienti che assumono contemporaneamente entrambi i medicamenti devono essere attentamente monitorati.

Inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS): la somministrazione di FANS può causare una diminuzione dell'effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. In caso di assunzione aggiuntiva o di sospensione dei FANS è necessario monitorare più attentamente la pressione arteriosa. Gli effetti indesiderati dei FANS sui reni possono essere intensificati dagli ACE-inibitori. I pazienti che assumono i due medicamenti in concomitanza devono pertanto essere controllati regolarmente. È stato altresì osservato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento della concentrazione di potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Tali effetti sono di norma reversibili e si manifestano soprattutto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e FANS, ivi compreso l'acido acetilsalicilico ad alte dosi utilizzato ad esempio come antidolorifico, deve essere evitato nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Acido acetilsalicilico (es. aspirina): l'uso concomitante di verapamil e acido acetilsalicilico può aumentare il profilo degli effetti indesiderati dell'acido acetilsalicilico (può aumentare il rischio di sanguinamento).

Etanolo: aumento delle concentrazioni plasmatiche di etanolo. L'etanolo aumenta il rischio di ipotensione.

Colchicina: la colchicina è un substrato del CYP3A e della P-glicoproteina (P-gp), una pompa di efflusso. Il verapamil è un inibitore del CYP3A e della P-gp. In caso di uso concomitante di verapamil e colchicina, l'inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte del verapamil può determinare un aumento dell'esposizione alla colchicina. L'uso concomitante di verapamil e colchicina non è pertanto raccomandato.

Dantrolene: in seguito alla somministrazione di dantrolene a un paziente con coronaropatia in trattamento con verapamil, è stata osservata l'insorgenza di iperkaliemia e depressione cardiaca. L'uso concomitante di verapamil e dantrolene non è raccomandato.

Con Tarka sono possibili le seguenti interazioni in virtù del componente trandolapril:

NEP-inibitori

A causa dell'aumento del rischio di angioedema, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicata (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Diuretici: la somministrazione concomitante di diuretici o altri antipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo di trandolapril.

Sebbene il livello di potassio sierico rimanga in genere nella norma, in alcuni pazienti sottoposti a trattamento con Tarka si può sviluppare un'iperkaliemia.

I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare un aumento significativo del potassio sierico.

Il trandolapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.

Cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): si raccomanda cautela anche quando Tarka è somministrato in associazione ad altri medicamenti che aumentano il livello di potassio sierico, quali trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), dato che il trimetoprim svolge notoriamente un'azione analoga ai diuretici risparmiatori di potassio come l'amiloride. I pazienti che assumono contemporaneamente il cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) presentano un aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia.

Pertanto, la combinazione di Tarka con i medicamenti summenzionati non è raccomandata. Laddove sia indicato l'impiego concomitante, ciò deve avvenire con cautela e assicurando un controllo regolare del potassio sierico.

Insulina e antidiabetici orali: l'uso concomitante di ACE-inibitori e insulina o antidiabetici orali può potenziare la diminuzione del livello glicemico e di conseguenza aumentare il rischio di ipoglicemia.

Ciclosporina: l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina può determinare lo sviluppo di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di potassio.

Eparina: l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina può comportare lo sviluppo di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di potassio.

Litio: l'escrezione del litio può essere ridotta. È necessario controllare i livelli di litio.

Oro: in rari casi sono state osservate reazioni nitritoidi (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito, ipotensione) nei pazienti trattati con iniezioni di sali d'oro (sodio aurotiomalato) in associazione con ACE-inibitori (incluso Tarka).

Filtri di emodialisi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»): durante l'emodialisi non devono essere utilizzate membrane in poliacrilonitrile metallil-sulfonato (AN 69), poiché si sono verificate reazioni anafilattoidi con gli ACE-inibitori.

Anestetici: gli ACE-inibitori possono intensificare gli effetti ipotensivi di certi medicamenti anestetici.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticoidi sistemici, procainamide: il trattamento concomitante con ACE-inibitori può far aumentare il rischio di leucopenia.

Antiacidi: gli antiacidi possono indurre una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori. I pazienti devono essere attentamente monitorati.

Neurolettici e antidepressivi: come per tutti gli antipertensivi, la combinazione di trandolapril con un neurolettico o un antidepressivo triciclico aumenta il rischio di ipotensione ortostatica.

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA) con ACE-inibitore (ACE-I), inibitore del recettore dell'angiotensina II (ARB) o aliskiren

Ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (ivi compresa l'insufficienza renale acuta) sono stati osservati con maggiore frequenza con il «duplice blocco» del sistema RAA con ACE-I, ARB o aliskiren rispetto a una monoterapia con detti medicamenti (in particolare nei pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia).

Un duplice blocco del sistema RAA mediante l'impiego concomitante di ACE-inibitori, inibitori del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato. Tale combinazione è controindicata in determinati pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Se la terapia con un duplice blocco è assolutamente necessaria, essa richiede la supervisione di uno specialista e controlli rigorosi della funzionalità renale, dei valori elettrolitici e della pressione arteriosa.

Altri medicamenti

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può far aumentare il rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Tarka è controindicato durante la gravidanza.

Vi sono chiare indicazioni di rischio per il feto umano.

Prima dell'inizio del trattamento deve essere esclusa una gravidanza e l'instaurarsi di una gravidanza deve essere evitato per tutta la durata della terapia.

Per quanto riguarda gli effetti degli ACE-inibitori sul feto, in letteratura sono stati riportati casi di ipoplasia polmonare neonatale, ritardo di crescita intrauterino, dotto arterioso persistente e ipoplasia cranica.

Non vi sono dati epidemiologici conclusivi circa il rischio teratogeno in caso di esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; non è tuttavia possibile escludere un leggero aumento del rischio.

Da uno studio epidemiologico retrospettivo pubblicato sembra che i bambini le cui madri sono state trattate con ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza presentino un rischio maggiore (rischio relativo = 2,71, intervallo di confidenza al 95%: 1,72-4,27) di gravi malformazioni congenite rispetto ai neonati le cui madri non sono state esposte ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza. Il numero di casi di malformazioni è basso e finora non è stato possibile ripetere i risultati dello studio.

Poiché Tarka è controindicato per l'utilizzo in gravidanza, le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo affidabile. Le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che presentino un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Quando è accertato lo stato di gravidanza, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se del caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione ad una terapia a base di ACE-inibitori durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza può produrre effetti fetotossici (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossici nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Nel caso si fosse verificata esposizione al trandolapril a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico per la funzionalità renale e per il cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere mantenuti sotto stretto controllo per ipotensione.

Il verapamil è in grado di attraversare la placenta. La concentrazione plasmatica nel sangue della vena ombelicale è pari al 20-92% della concentrazione plasmatica nel sangue materno.

Non sono stati riscontrati effetti teratogeni negli animali. Un'embriotossicità è stata invece osservata nei ratti in caso di esposizione a dosi maternotossiche (cfr. «Dati preclinici»).

Il verapamil assunto al termine del periodo gestazionale può inibire le contrazioni uterine. In virtù delle proprietà farmacologiche non è inoltre possibile escludere una bradicardia fetale e ipotensione.

Nei neonati è stato osservato un ridotto peso alla nascita, una diminuzione della perfusione renale e anuria. All'occorrenza devono essere adottate misure appropriate, quali la reidratazione o la dialisi, al fine di eliminare gli ACE-inibitori presenti in circolo.

Allattamento

L'uso di Tarka è controindicato durante l'allattamento.

Il verapamil cloridrato viene escreto in piccole quantità nel latte materno umano. Poiché non sono disponibili dati sull'impiego di trandolapril durante l'allattamento, il suo utilizzo è controindicato. Durante l'allattamento è necessario un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza migliore, soprattutto in caso di allattamento di neonati o di prematuri.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché si possono manifestare capogiri e stanchezza in associazione alla terapia anti-ipertensiva, non si può escludere che la capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine sia compromessa. Ciò è particolarmente vero all'inizio del trattamento, quando si cambia medicamento e in associazione al consumo d'alcol.

Effetti indesiderati

Tarka non ha provocato effetti indesiderati che non fossero già noti per i singoli componenti. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati includono tosse, emicrania, costipazione, capogiro, stordimento e vampate di calore (vedi tabella sottostante).

Nella seguente tabella sono descritti sia gli effetti indesiderati di Tarka riportati spontaneamente sia quelli osservati durante gli studi clinici nonché gli effetti indesiderati segnalati per verapamil o trandolapril. All'interno di ciascuna classe di organi, gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza:

comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), inclusi i singoli casi. Gli effetti indesiderati per i quali non è stato possibile determinare con sicurezza la frequenza sono stati classificati come «singoli casi».

Effetti indesiderati dei medicamenti

⁽¹⁾ nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La dose più elevata impiegata negli studi clinici è risultata pari a 16 mg di trandolapril. Questa dose non ha determinato alcun segno o sintomo di intolleranza. Durante il sovradosaggio di Tarka, si possono verificare i seguenti sintomi dovuti al componente trandolapril: ipotensione, bradicardia, blocco AV, asistolia e inotropismo negativo, nonché sindrome da distress respiratorio acuto.

A seguito di sovradosaggio si sono verificati decessi.

Durante il sovradosaggio, si possono verificare i seguenti sintomi dovuti all'ACE-inibitore: grave ipotensione, shock, stordimento, bradicardia, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, capogiri, ansia e tosse.

Le misure terapeutiche dipendono dall'ora dell'assunzione e dal metodo di somministrazione, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi di intossicazione. In caso di intossicazione dovuta a quantità elevate del medicamento a rilascio prolungato, va tenuto conto che il rilascio di principio attivo e l'assorbimento a livello intestinale possono proseguire per più di 48 ore dopo l'assunzione. A seconda dell'ora di assunzione, va pertanto considerato che lungo l'intero canale gastrointestinale ci potrebbero essere agglomerati isolati di resti di compressa che agiscono da deposito di principio attivo.

Trattamento

A seguito dell'assunzione di un sovradosaggio di compresse di Tarka deve essere preso in considerazione un lavaggio gastrointestinale totale. Inoltre, l'ulteriore assorbimento del verapamil presente nel tratto gastrointestinale deve essere evitato praticando la lavanda gastrica, somministrando un adsorbente (carbone attivo) e un lassativo.

A parte le misure di carattere generale (mantenimento di un volume circolatorio adeguato con plasma o plasma expander), per contrastare l'ipotensione grave (per es. shock), può essere fornito un supporto inotropo con dopamina, dobutamina o isoprenalina.

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio di trandolapril consiste nell'infusione endovenosa di una soluzione salina isotonica. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolammine somministrate per via endovenosa. Se l'assunzione è recente, vanno prese misure per eliminare il trandolapril (per es. emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Non è noto se il trandolapril (o il suo metabolita attivo, trandolaprilato) possano essere rimossi per emodialisi. La terapia con pacemaker è indicata in caso di una bradicardia terapia-resistente. Vanno monitorati frequentemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09BB10

Meccanismo d'azione

Tarka contiene i due principi attivi antipertensivi verapamil e trandolapril, che si integrano efficacemente a vicenda in virtù dei diversi meccanismi d'azione.

L'effetto anti-ipertensivo del verapamil si fonda sulla marcata azione calcioantagonista. Il blocco dell'influsso transmembrana degli ioni di calcio riduce la resistenza periferica, induce il rilassamento del tono delle cellule muscolari vascolari, con conseguente abbassamento dei valori pressori patologici e riduzione concomitante del post-carico.

Dopo la somministrazione orale, il trandolapril viene trasformato rapidamente in trandolaprilato attivo, un inibitore specifico dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Ne consegue un'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e del volume vascolare. La resistenza vascolare periferica viene ridotta. Come altri ACE-inibitori, anche il trandolapril inibisce la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice.

La combinazione di trandolapril e verapamil a rilascio prolungato garantisce che l'effetto anti-ipertensivo di Tarka duri per 24 ore, in modo che l'assunzione di una dose al giorno sia sufficiente.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Osservazioni generali

Non sono note interazioni farmacocinetiche tra il verapamil e il trandolapril. La biodisponibilità delle due sostanze combinate non è diversa rispetto a quella dei medicamenti con un singolo principio attivo. Le proprietà farmacocinetiche delle singole sostanze - verapamil a rilascio prolungato e trandolapril a rilascio normale - sono pertanto trasferibili alla loro associazione. Il verapamil viene impiegato nella forma a rilascio prolungato, in modo da assicurare un effetto di 24 ore in associazione con trandolapril o trandolaprilato.

Il verapamil cloridrato è un miscela racemica degli enantiomeri R e S in parti uguali. Il verapamil viene metabolizzato in quantità elevate. Dei 12 metaboliti identificati, solo il norverapamil ha un'azione farmacologica degna di nota (circa il 20% dell'attività del verapamil). Il 6% della dose di verapamil viene eliminato sotto forma di norverapamil.

Assorbimento

Oltre il 90% del verapamil somministrato per via orale viene assorbito nell'intestino tenue. La biodisponibilità media è solo del 22% a causa dell'intenso effetto di primo passaggio e presenta una variabilità relativamente elevata pari al 10-35%. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento; tuttavia, il succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità del verapamil inibendo l'effetto di primo passaggio.

Dopo somministrazione di verapamil a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max = 55-265 ng/ml, in media 120 ng/ml) vengono raggiunte dopo 3-5 ore. Dopo somministrazione ripetuta di verapamil a rilascio prolungato, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni.

Il trandolapril viene assorbito rapidamente e il suo picco di concentrazione plasmatica (C_max) viene raggiunto entro 30 minuti (t_max) dalla somministrazione. L'assorbimento è del 40-60% e non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta del trandolaprilato (il metabolita attivo) è del 13-14%.

La concentrazione plasmatica del trandolaprilato raggiunge il picco (C_max = 2,5-9 ng/ml) dopo 3-8 ore, a seconda della dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni circa sia nei volontari sani sia nei pazienti ipertesi giovani ed anziani.

Distribuzione

Il verapamil si distribuisce in tutti i tessuti corporei. Il volume di distribuzione nei soggetti sani è compreso tra 1,8 e 6,8 l/kg.

Il legame del verapamil con le proteine plasmatiche è di circa il 90%. Il verapamil attraversa la placenta. Il principio attivo passa nel latte materno ma la concentrazione è talmente ridotta che non svolge azioni farmacologiche degne di nota nei lattanti. Il volume di distribuzione è di 6 l.

Per il trandolapril(ato) non sono disponibili studi riguardanti il passaggio nel latte materno o nella placenta.

Il legame del trandolapril alle proteine plasmatiche è di circa l'80%, indipendentemente dalla concentrazione.

Il legame del trandolaprilato dipende dalla concentrazione e varia dal 65% per 1'000 ng/ml al 94% per 0,1 ng/ml, ad indicare un processo di saturazione del legame a concentrazioni più elevate.

Il volume di distribuzione è di 18 l.

Metabolismo

Il verapamil viene pressoché completamente metabolizzato. Negli uomini sani, il verapamil cloridrato somministrato per via orale è prevalentemente metabolizzato nel fegato; sono stati identificati 12 metaboliti (la maggioranza dei quali presenti solo in tracce). I principali metaboliti identificati sono diversi prodotti N- o O-dealchilati del verapamil.

In uno studio condotto sui cani è stato osservato che tra questi metaboliti soltanto il norverapamil svolge un'azione farmacologica degna di nota (pari a circa il 20% di quella del medicamento progenitore).

Il trandolapril viene rapidamente metabolizzato in trandolaprilato attivo dalle esterasi. I processi di ciclizzazione portano alla formazione di β-lattami corrispondenti, ossia dei derivati dichetopiperazinici (DCP) del trandolapril e del trandolaprilato. I derivati non svolgono un'azione inibitrice dell'ACE. Un'altra via metabolica è la coniugazione del trandolapril e del trandolaprilato con acido glucuronico. Il trandolapril viene escreto immodificato nell'urina solo in piccola parte.

Eliminazione

Il verapamil e i suoi metaboliti vengono prevalentemente eliminati dai reni (70%) e soltanto il 3-4% complessivamente in forma immodificata. Il 16% del verapamil viene escreto nelle feci. La clearance totale del verapamil corrisponde approssimativamente al flusso sanguigno nel fegato, circa 1 l/h/kg (intervallo: 0,7-1,3 l/h/kg).

In volontari sani, il trandolapril viene rapidamente eliminato dal plasma, con un'emivita media inferiore a 1 ora.

Solo una quantità minima (<0,5%) della dose di trandolapril somministrata per via orale viene eliminata nelle urine come trandolapril immodificato, mentre il 9-14% viene escreto nelle urine sotto forma di trandolaprilato. Circa il 66% del trandolapril viene eliminato con le feci.

L'emivita effettiva del trandolaprilato allo stato stazionario è di 15-23 ore e costituisce una piccola parte della dose somministrata, che rappresenta il legame con l'ACE nel plasma e nei tessuti.

La clearance renale del trandolaprilato varia tra 0,15 e 4 litri all'ora a seconda della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Differenze etniche: nei pazienti di colore gli ACE-inibitori sono meno efficaci nella riduzione della pressione arteriosa rispetto ai pazienti non di colore.

Disturbi della funzionalità renale

Le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilato sono due volte maggiori nei pazienti con una clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti emodializzati rispetto ai soggetti sani. La clearance renale è ridotta approssimativamente dell'85%. In caso di diminuita funzionalità renale è consigliato un aggiustamento della dose.

La funzionalità renale non influisce sulla cinetica del verapamil. Il verapamil e il norverapamil non vengono sostanzialmente rimossi tramite emodialisi.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione orale a pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilato sono maggiori di 9 e 2 volte rispetto ai soggetti sani, ma l'effetto ACE-inibitore rimane invariato. In caso di insufficienza epatica si raccomandano dosi inferiori.

La biodisponibilità e l'emivita di eliminazione del verapamil sono aumentate nei pazienti con cirrosi epatica. La cinetica del verapamil rimane tuttavia immodificata nei pazienti con disfunzione epatica compensata.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili sulla farmacocinetica del verapamil nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Dopo somministrazione endovenosa di verapamil, la sua emivita media è risultata di 9,17 ore e la clearance media di 30 l/h. In un adulto del peso di 70 chilogrammi la clearance è invece di circa 70 l/h. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sembrano essere un po' più basse nei bambini e negli adolescenti dopo somministrazione orale di verapamil rispetto a quelle osservate negli adulti (cfr. anche «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

L'età può influenzare la farmacocinetica di verapamil somministrato a pazienti ipertesi. L'emivita di eliminazione del verapamil può essere prolungata nei pazienti anziani. È stato riscontrato che l'effetto anti-ipertensivo del verapamil non è correlato all'età (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli ipertesi anziani (di età superiore ai 65 anni) la concentrazione plasmatica del trandolapril è più elevata. La concentrazione plasmatica del trandolaprilato e l'azione ACE-inibitrice sono tuttavia analoghe negli ipertesi giovani e anziani. La farmacocinetica del trandolapril e del trandolaprilato e l'ACE-inibizione sono indipendenti dal sesso.

Cfr. anche «Istruzioni posologiche speciali» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Dati preclinici

Effetti tossici generici si sono riscontrati negli animali solamente con dosaggi molto superiori al dosaggio massimo usato negli esseri umani. I test di genotossicità hanno dimostrato che non esiste alcun pericolo per l'uomo legato alla sostanza.

Con la somministrazione orale del verapamil a conigli in dosi di 5 e 15 mg/kg di peso corporeo e a ratti in dosi di 15-60 mg/kg di peso corporeo non sono stati osservati effetti teratogeni associati alla sostanza; nei ratti è stato osservato un effetto embriotossico (tasso di riassorbimento superiore alla norma) soltanto dopo la somministrazione di una dose giornaliera maternotossica complessiva di 60 mg/kg di peso corporeo.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato che gli ACE-inibitori hanno tendenzialmente effetti negativi sullo sviluppo tardivo del feto e sono associati a morte fetale e ad anomalie congenite, in particolare a livello cranico. Le anomalie sono riconducibili all'azione farmacologica degli ACE-inibitori e associate al conseguente oligoidramnio.

Gli studi sperimentali sulla riproduzione negli animali hanno evidenziato che il trandolapril influisce sullo sviluppo dei reni; l'incidenza di dilatazioni del bacinetto renale era maggiore. Tali variazioni sono state osservate nei ratti a dosi di 10 mg/kg/giorno e superiori, ma non influivano sul normale sviluppo della prole.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55426 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 30 e 100 compresse pellicolate (B)

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, Steinhausen

Stato dell'informazione

Giugno 2021