Reminyl^® Prolonged Release

Composizione

Principi attivi

Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Sostanze ausiliarie

Pellet di zucchero e amido, ipromellosa, macrogol 400, etilcellulosa, dietilftalato, gelatina, diossido di titanio, ossido di ferro nero (E 172), gommalacca e glicole propilenico (E 1520).

Capsula da 8 mg: contiene 50.90 - 58.21 mg di saccarosio.

Capsula da 16 mg: contiene inoltre ossido di ferro rosso e 101.80 - 116.43 mg di saccarosio.

Capsula da 24 mg: contiene inoltre ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo e 152.70 - 174.63 mg di saccarosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule a rilascio prolungato da 8 mg di galantamina (capsule bianche con la scritta «G8»).

Capsule a rilascio prolungato da 16 mg di galantamina (capsule rosa con la scritta «G16»).

Capsule a rilascio prolungato da 24 mg di galantamina (capsule color caramello con la scritta «G24»).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Per la terapia sintomatica dei pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di gravità da lieve a moderata.

Posologia/impiego

Inizio della terapia

La dose iniziale consigliata è di 8 mg/die (1 capsula a rilascio prolungato da 8 mg una volta al giorno) per 4 settimane.

Terapia di mantenimento

La dose di mantenimento iniziale è di 16 mg/die (1 capsula a rilascio prolungato da 16 mg una volta al giorno) per almeno 4 settimane.

Solo dopo un'attenta valutazione che tenga conto dei benefici clinici e della tollerabilità del medicamento si può aumentare il dosaggio fino alla dose massima di mantenimento raccomandata di 24 mg/die (1 capsula a rilascio prolungato da 24 mg una volta al giorno).

Nei pazienti che non mostrano un miglioramento della risposta con la dose massima di mantenimento o in cui tale dose non è tollerata si può prendere in considerazione una riduzione della dose a 16 mg/die. Il trattamento può essere proseguito fino a quando sussiste un beneficio terapeutico per il paziente. Occorre quindi verificare regolarmente il beneficio clinico della galantamina. Non appena l'effetto terapeutico non è più rilevabile si deve valutare un'interruzione della terapia (cfr. «Proprietà/effetti» - «Efficacia clinica»).

La repentina interruzione del medicamento (p. es. a causa di un intervento chirurgico) non ha provocato un effetto rebound.

Terapia combinata

Nei pazienti che assumono potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina) o potenti inibitori di CYP3A4 (p. es. ketoconazolo) si può prendere in considerazione una riduzione della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I livelli plasmatici della galantamina possono essere più elevati nei pazienti con disfunzioni epatiche da moderate a gravi.

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) si raccomanda, sulla base del modello farmacocinetico, di iniziare la somministrazione per una settimana con una capsula a rilascio prolungato da 8 mg una volta ogni due giorni, preferibilmente al mattino. Successivamente i pazienti devono proseguire il trattamento con 8 mg una volta al giorno per 4 settimane. In questo gruppo di pazienti non si deve superare la dose di 16 mg di galantamina al giorno.

Reminyl a rilascio prolungato è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (punteggio Child-Pugh >9) (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli plasmatici della galantamina possono essere più elevati nei pazienti con disfunzioni renali da moderate (clearance della creatinina = 52-104 ml/min) a gravi (clearance della creatinina = 9-51 ml/min).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥9 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose. L'uso di Reminyl a rilascio prolungato è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <9 ml/min (cfr. «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Reminyl Prolonged Release non trova impiego nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Reminyl Prolonged Release deve essere assunto 1 volta al giorno al mattino, preferibilmente insieme alla colazione.

Durante il trattamento con Reminyl a rilascio prolungato bisogna garantire un sufficiente apporto di liquidi.

Controindicazioni

Reminyl a rilascio prolungato non deve essere utilizzato nei pazienti con ipersensibilità nota alla galantamina bromidrato o ad altri componenti del medicamento.

Poiché non sono disponibili dati sull'impiego di Reminyl a rilascio prolungato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (punteggio Child-Pugh >9) e nei pazienti con gravi disfunzioni renali (Cl_cr <9 ml/min), Reminyl a rilascio prolungato è controindicato in questi pazienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Reminyl è indicato solo per il trattamento di pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di gravità da lieve a moderata. In due studi controllati con placebo della durata di 2 anni su persone con lieve compromissione cognitiva di varia natura («mild cognitive impairment») non è stato possibile dimostrare un beneficio della galantamina. Con la galantamina inoltre è stato osservato un tasso di mortalità significativamente più elevato che con il placebo (cfr. la descrizione dettagliata degli studi in «Proprietà/effetti» - «Efficacia clinica»). Per questo la diagnosi di demenza di Alzheimer deve essere effettuata da un medico esperto e sulla base di linee guida attuali. Il trattamento con Reminyl a rilascio prolungato deve essere monitorato da un medico. La terapia deve essere iniziata solo se è disponibile una persona che possa verificare la regolare assunzione del medicamento da parte del paziente.

Gravi reazioni cutanee: nei pazienti in trattamento con Reminyl a rilascio prolungato sono state riferite gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e pustolosi esantematica acuta generalizzata) (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di spiegare ai pazienti i sintomi delle reazioni cutanee gravi e di interrompere Reminyl a rilascio prolungato alla prima insorgenza di un'eruzione cutanea.

Controllo del peso: i pazienti con malattia di Alzheimer perdono peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa la galantamina, è stato associato alla perdita di peso in questi pazienti. Il peso dei pazienti deve essere monitorato durante la terapia.

Attraverso il suo effetto inibitorio sull'acetilcolinesterasi, la galantamina può potenziare l'azione dei miorilassanti di tipo succinilcolinico. Pertanto il trattamento con Reminyl a rilascio prolungato deve essere sospeso tempestivamente prima di un'anestesia.

Come altri colinomimetici, Reminyl a rilascio prolungato deve essere utilizzato con cautela nei seguenti casi:

Disturbi cardiovascolari: a causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca, inclusi bradicardia e blocco atrioventricolare di qualsiasi genere (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi effetti possono essere particolarmente rilevanti nei pazienti con «sindrome del nodo del seno» o altri disturbi del sistema di conduzione o nei pazienti che assumono medicamenti con effetto bradicardizzante (p. es. digossina e beta-bloccanti). Si raccomanda pertanto prudenza in caso di somministrazione di colinomimetici in pazienti infartuati subito dopo l'infarto, con fibrillazione atriale di nuova insorgenza, che hanno subito un blocco AV di grado II o superiore o che soffrono di angina pectoris instabile. Negli studi clinici, l'uso di Reminyl a rilascio prolungato è stato associato a sincope e, raramente, a bradicardia grave.

Disturbi gastrointestinali: i pazienti ad alto rischio di ulcere gastriche, p. es. con malattia ulcerosa all'anamnesi o predisposizione allo sviluppo di ulcere, devono essere sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione dei relativi sintomi. Questo vale anche per i pazienti che assumono in concomitanza antinfiammatori non steroidei (FANS). Negli studi clinici tuttavia non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di ulcere o emorragie gastrointestinali rispetto al placebo. L'impiego di Reminyl a rilascio prolungato non è indicato in caso di ostruzione gastrointestinale o durante la convalescenza dopo un intervento chirurgico gastrointestinale.

Disturbi neurologici: durante la terapia con Reminyl a rilascio prolungato sono state segnalate convulsioni (cfr. «Effetti indesiderati»). Le convulsioni possono essere anche una manifestazione della malattia di Alzheimer. A causa dell'aumento del tono colinergico, quando si assume Reminyl possono insorgere o aggravarsi sintomi extrapiramidali (p. es. ipocinesia/acinesia, rigidità, segno della ruota dentata, discinesia, camptocormia, distonia incluso torcicollo, acatisia) (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei casi riportati, non sempre questi sintomi sono stati parzialmente o completamente reversibili dopo la riduzione della dose o l'interruzione di Reminyl.

Disturbi polmonari: a causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con anamnesi di asma, altre pneumopatie ostruttive o infezioni polmonari attive (p. es. polmonite).

Disturbi urogenitali: Reminyl a rilascio prolungato è sconsigliato nei pazienti con ritenzione urinaria e durante la convalescenza dopo un intervento alla vescica.

Disturbi psichiatrici: poiché i colinomimetici possono essere associati a un peggioramento della depressione, Reminyl a rilascio prolungato deve essere prescritto con cautela nei pazienti con tendenze suicide.

I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da deficit di sucrasi-isomaltasi dovrebbero evitare di assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Nell'eliminazione della galantamina sono coinvolti vari processi metabolici e l'escrezione renale. Sulla base di studi in vitro, nella metabolizzazione della galantamina sono coinvolti principalmente CYP2D6 e CYP3A4.

Dati in vivo

L'inibizione della produzione di acidi gastrici non inibisce l'assorbimento della galantamina.

La somministrazione in concomitanza con un pasto rallenta il tasso di assorbimento della galantamina, ma l'entità dell'assorbimento non viene modificata. Per limitare gli effetti collaterali colinergici si raccomanda di assumere la galantamina con un pasto.

Interazioni farmacodinamiche

A causa del suo meccanismo d'azione, Reminyl a rilascio prolungato non deve essere prescritto in concomitanza con altri colinomimetici. La galantamina antagonizza l'azione dei medicamenti anticolinergici (p. es. biperidene). Come è noto per i colinomimetici, è possibile un'interazione farmacodinamica con medicamenti bradicardizzanti (p. es. digossina e beta-bloccanti). La galantamina può anche potenziare l'azione dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l'anestesia.

Inibitori enzimatici

Potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, chinidina) e CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina, ritonavir) possono incrementare l'AUC della galantamina. Studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta hanno mostrato che in caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo o paroxetina l'AUC della galantamina aumenta rispettivamente del 30% e del 40%. In caso di somministrazione concomitante di eritromicina l'AUC è aumentata del 10%.

Studi farmacocinetici in pazienti con malattia di Alzheimer hanno mostrato che la clearance della galantamina è diminuita del 25-33% quando veniva somministrata contemporaneamente ad amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o chinidina.

È possibile quindi che all'inizio di una terapia con potenti inibitori di CYP2D6 o CYP3A4 insorgano più frequentemente effetti collaterali colinergici, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, per migliorare la tollerabilità, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di mantenimento della galantamina.

Altre interazioni

In uno studio di fase I su 15 soggetti sani in giovane età, la memantina – un antagonista del recettore dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) – somministrata a una dose di 10 mg una volta al giorno per due giorni e poi di 10 mg 2 volte al giorno per dodici giorni, non ha mostrato un'influenza significativa sulla farmacocinetica della galantamina 16 mg/die allo

Effetti di Reminyl a rilascio prolungato su altri medicamenti

Dosi terapeutiche di 24 mg di galantamina al giorno non hanno influenzato la cinetica di digossina e warfarin. La galantamina non ha influito sull'incremento del tempo di protrombina prodotto da warfarin.

Studi in vitro hanno mostrato che la galantamina esercita solo un effetto inibitorio molto limitato sui principali isoenzimi del sistema del citocromo P450 umano.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Da studi di sperimentazione animale sono emersi indizi di un leggero ritardo nello sviluppo dei feti e degli animali neonati (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono disponibili studi sull'utilizzo in donne in gravidanza.

Reminyl a rilascio prolungato non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la galantamina passi nel latte materno. Pertanto le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Reminyl a rilascio prolungato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La malattia di Alzheimer può compromettere gradualmente la capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale o di usare macchine. Inoltre, come altri colinomimetici, Reminyl a rilascio prolungato può provocare effetti indesiderati (come sonnolenza o stordimento), soprattutto all'inizio del trattamento, quindi la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine deve essere valutata dal medico curante.

Effetti indesiderati

L'elenco riportato di seguito presenta dati relativi a Reminyl ottenuti in otto studi clinici in doppio cieco controllati con placebo (n = 6502) e cinque studi clinici in aperto (n = 1454), o da segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati nausea (20,7%) e vomito (10,5%), che sono insorti prevalentemente nella fase di titolazione e hanno avuto nella maggior parte dei casi una durata inferiore a una settimana; la maggioranza dei pazienti ha sviluppato uno di questi episodi. In questi casi può essere utile la prescrizione di antiemetici e un sufficiente apporto di liquidi.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, il profilo di sicurezza della somministrazione 1 volta al giorno di Reminyl a rilascio prolungato è stato paragonabile in termini di frequenza e tipologia a quello delle compresse.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (con sintomi come angioedema, dispnea, orticaria, eczema, prurito).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetito.

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sincope, vertigini, tremore, cefalea, sonnolenza, letargia.

Non comune: parestesie, alterazioni del gusto, ipersonnia, convulsioni, sintomi extrapiramidali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Non comune: extrasistoli sopraventricolari, blocco atrioventricolare di grado I, palpitazioni.

Raro: blocco atrioventricolare completo.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione, vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (10,5%), nausea (20,7%).

Comune: dolore addominale, dolore epigastrico, diarrea, dispepsia, disturbi addominali.

Non comune: conati di vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: aumento della sudorazione.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Non comune: debolezza muscolare.

Patologie sistemiche

Comune: cadute, affaticamento, astenia, malessere, lacerazioni.

Esami diagnostici

Comune: perdita di peso.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un significativo sovradosaggio da galantamina sono, come prevedibile, gli stessi provocati da altri colinomimetici. Generalmente interessano il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la sinapsi neuromuscolare.

Oltre a debolezza muscolare e fascicolazioni, possono insorgere alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: forte nausea, vomito, crampi gastrointestinali, salivazione, lacrimazione, urinazione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. Una crescente debolezza muscolare associata a ipersecrezione tracheale e broncospasmo può determinare problemi respiratori potenzialmente fatali.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti, in associazione con l'assunzione accidentale di dosi eccessive di galantamina, torsione di punta, prolungamento del QT, bradicardia, tachicardia ventricolare e brevi perdite di conoscenza. In un caso con dose nota erano state ingerite 8 compresse da 4 mg (per un totale di 32 mg) in un giorno.

Due altri casi con assunzione accidentale di 32 mg (nausea, vomito e secchezza delle fauci; nausea, vomito e dolore toracico sottosternale) e uno con assunzione di 40 mg (vomito) hanno portato a brevi ricoveri ospedalieri (per osservazione) con recupero completo. Un paziente al quale erano stati prescritti 24 mg al giorno e che in precedenza aveva sofferto per due anni di allucinazioni, ha ricevuto erroneamente 24 mg due volte al giorno per 34 giorni e ha sviluppato allucinazioni che hanno richiesto un ricovero ospedaliero. Un altro paziente al quale erano stati prescritti 16 mg/die ha assunto accidentalmente 160 mg e ha sviluppato sudorazione, vomito, bradicardia e, un'ora dopo, un'incipiente sincope che ha richiesto il trattamento in ospedale. I sintomi sono regrediti entro 24 ore.

Trattamento

Come per qualsiasi tipo di sovradosaggio, è necessario adottare le consuete misure di supporto. In casi gravi è possibile somministrare come antidoto generale un anticolinergico, come l'atropina. Si raccomanda di somministrare inizialmente una dose da 0,5-1,0 mg ed eventualmente altre dosi in base alla reazione clinica.

Poiché la strategia per il trattamento del sovradosaggio è soggetta a continui aggiornamenti, è consigliabile contattare un centro tossicologico per conoscere le ultime raccomandazioni sul trattamento del sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N06DA04

Meccanismo d'azione

La galantamina, un alcaloide con gruppo aminico terziario, è un inibitore selettivo, competitivo, reversibile dell'acetilcolinesterasi. La galantamina inoltre incrementa l'azione intrinseca dell'acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente attraverso il legame a un sito allosterico del recettore.

Farmacodinamica

Grazie a questo meccanismo d'azione è possibile ottenere un incremento dell'attività del sistema colinergico associato a un miglioramento delle funzioni cognitive nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.

Efficacia clinica

Reminyl è stato sviluppato originariamente come compressa rivestita con film a rilascio immediato, da assumere due volte al giorno.

Capsule

L'efficacia di Reminyl Prolonged Release è stata esaminata in uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 6 mesi su pazienti affetti da demenza di Alzheimer, in cui è stato utilizzato uno schema posologico flessibile con 16 mg o 24 mg/die con possibilità di incremento della dose dopo 4 settimane. Dopo 6 mesi, Reminyl a rilascio prolungato è stato, dal punto di vista statistico, significativamente superiore al placebo in termini di valutazione ADAScog; per quanto riguarda la valutazione CIBICplus è stata osservata una tendenza numerica a favore di Reminyl Prolonged Release (significatività statistica non raggiunta). Inoltre, Reminyl a rilascio prolungato è stato significativamente superiore al placebo in termini di miglioramento delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADL). L'efficacia di Reminyl Prolonged Release è stata simile a quella di Reminyl compresse rivestite con film, il medicamento attivo di controllo in questo studio.

Compresse rivestite con film

Negli studi clinici sulla demenza di Alzheimer, Reminyl compresse rivestite con film è stato efficace nei dosaggi 16 mg/die, 24 mg/die e 32 mg/die. Le dosi da 16 mg/die e 24 mg/die hanno mostrato il migliore rapporto rischi-benefici e sono quindi raccomandate come dose di mantenimento (cfr. «Posologia/impiego»). L'efficacia della galantamina è stata studiata utilizzando quattro specifiche variabili di efficacia:

la Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (una misurazione delle funzioni cognitive basata sulle prestazioni), la Clinician Interview Based Impression of Change-Plus – CIBICplus – (una valutazione globale che si basa su un colloquio clinico con il paziente e con il caregiver effettuato da un medico indipendente), varie misurazioni delle attività quotidiane e il Neuropsychiatric Inventory – NPI – (una scala per la misurazione dei disturbi del comportamento).

Negli studi clinici, i risultati relativi alle variabili ADAScog e CIBICplus dei pazienti trattati con galantamina sono stati sempre dal punto di vista statistico significativamente migliori di quelli dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati per 6 mesi con galantamina i punteggi ADAScog erano significativamente migliori rispetto al basale. Rispetto ai pazienti non trattati, si è avuto un beneficio sostanziale e persistente in termini di funzioni cognitive.

Il trattamento con galantamina contribuisce significativamente al mantenimento delle attività quotidiane come vestirsi, curare l'igiene personale, preparare i pasti, fare la spesa. Questa analisi è stata effettuata utilizzando i punteggi DAD (Disability Assessment in Dementia) e ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), che si basano su valutazioni fornite dal caregiver. Con dosi di 16 mg e 24 mg di galantamina al giorno è stato possibile mantenere il punteggio NPI per tutta la durata del periodo di osservazione. Nei pazienti trattati con placebo invece il punteggio è peggiorato sensibilmente a causa dell'insorgere di disturbi comportamentali.

Dati a lungo termine

Efficacia e sicurezza a lungo termine (2 anni) nei pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con placebo sono state valutate l'efficacia e la sicurezza a lungo termine (2 anni) di galantamina capsule a rilascio prolungato nel trattamento di pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata. 1023 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo e 1028 al gruppo galantamina. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (65%) e di razza bianca (99,9%). L'età mediana era di 74 anni.

Per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia, il punteggio MMSE medio all'inizio dello studio era pari a 19 sia nel gruppo trattato con placebo che in quello trattato con galantamina. Dopo 24 mesi il punteggio [Last Observation Carried Forward (LOCF)] era peggiorato, ed era pari a 16,9 nel gruppo placebo e a 17,5 nel gruppo galantamina. Sulla base della variazione del punteggio MMSE dopo 24 mesi rispetto al valore basale (-2,14 vs -1,41; p <0,001), la compromissione cognitiva è stata significativamente più marcata nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con galantamina.

La mortalità non è aumentata nel gruppo galantamina. I decessi sono stati 56/1021 (5,5%) nel gruppo placebo e 33/1024 (3,2%) nel gruppo galantamina.

In un altro studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo il preparato ha mostrato rispetto al placebo un'efficacia statisticamente significativa nei pazienti con demenza di Alzheimer con componente vascolare (F00.2 nella classificazione ICD-10).

Mild Cognitive Impairment

In due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono state esaminate per un periodo di due anni l'efficacia e la sicurezza della galantamina nei pazienti con lieve compromissione cognitiva («mild cognitive impairment»). Questo disturbo può rappresentare uno stadio precoce dello sviluppo di una demenza, potendo, nella maggior parte delle persone che presentano questo disturbo, manifestarsi in seguito una demenza di tipo Alzheimer. In questi due studi non è stato possibile dimostrare l'efficacia della galantamina rispetto al placebo in termini di endpoint primari (tra cui il rallentamento dello sviluppo della demenza). Inoltre, nella fase in doppio cieco (e per 30 giorni dopo l'ultima assunzione del medicamento) è stato osservato un significativo aumento del tasso di mortalità con galantamina (13/1026) rispetto al placebo (1/1022). Va sottolineato che il tasso di mortalità totale è stato molto basso in entrambi gli studi. Non è stato possibile identificare un profilo di rischio specifico per la maggiore incidenza di decessi con Reminyl, ma è possibile che la terapia colinergica con Reminyl porti a un aumento del rischio di decesso nei pazienti con patologie cardiache, polmonari o psichiatriche pre-esistenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Al contrario, negli studi controllati con placebo sulla demenza di tipo Alzheimer – della durata massima di 6 mesi – non è stato riscontrato alcun aumento della mortalità con galantamina rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di una dose singola orale di 8 mg di galantamina (sotto forma di Reminyl compresse rivestite con film) avviene rapidamente. La concentrazione plasmatica massima di 43 ± 13 ng/ml viene raggiunta dopo 1-2 ore, l'AUC_0–inf media è di 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di galantamina è dell'88,5%.

In termini di AUC_24h e C_min, Reminyl Prolonged Release è bioequivalente a Reminyl compresse rivestite con film b.i.d. La concentrazione plasmatica massima (C_max) in seguito all'assunzione di Reminyl Prolonged Release viene raggiunta dopo 4,4 ore ed è inferiore circa del 24% a quella osservata con Reminyl compresse rivestite con film.

L'assunzione concomitante di alimenti non influenza l'AUC di Reminyl Prolonged Release. La C_max aumenta del 12% e la T_max di 30 minuti.

La farmacocinetica della galantamina (somministrata come Reminyl Prolonged Release) è proporzionale alla dose in soggetti giovani e anziani nell'intervallo di dosaggio studiato, da 8 a 24 mg. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 6 giorni.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di Reminyl Prolonged Release 1 volta al giorno non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche; questo indica l'assenza di un accumulo rilevante del medicamento. L'AUC_{24 h} e l'emivita terminale presentano valori simili dopo somministrazione singola o ripetuta.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche della galantamina è del 17,7 ± 0,8%. Nel sangue intero la galantamina si distribuisce prevalentemente nelle cellule ematiche (per il 52,7%) e nel liquido plasmatico (per il 39%) ed è legata alle proteine plasmatiche solo per l'8,4%. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma per la galantamina è 1,17.

I risultati degli studi clinici mostrano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer sono più elevate del 30-40% di quelle misurate in soggetti sani giovani. Anche l'emivita è lievemente più lunga. Questi effetti non sono dovuti alla demenza di Alzheimer ma all'età avanzata e alla riduzione della funzionalità renale dei pazienti.

Metabolismo

Il principio attivo viene metabolizzato prevalentemente mediante N-ossidazione, N-demetilazione, O-demetilazione, glucuronidazione ed epimerizzazione. La O-demetilazione è stata molto più marcata nei metabolizzatori rapidi per CYP2D6. Dopo l'assunzione di galantamina marcata radioattivamente, il grado di escrezione renale e fecale della radioattività totale è stato paragonabile nei metabolizzatori lenti e nei metabolizzatori rapidi.

In studi in vitro è stato confermato che CYP2D6 e CYP3A4 sono i principali isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo della galantamina.

Nel plasma dei metabolizzatori lenti e rapidi la maggior parte della radioattività era costituita da galantamina immodificata e dal suo glucuronide. Nel plasma dei metabolizzatori rapidi era presente in quantità considerevoli anche il glucuronide della O-desmetilgalantamina.

Dopo la somministrazione di una dose singola, nessuno dei metaboliti attivi della galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetilnorgalantamina) è stato rilevato nella sua forma non coniugata nel plasma di metabolizzatori lenti o rapidi. Norgalantamina è stata identificata nel plasma dei pazienti dopo somministrazione ripetuta, ma costituiva non più del 10% dei livelli di galantamina.

Eliminazione

La galantamina presenta una clearance plasmatica di circa 300 ml/min e un volume medio di distribuzione di 175 l. L'eliminazione della galantamina è biesponenziale, con emivita terminale di circa 7-8 h (circa 10-11 h nei pazienti con demenza di Alzheimer).

7 giorni dopo una dose singola orale di 4 mg di ³H-galantamina, il 90-97% della radioattività è stato rinvenuto nelle urine e il 2,2-6,3% nelle feci.

Dopo somministrazione e.v. e orale, il 18-22% della dose è stato escreto nelle urine nell'arco di 24 ore come galantamina immodificata, con una clearance renale di 65 ml/min, equivalente al 20-25% della clearance totale plasmatica. L'emivita terminale di Reminyl Prolonged Release corrisponde approssimativamente a quella di Reminyl compresse rivestite con film.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio Child-Pugh 5-6) è paragonabile a quella osservata nei soggetti sani. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) l'AUC e l'emivita della galantamina sono più elevate di circa il 30%.

Disturbi della funzionalità renale

La disposizione della galantamina è stata studiata in soggetti giovani con disfunzioni renali di varia gravità. L'eliminazione della galantamina si riduce al decrescere della clearance della creatinina. La concentrazione plasmatica della galantamina è maggiore del 38% in soggetti con insufficienza renale moderata (Cl_cr = 52-104 ml/min) e del 67% in soggetti con insufficienza renale grave (Cl_cr= 9-51 ml/min) rispetto a soggetti sani (Cl_cr ≥121 ml/min) di età e peso paragonabili. Gli studi farmacocinetici di popolazione e le simulazioni hanno mostrato che nei pazienti con demenza di Alzheimer che presentano disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, a condizione che la clearance della creatinina sia pari o superiore a 9 ml/min, visto che la clearance della galantamina è più bassa nei pazienti con demenza di Alzheimer (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Gli studi preclinici non hanno evidenziato altri rischi specifici per l'uomo oltre a quelli attesi sulla base dell'azione farmacologica della galantamina. Questa affermazione si basa su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione hanno evidenziato un lieve ritardo dello sviluppo in ratti e conigli dopo somministrazione di dosi al di sotto della soglia di tossicità per le femmine gravide.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56754 (Swissmedic).

Confezioni

Reminyl Prolonged Release 8 mg 28. (B)

Reminyl Prolonged Release 16 mg 28. (B)

Reminyl Prolonged Release 24 mg 28. (B)

Titolare dell’omologazione

Essential Pharma Switzerland, 6300 Zug.

Stato dell'informazione

Aprile 2025.