ILARIS^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Canakinumab (prodotto da una linea cellulare di mieloma murino Sp2/0 geneticamente modificato).

Sostanze ausiliarie

Mannitol (E 421), L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

ILARIS 150 mg/ml soluzione iniettabile in flaconcino

Ciascun flaconcino con tappo perforabile con soluzione iniettabile contiene 150 mg di canakinumab in 1 ml.

ILARIS 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 150 mg di canakinumab in 1 ml di soluzione iniettabile per via sottocutanea (150 mg/ml). ILARIS 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita è fornito in siringa monouso in vetro dotata di ago in acciaio inossidabile, tappo a pistone e cappuccio rigido di protezione dell'ago. La siringa è contenuta in un autoiniettore (penna SensoReady).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ILARIS (canakinumab) è un inibitore dell'interleuchina-1 beta ed è indicato per il trattamento delle seguenti sindromi da febbre periodica autoinfiammatoria:

Sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS)

ILARIS è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni per il trattamento delle sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), incluse:

sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo (FCAS)/orticaria familiare da freddo (FCU);

sindrome di Muckle-Wells (MWS);

malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID)/sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare (CINCA).

Lo studio principale è stato condotto nei pazienti con MWS (cfr. «Proprietà/effetti»); l'esperienza nei soggetti affetti da FCAS/FCU e NOMID/CINCA, soprattutto nei bambini, è ancora molto limitata. In linea generale, la diagnosi deve essere confermata da test di mutazione genica (NLRP3/CIAS1); l'esperienza clinica con ILARIS in pazienti senza mutazione confermata del gene NLRP3/CIAS1 è limitata. Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente da specialisti con esperienza nel trattamento clinico delle CAPS.

I pazienti devono essere iscritti in un registro delle CAPS appositamente allestito per ILARIS.

Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)

ILARIS è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS).

Sindrome da iperimmunoglobulina D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD)

ILARIS è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da sindrome da iperimmunoglobulina D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD).

Febbre mediterranea familiare (FMF)

ILARIS è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da febbre mediterranea familiare (FMF), nei quali una terapia convenzionale è controindicata, non viene tollerata o non riesce ad ottenere una risposta adeguata nonostante la somministrazione della dose massima tollerabile (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

ILARIS è inoltre indicato per il trattamento di:

Malattia di Still

ILARIS è indicato per il trattamento della malattia di Still in fase attiva, compresa la malattia di Still a esordio nell'adulto (AOSD) e l'artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) in pazienti a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto in modo adeguato a una precedente terapia con antireumatici non steroidei (FANS) e con corticosteroidi sistemici.

Posologia/Impiego

La penna preriempita ILARIS non è indicata per l'uso in pazienti di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo inferiore a 40 kg. Per il dosaggio in base al peso, è preferibile usare ILARIS 150 mg soluzione iniettabile in flaconcino. Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia per CAPS

La dose iniziale raccomandata di ILARIS nei pazienti affetti da CAPS per gli adulti e i bambini di età ≥2 anni è:

·150 mg con peso corporeo > 40 kg

·2 mg/kg con peso corporeo ≥15 kg e ≤40 kg

Il medicamento viene somministrato ogni otto settimane in dose singola tramite iniezione sottocutanea.

Per i pazienti con una dose iniziale di 150 mg o 2 mg/kg, se entro 7 giorni dall'inizio del trattamento non si raggiunge una risposta clinica soddisfacente (miglioramento dell'esantema e di altri sintomi infiammatori generali), si può prendere in considerazione una seconda dose di ILARIS da 150 mg o 2 mg/kg. Se in seguito si ottiene una risposta completa al trattamento, si deve somministrare su base continuativa una dose aumentata di 300 mg o 4 mg/kg ogni 8 settimane.

Se dopo tale dose aumentata non si raggiunge una risposta clinica soddisfacente entro 7 giorni, si può prendere in considerazione una terza dose di ILARIS 300 mg o 4 mg/kg. Se in seguito si ottiene una risposta completa al trattamento, si deve somministrare su base continuativa una dose aumentata di 600 mg o 8 mg/kg ogni 8 settimane.

L'esperienza clinica con intervalli di dosaggio inferiori a 4 settimane o con dosi superiori a 600 mg o 8 mg/kg è limitata.

Posologia per TRAPS, HIDS/MKD e FMF

La dose iniziale raccomandata di ILARIS nei pazienti affetti da TRAPS, HIDS/MKD e FMF per gli adulti e i bambini di età ≥2 anni è:

·150 mg con peso corporeo > 40 kg

·2 mg/kg con peso corporeo ≤40 kg

Il medicamento viene somministrato ogni quattro settimane in dose singola tramite iniezione sottocutanea.

Se non viene raggiunta una risposta clinica adeguata, è possibile aumentare la dose a 300 mg o 4 mg/kg nei pazienti con peso corporeo ≤40 kg, con una somministrazione ogni 4 settimane.

Per TRAPS, HIDS/MKD e FMF, i dati di efficacia e sicurezza sono disponibili per un periodo di 40 settimane.

Posologia per malattia di Still (SJIA e AOSD)

La dose raccomandata di ILARIS nei pazienti affetti da malattia di Still con peso corporeo ≥7.5 kg è di 4 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg), somministrata ogni 4 settimane tramite iniezione sottocutanea. Le terapie concomitanti e i possibili intervalli per ridurre la dose di ILARIS in caso di SJIA sono stati valutati (cfr. «Efficacia clinica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Può essere somministrato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale senza alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, l'esperienza del trattamento in questa popolazione di pazienti è limitata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

ILARIS non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Può essere somministrato ai pazienti geriatrici senza alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, l'esperienza del trattamento in questa popolazione di pazienti è limitata.

Bambini e adolescenti

La penna preriempita ILARIS non è indicata per l'uso in pazienti di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo inferiore a 40 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

La sicurezza e l'efficacia di ILARIS nei pazienti affetti da CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e SJIA di età inferiore ai 2 anni non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Iniezione sottocutanea

Successivamente a un'adeguata formazione sulla tecnica di iniezione e se il medico curante lo ritiene opportuno, i pazienti possono iniettarsi ILARIS autonomamente, con analisi mediche di follow-up secondo necessità (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione (cfr. inoltre «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

ILARIS può essere associato ad una maggiore frequenza di infezioni gravi. I medici devono prestare attenzione quando usano ILARIS in pazienti con infezioni, infezioni ricorrenti nell'anamnesi o condizioni cliniche sottostanti (in particolare tubercolosi) che li predispongono allo sviluppo di infezioni. Il trattamento con ILARIS non deve essere proseguito né avviato in pazienti con infezione in fase attiva che richiede un trattamento medico.

Durante il trattamento con ILARIS sono stati riportati casi isolati di infezioni insolite od opportunistiche (incluso aspergillosi, infezioni micobatteriche atipiche, herpes zoster). La relazione causale tra il trattamento con ILARIS e tali eventi non può essere esclusa.

L'assunzione concomitante di ILARIS e di inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) non è raccomandata in quanto può comportare un aumento del rischio di infezioni gravi (cfr. «Interazioni»).

In circa il 12% di tutti i pazienti affetti da CAPS che si erano sottoposti al test cutaneo PPD, un nuovo test ha mostrato un risultato positivo durante il trattamento con ILARIS senza segni clinici di infezione da tubercolosi latente o acuta. Prima di iniziare il trattamento con ILARIS, il paziente deve essere valutato per l'eventuale presenza di un'infezione da tubercolosi latente o acuta. In particolare, per i pazienti adulti, ciò dovrebbe includere un'anamnesi dettagliata e uno screening iniziale appropriato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tubercolosi durante e dopo il trattamento con ILARIS. Se in un paziente il risultato del test PPD passa da negativo a positivo, specialmente nei pazienti a rischio elevato, occorre considerare test alternativi.

Neoplasie maligne

Nei pazienti trattati con ILARIS sono state osservate neoplasie maligne. Il rischio di sviluppo di neoplasie maligne durante il trattamento con anti-interleuchina (IL)-1 non è noto.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con ILARIS sono state osservate reazioni di ipersensibilità. La maggior parte di questi casi ha presentato un decorso blando. Durante lo sviluppo clinico di ILARIS non sono state riportate reazioni anafilattoidi o anafilattiche riconducibili al trattamento con ILARIS. Tuttavia, non si può escludere il rischio di gravi reazioni di ipersensibilità (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Vaccinazioni

Non somministrare vaccini vivi in concomitanza con ILARIS (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Neutropenia

La neutropenia (conta assoluta dei granulociti neutrofili [ANC] < 1.5 × 10⁹/l) è stata osservata comunemente con un altro medicamento che inibisce la IL-1 che viene utilizzato nella popolazione di pazienti con artrite reumatoide (indicazione non omologata) e che hanno ricevuto ILARIS per via sottocutanea durante gli studi clinici. Il trattamento con ILARIS non deve essere avviato in pazienti con neutropenia. Si raccomanda di esaminare la conta dei granulociti neutrofili prima di iniziare il trattamento, poi dopo 1 o 2 mesi e in seguito a intervalli regolari. Se un paziente diventa neutropenico, l'ANC deve essere attentamente monitorata e occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Sindrome da attivazione macrofagica (in pazienti affetti da SJIA e AOSD)

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una malattia nota e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con disturbi reumatici, in particolare con la malattia di Still, e che deve essere trattata in modo aggressivo. I medici devono prestare attenzione ai sintomi di infezione o al peggioramento della malattia di Still, in quanto si tratta di fattori scatenanti noti della MAS. Sulla base dell'esperienza acquisita con gli studi clinici, ILARIS non sembra aumentare l'incidenza della MAS nei pazienti affetti da malattia di Still, ma non è possibile formulare conclusioni definitive.

Reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

I pazienti trattati con ILARIS hanno riportato raramente una reazione da medicamentocon eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Tale sindrome si manifesta in particolare nei pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA). In determinati casi, i pazienti affetti da DRESS devono essere ospedalizzati poiché questa patologia può avere esito fatale. Se si manifestano segni e sintomi di una DRESS e non è possibile stabilire alcuna altra eziologia alternativa, interrompere la somministrazione di ILARIS e considerare un altro trattamento.

Interazioni

Le interazioni tra ILARIS e altri medicamenti non sono state valutate in studi formali.

L'espressione degli enzimi epatici CYP450 può essere soppressa dalle citochine che stimolano l'infiammazione cronica, come ad es. l'interleuchina-1 beta (IL-1 beta). Pertanto, l'espressione del CYP450 può essere normalizzata quando si somministra una terapia con inibitori della citochina (ad es. canakinumab). Ciò è di rilevanza clinica per i substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, per i quali la dose necessaria viene determinata individualmente. L'efficacia o la concentrazione del principio attivo devono essere monitorate quando si inizia il trattamento con canakinumab in pazienti trattati con il suddetto tipo di medicamento. Se necessario, è possibile aggiustare la singola dose del paziente.

L'associazione di una maggiore incidenza di infezioni gravi è stata osservata con la somministrazione concomitante di un altro inibitore dell'IL-1 e di un inibitore del TNF. L'impiego di ILARIS con inibitori del TNF non è raccomandato in quanto potrebbe aumentare il rischio di infezioni gravi.

Non sono disponibili dati sugli effetti di un vaccino vivo o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi nei pazienti con ILARIS. Di conseguenza, i vaccini vivi non vanno somministrati in concomitanza con ILARIS. Si raccomanda che i pazienti pediatrici e adulti, ove possibile, completino tutti i vaccini conformemente alle attuali raccomandazioni sulle vaccinazioni prima di iniziare il trattamento con ILARIS.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su studi clinici controllati con canakinumab in donne in gravidanza o in età fertile. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Poiché il rischio per il feto/la madre non è noto, il trattamento nelle donne in gravidanza e nelle donne che desiderano intraprendere una gravidanza deve essere somministrato solo se assolutamente necessario.

Studi condotti sui topi con un anticorpo murino anti-IL-1 beta murina non hanno mostrato effetti sul travaglio né sul parto (cfr. «Dati preclinici»).

Considerazioni cliniche

Gli anticorpi monoclonali come il canakinumab attraversano la placenta e sono rilevabili nel feto, prevalentemente nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. I livelli di canakinumab sono stati determinati nel cordone ombelicale e nel sangue neonatale, sulla base di dati limitati raccolti negli esseri umani. Ad oggi non sono note le conseguenze cliniche. Tuttavia, si raccomanda, se possibile, di non somministrare vaccini vivi ai neonati esposti a canakinumab in utero fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di canakinumab assunta dalla madre prima del parto.

Allattamento

Non è noto se canakinumab venga escreto nel latte umano. Non sono disponibili dati sull'effetto di ILARIS sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Gli studi sugli animali hanno mostrato che un anticorpo murino anti-IL-1 beta murina non ha avuto effetti indesiderati sullo sviluppo di cuccioli di topo allattati (cfr. «Dati preclinici»).

L'allattamento non è raccomandato durante il trattamento con ILARIS.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comunemente riportati in pazienti affetti da CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF o malattia di Still trattati con ILARIS nel corso di studi interventistici includevano infezioni principalmente a carico del tratto respiratorio superiore. La maggior parte di questi casi presentava un decorso da lieve a moderato, sebbene siano stati osservati casi gravi. Il trattamento a lungo termine non ha mostrato alcuna influenza sul tipo o sulla frequenza degli effetti indesiderati.

Nei pazienti trattati con ILARIS sono state riportate infezioni opportunistiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

In circa l'1.5% e il 3% dei pazienti con, rispettivamente, CAPS e SJIA trattati con ILARIS, sono stati osservati anticorpi anti-ILARIS. La maggior parte degli studi condotti sulla SJIA ha utilizzato un test sensibile di tipo «Bridging Assay». Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata alcuna relazione evidente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o effetti indesiderati.

Nei pazienti con TRAPS, HIS/MKD e FMF, trattati a dosi di 150 mg e 300 mg, non è stato osservato alcun anticorpo anti-ILARIS in 16 settimane di trattamento.

CAPSIn totale, 194 pazienti adulti e pediatrici affetti da CAPS (incluso FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) hanno ricevuto ILARIS nel corso di studi clinici. Nel corso di studi clinici in cieco e in aperto, sono stati trattati con ILARIS circa 2 300 pazienti di cui circa 250 bambini (età: 2–17 anni) affetti da CAPS o da altre malattie così come volontari sani. Gli effetti collaterali più comunemente riportati in tutti gli studi condotti sulle CAPS includevano infezioni a carico del tratto respiratorio superiore e nasofaringite.

La sicurezza di canakinumab rispetto al placebo è stata valutata in uno studio registrativo di fase III, costituito da un periodo in aperto di 8 settimane (Parte I), seguito da un periodo di sospensione, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane (Parte II) e da un periodo in aperto con canakinumab di 16 settimane (Parte III). Tutti i pazienti sono stati trattati con ILARIS alla dose di 150 mg o di 2 mg/kg in caso di peso corporeo ≥15 kg e ≤40 kg, per via sottocutanea (cfr. «Efficacia clinica»).

Tabella 1 Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate da medicamento nello studio clinico registrativo sulle CAPS

* estratto dal questionario medico

Negli studi a lungo termine, in aperto, con incremento della dose, sono stati osservati casi di infezioni (gastroenterite, infezione delle vie respiratorie e infezione delle vie respiratorie superiori), vomito e stordimento con maggiore frequenza nei pazienti trattati alla dose di 600 mg o 8 mg/kg rispetto ai pazienti trattati alle altre dosi.

Sono stati segnalati casi che suggeriscono reazioni di ipersensibilità. La maggioranza di questi casi ha presentato un decorso blando (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anomalie degli esami di laboratorio (CAPS)

Ematologia

Durante gli studi clinici condotti con canakinumab, il valore medio dell'emoglobina è aumentato mentre la media della conta di leucociti, neutrofili granulociti e piastrine è diminuita.

Transaminasi epatiche

Raramente sono stati osservati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche nei pazienti con CAPS.

Bilirubina

Aumenti asintomatici e lievi della bilirubina sierica sono stati osservati durante il trattamento con canakinumab in pazienti affetti da CAPS, senza aumenti concomitanti delle transaminasi.

Bambini e adolescenti

I pazienti pediatrici affetti da CAPS erano 69 e avevano un'età compresa tra 2 e 17 anni. Complessivamente, non vi sono state differenze clinicamente significative per quanto riguarda il profilo di sicurezza e di tollerabilità di ILARIS tra i pazienti pediatrici e l'insieme dei pazienti affetti da CAPS (inclusi pazienti adulti e pediatrici, N = 194), compresa la frequenza complessiva e il grado complessivo di severità degli episodi infettivi. Le infezioni osservate più comunemente sono state quelle a carico del tratto respiratorio superiore.

TRAPS, HIDS/MKD e FMF

In totale, 169 pazienti adulti e pediatrici affetti da TRAPS, HIDS/MKD e FMF hanno ricevuto ILARIS nel corso di uno studio clinico registrativo di fase III, costituito da una fase di screening iniziale di 12 settimane (Parte I) e da una fase di trattamento randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo di 16 settimane (Parte II). I pazienti del gruppo ILARIS sono stati trattati alla dose di 150 mg, o 2 mg/kg se con peso corporeo ≤40 kg. Nella Tabella 2 viene riportata la sicurezza dei pazienti trattati con ILARIS rispetto ai pazienti trattati con placebo durante la fase di trattamento di 16 settimane (Parte II). Le categorie di frequenza vengono definite secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).

Tabella 2 Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate da medicamento nello studio clinico registrativo sulle sindromi da febbre periodica (TRAPS, HIDS/MKD, FMF)

¹ Nessuna delle reazioni relative alla sede di iniezione ha causato l'interruzione dello studio

² Sulla base di 168 pazienti del gruppo ILARIS e 79 pazienti del gruppo placebo. Un paziente ha presentato una lieve infezione associata delle vie respiratorie superiori.

³ Sulla base di 169 pazienti del gruppo ILARIS e 80 pazienti del gruppo placebo. Non si sono verificate emorragie associate.

Infezioni ed infestazioni

Più della metà degli eventi riportati era costituita da infezioni delle vie respiratorie superiori (24.9%), seguite da infiammazioni dell'orecchio e infezioni delle vie respiratorie inferiori e dei polmoni (4.1% ciascuna).

Bambini e adolescenti

I pazienti pediatrici trattati con ILARIS erano 102 e avevano un'età compresa tra 2 e 17 anni. Complessivamente, non vi sono state differenze clinicamente significative per quanto riguarda il profilo di sicurezza e la tollerabilità di ILARIS tra i pazienti pediatrici e l'intera popolazione di pazienti.

Malattia di Still (SJIA e AOSD)

SJIA

La sicurezza di ILARIS nei pazienti affetti da SJIA è stata valutata in due studi registrativi di fase III (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati sono stati elencati conformemente alla classificazione sistemica organica MedDRA, versione 15.0 (Tabella 3). All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono in ordine per categoria di frequenza con le reazioni più comuni elencate per prime. Le categorie di frequenza vengono definite secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (frequenza impossibile da stimare sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati per gravità decrescente.

Tabella 3 Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate da medicamento nello studio clinico registrativo sulla SJIA

* Nessuna delle reazioni relative alla sede di iniezione ha causato l'interruzione della partecipazione allo studio

a) Nello studio 2301, tutti i pazienti della Parte I sono stati trattati con ILARIS mentre i pazienti con risposta sono stati successivamente randomizzati nella Parte II tra ILARIS e placebo.

b) Lo studio 2305 era uno studio a dose singola che confrontava ILARIS e il placebo in un periodo di 4 settimane.

Anomalie degli esami di laboratorio (SJIA)

Ematologia

Casi di diminuzione della conta leucocitaria (≤0.8 × del limite inferiore del valore normale) sono stati riportati in 5 pazienti (10.4%) del gruppo ILARIS, rispetto ai 2 (4.0%) pazienti del gruppo placebo.

Una diminuzione transitoria della conta assoluta dei neutrofili a meno di 1 × 10⁹/l è stata riportata in 3 pazienti (6.0%) del gruppo ILARIS, rispetto a 1 paziente (2.0%) del gruppo placebo. Un caso di conta dei neutrofili < 0.5 × 10⁹/l è stato osservato nel gruppo ILARIS mentre non è stato osservato alcun caso nel gruppo placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una riduzione lieve (< limite inferiore del valore normale > 75 × 10⁹/l) e transitoria della conta piastrinica è stata osservata in 3 pazienti (6.3%) trattati con ILARIS rispetto a 1 (2.0%) paziente trattato con placebo.

Transaminasi epatiche

Valori elevati di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi (> 3 × limite superiore del valore normale) sono stati riportati in 2 (4.1%) pazienti trattati con ILARIS e in 1 (2.0%) paziente trattato con placebo. In occasione del controllo successivo, tutti i pazienti presentavano valori normali.

Analisi aggregata di pazienti affetti da SJIA e AOSD

Nel corso di studi clinici, canakinumab è stato somministrato a un totale di 445 pazienti affetti da SJIA di età compresa tra 2 e < 20 anni, di cui 321 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni, 88 pazienti di età compresa tra 12 e < 16 anni e 36 pazienti di età compresa tra 16 e < 20 anni. Un'analisi di sicurezza aggregata di tutti i pazienti con SJIA non ha evidenziato differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza di canakinumab tra i giovani adulti affetti da SJIA di età compresa tra 16 e < 20 anni e i pazienti con SJIA con meno di 16 anni. Da uno studio in doppio cieco, controllato con placebo (GDE01T) condotto su 36 soggetti (di età compresa tra 22 e 70 anni) per valutare il profilo di sicurezza di canakinumab, non sono emerse differenze clinicamente significative tra i pazienti affetti da AOSD e quelli affetti da SJIA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza sul sovradosaggio è limitata. In studi clinici iniziali, i pazienti e i volontari sani hanno ricevuto dosi massime di 10 mg/kg, somministrate per via endovenosa o sottocutanea, senza evidenza di tossicità acuta. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e di iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC08

Meccanismo d'azione

Canakinumab è un anticorpo monoclonale umano anti-interleuchina-1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1 isotipo κ. Canakinumab si lega con elevata affinità e in modo specifico all'IL-1 beta umana e ne neutralizza l'attività biologica mediante il blocco della sua interazione con i recettori IL-1. Ciò impedisce l'attivazione del gene induttore dell'IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori come interleuchina-6 o cicloossigenasi-2.

Farmacodinamica

La produzione eccessiva di IL-1 beta nelle malattie infiammatorie causa un'infiammazione locale o sistemica, un aumento della produzione dei marcatori infiammatori quali proteina C reattiva (PCR) o amiloide sierica A (ASA) e febbre.

CAPS

I pazienti affetti da CAPS con sovraproduzione di IL-1 beta, che si manifesta sotto forma di febbre, stanchezza, eruzione cutanea, artrite, leucocitosi marcata principalmente a causa dell'aumento dei neutrofili, dell'elevata conta piastrinica e dell'aumento delle proteine della fase acuta, mostrano una risposta più rapida al trattamento con canakinumab. Dopo il trattamento con canakinumab, i livelli di PCR e ASA, leucocitosi e conta piastrinica elevata si sono rapidamente normalizzati.

Malattia di Still (SJIA e AOSD)

La malattia di Still è una grave malattia autoinfiammatoria, sostenuta dal sistema immunitario innato mediante citochine proinfiammatorie, di cui l'interleuchina-1 beta (IL-1 beta) è quella cruciale.

Le caratteristiche comuni della SJIA e della AOSD includono febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, polisierosite e artrite. Il trattamento con canakinumab ha portato a un miglioramento rapido e duraturo delle manifestazioni articolari e sistemiche della SJIA con significativa riduzione del numero di articolazioni infiammate, risoluzione immediata della febbre e diminuzione delle proteine della fase acuta nella maggior parte dei pazienti (cfr. «Efficacia clinica»).

Efficacia clinica

CAPS

L'efficacia e la sicurezza di canakinumab sono state dimostrate in pazienti con vari livelli di gravità di malattia e diversi fenotipi di CAPS (inclusi FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA).

Nello studio di fase I/II condotto su pazienti di età compresa tra 4 e 51 anni, il trattamento con canakinumab ha avuto un effetto rapido, con risoluzione o miglioramento clinicamente significativo dei sintomi entro un giorno dalla somministrazione. Parametri di laboratorio come PCR o ASA elevati e conta elevata di neutrofili e piastrine si sono rapidamente normalizzati entro pochi giorni dall'iniezione di canakinumab.

Lo studio registrativo consisteva in uno studio multicentrico in tre parti, della durata di 48 settimane, condotto su pazienti di età compresa tra 9 e 74 anni con MWS caratterizzata da mutazioni NLRP3/CIAS1: un periodo in aperto di 8 settimane (Parte I), un periodo di sospensione, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane (Parte II), seguito da un periodo in aperto di 16 settimane (Parte III). L'obiettivo dello studio era la valutazione di efficacia, sicurezza e tollerabilità di canakinumab nei pazienti con CAPS.

Parte I: è stata osservata una risposta clinica completa e dei marcatori biologici a canakinumab (definita come valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea ≤ minimo e dai valori di PCR o ASA < 10 mg/l) nel 97% dei pazienti che si manifestava entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Sono stati osservati miglioramenti significativi nella valutazione clinica del medico dell'attività autoinfiammatoria della malattia: valutazione globale dell'attività autoinfiammatoria della malattia, valutazione della malattia cutanea (eruzione cutanea orticarioide), artralgia, mialgia, cefalea/emicrania, congiuntivite, stanchezza/malessere, valutazione di altri sintomi correlati e valutazione dei sintomi da parte del paziente.

Parte II: nel periodo di sospensione dello studio registrativo, l'endpoint primario è stato definito come la recidiva/l'aggravamento della malattia: nessuno (0%) dei pazienti randomizzati a canakinumab ha presentato un aumento dell'attività della malattia rispetto all'81% dei pazienti randomizzati al placebo.

Parte III: i pazienti che sono stati trattati con placebo nella parte II e che hanno nuovamente ricevuto canakinumab in tale periodo in aperto hanno inoltre mostrato un significativo miglioramento clinico e sierologico dell'attività della malattia, paragonabile ai pazienti in trattamento continuo con canakinumab.

Sono stati condotti due studi di fase III in aperto, non controllati, a lungo termine.

In uno studio su sicurezza, tollerabilità ed efficacia di canakinumab nei pazienti con CAPS, la durata totale del trattamento variava da 6 mesi a 2 anni. L'altro studio condotto su pazienti giapponesi con CAPS della durata di 24 settimane con una fase di estensione fino a 48 settimane. L'obiettivo primario era quello di determinare la percentuale di pazienti liberi da recidiva alla settimana 24, compresi i pazienti che avevano ricevuto un incremento della dose.

Nell'analisi aggregata di efficacia di entrambi gli studi, il 65.6% dei pazienti non precedentemente trattati con canakinumab ha raggiunto una risposta completa a 150 mg o 2 mg/kg mentre l'85.2% di tutti i pazienti ha raggiunto una risposta completa in tutti i gruppi di dosaggio. Il 43.8% dei pazienti trattati alle dosi da 600 mg o 8 mg/kg (o dosi maggiori) ha raggiunto una risposta completa. Un minor numero di pazienti di età compresa tra 2 e < 4 anni ha raggiunto una risposta completa (57.1%) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi e agli adulti. Dei pazienti che avevano raggiunto una risposta completa, l'89.3% ha mantenuto la risposta senza recidiva.

Nella maggior parte dei pazienti, i marcatori infiammatori PCR e ASA si sono normalizzati entro otto giorni di trattamento. Valori medi normali di PCR e ASA sono stati osservati durante tutta la durata dello studio registrativo nei pazienti in trattamento continuo con canakinumab. In seguito alla sospensione di canakinumab nella Parte II, i valori di PCR e ASA sono tornati in un intervallo anormale ed è stato possibile normalizzarli nuovamente con la ripresa della somministrazione di canakinumab nella Parte III. Le curve di normalizzazione di PCR e ASA erano simili. Valori elevati di PCR sono stati osservati in pazienti con una risposta clinica completa e infezione sistemica concomitante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, le decisioni terapeutiche dovrebbero includere una valutazione clinica e non dovrebbero basarsi esclusivamente sui valori di PCR. A causa della disponibilità limitata, la determinazione dei valori di ASA non è considerata come un test di routine.

In alcuni pazienti trattati con ILARIS nel corso di studi clinici e affetti da alterazioni uditive preesistenti, è stato osservato un miglioramento della qualità dell'udito. I test annuali dell'udito (audiometria tonale) possono pertanto essere utilizzati per verificare l'effetto del trattamento sul decorso della malattia. Se raccomandati in base alle pratiche cliniche locali, i test dell'udito possono anche essere eseguiti più frequentemente.

L'esperienza in singoli pazienti che hanno raggiunto una risposta completa in seguito a un incremento della dose a 600 mg (8 mg/kg) ogni 8 settimane indica che una dose più elevata di quella raccomandata (150 mg o 2 mg/kg nei pazienti ≥15 kg e ≤40 kg) può essere vantaggiosa per i pazienti senza una risposta completa o per quelli che non sono in grado di mantenere una risposta completa.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle CAPS condotti con canakinumab comprendevano un totale di 69 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni (sette adolescenti sono stati trattati con 150 mg e otto bambini ≥15 kg e ≤40 kg con 2 mg/kg). Complessivamente, non vi sono state differenze clinicamente significative per quanto riguarda l'efficacia, la sicurezza e il profilo di tollerabilità di canakinumab tra i pazienti pediatrici e la popolazione totale di pazienti con CAPS (inclusi pazienti adulti e pediatrici, N = 194). La maggior parte dei pazienti pediatrici ha presentato un miglioramento dei sintomi clinici e dei marcatori infiammatori (ad es. amiloide sierica A e PCR).

TRAPS, HIDS/MKD e FMF

L'efficacia e la sicurezza di ILARIS per il trattamento di TRAPS, HIDS/MKD e FMF sono state dimostrate in un unico studio registrativo in quattro parti (N2301) costituito da tre distinte coorti di malattia con l'inclusione di 185 pazienti di età > 28 giorni.

I pazienti affetti da FMF inclusi nello studio presentavano una malattia attiva nonostante la terapia con colchicina (resistenza alla colchicina) oppure non tolleravano la massima dose efficace di colchicina. Nel corso dello studio, canakinumab è stato somministrato a pazienti con FMF in monoterapia o in associazione a colchicina.

Parte I: i pazienti di ciascuna coorte di malattia con età pari o superiore a 2 anni sono entrati in una fase di screening iniziale di 12 settimane, nella quale sono stati valutati per l'inizio delle riacutizzazioni.

Parte II: i pazienti con riacutizzazioni sono stati randomizzati in una fase di trattamento di 16 settimane, in doppio cieco, controllata con placebo, in cui hanno ricevuto ILARIS 150 mg (2 mg/kg per pazienti ≤40 kg) per via sottocutanea (s.c.) o placebo ogni 4 settimane.

Parte III: i pazienti che hanno completato le 16 settimane di trattamento e sono stati classificati come responder al trattamento, sono stati nuovamente randomizzati in una fase di sospensione in doppio cieco di 24 settimane in cui hanno ricevuto ILARIS 150 mg (2 mg/kg per i pazienti ≤40 kg) ogni 8 settimane per via s.c. o placebo.

L'endpoint primario di efficacia della fase di trattamento randomizzato (Parte II) consisteva nella percentuale di pazienti responder all'interno di ciascuna coorte il cui indice di riacutizzazione della malattia era diminuito al giorno 15 e che non hanno presentato alcuna nuova ricaduta per il resto della fase di trattamento di 16 settimane. Il declino dell'indice di riacutizzazione della malattia è stato definito come il valore dell'attività della malattia < 2 («malattia minima o assente») in base alla valutazione complessiva da parte del medico (Physician's Global Assessment, PGA) e come la PCR entro l'intervallo normale (≤10 mg/l) o una riduzione ≥70% rispetto al basale. Una nuova ricaduta è stata definita come un valore PGA ≥2 («malattia lieve, moderata o grave») e una PCR ≥30 mg/l. Gli endpoint secondari, tutti basati sui risultati alla settimana 16 (termine della Parte II), includevano la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una PGA < 2, la percentuale di pazienti con remissione sierologica (definita come PCR ≤10 mg/l) e la percentuale di pazienti con un livello di ASA normalizzato (definito come ASA ≤10 mg/l).

All'endpoint primario di efficacia, ILARIS era superiore al placebo in tutte e 3 le coorti di malattia in termini di percentuale di pazienti il cui indice di riacutizzazione della malattia era diminuito al giorno 15 e che non hanno presentato alcuna nuova ricaduta per il resto della fase di trattamento di 16 settimane. ILARIS ha anche dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nelle 3 coorti per quanto riguarda gli endpoint secondari PGA < 2 e PCR ≤10 mg/l. Alla settimana 16, percentuali più elevate di pazienti in trattamento con ILARIS presentavano livelli di ASA normalizzati (≤10 mg/l) rispetto al placebo in tutte e 3 le coorti, con una differenza statisticamente significativa osservata nei pazienti affetti da TRAPS (i risultati dello studio sono riportati nella Tabella 4 di seguito).

Tabella 4 Tabella riassuntiva sull'efficacia nella fase di trattamento registrativa, randomizzata, controllata con placebo (Parte II) dello studio di fase III

Titolazione della dose

Nella Parte II, i pazienti trattati con ILARIS e che hanno mostrato un'attività persistente della malattia hanno ricevuto una dose aggiuntiva di 150 mg (o 2 mg/kg nei pazienti ≤40 kg) entro il primo mese. Il trattamento a questa dose aggiuntiva poteva essere somministrato già 7 giorni dopo la prima dose. In tutti i pazienti che hanno ricevuto titolazione, il trattamento alla dose incrementata di 300 mg (o 4 mg/kg nei pazienti ≤40 kg) è stato mantenuto ogni 4 settimane.

L'aumento della dose ha migliorato il controllo delle ricadute in tutte e 3 le coorti di malattia. In un'analisi esplorativa dell'endpoint primario, la percentuale di pazienti responder ha potuto mostrare un ulteriore miglioramento in tutte e 3 le coorti di malattia in seguito alla titolazione, quando i pazienti trattati con ILARIS hanno ricevuto entro il primo mese una titolazione della dose di 300 mg (o 4 mg/kg per i pazienti con peso ≤40 kg) ogni 4 settimane.

Miglioramento della valutazione complessiva da parte del medico (PGA) nel tempo

Miglioramenti rapidi e persistenti nei valori dell'attività della malattia PGA sono stati osservati nei pazienti randomizzati al trattamento con ILARIS 150 mg ogni 4 settimane in tutte e 3 le coorti di malattia. Un'elevata percentuale di pazienti era già passata, al giorno 15, da un'attività di malattia «moderata» o «grave» (PGA > 2) a «nessuna» o «minima» (PGA < 2) e tale risposta è stata mantenuta fino al termine della Parte II.

Valore dell'indice di attività della malattia autoimmune (Auto-inflammatory disease activity index score, AIDAI)

Il valore AIDAI viene determinato quotidianamente dal diario del paziente ed è costituito dai seguenti 12 componenti: febbre ≥38°C, sintomi generali, dolore addominale, nausea/vomito, diarrea, cefalea, dolore al torace, linfonodi doloranti, artralgia o mialgia, articolazioni gonfie, sintomi oculari ed eruzione cutanea. Complessivamente, è stato osservato un miglioramento del valore AIDAI in tutte e 3 le coorti di malattia. Alla settimana 2, i pazienti randomizzati a ILARIS 150 mg ogni 4 settimane hanno presentato riduzioni del valore medio AIDAI rispetto al basale, mantenute fino alla settimana 16.

Tempo alla risoluzione della febbre

Il tempo medio alla prima risoluzione della febbre nei pazienti randomizzati a ILARIS 150 mg ogni 4 settimane era più breve di 1–1.5 giorni in tutte e 3 le coorti di malattia rispetto al placebo.

Misurazioni della qualità della vita correlata allo stato di salute

Forma abbreviata del questionario sullo stato di salute (Short Form Health Survey, SF-12)

Le misurazioni secondo il questionario SF-12 consistevano in 12 domande su 8 sottoscale (funzioni del corpo, dolore, salute generale e mentale, vitalità, funzione sociale, salute fisica ed emotiva). Le sottoscale sono state riassunte in un punteggio totale delle componenti fisiche (physical-component summary score, PCS) e un punteggio totale delle componenti psicologiche (mental-component summary score, MCS) per pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Complessivamente, alla settimana 16 è stato osservato un aumento dei valori mediani di PCS e MCS in tutte e 3 le coorti di malattia.

Questionario sullo stato di salute del bambino – modulo per i genitori 50 (Child Health Questionnaire-Parent Form 50, CHQ-PF50)

Il CHQ-PF50, che consiste di 2 punteggi totali compositi delle componenti fisiche e psicologiche, è stato utilizzato per valutare l'influenza di TRAPS, HIDS/MKD e FMF sulla qualità della vita dei bambini dal punto di vista dei genitori. Complessivamente, alla settimana 16 è stato osservato un aumento di entrambi i valori in tutte e 3 le coorti di malattia.

Pazienti pediatrici

Due pazienti con HIDS/MKD non randomizzati di età > 28 giorni e < 2 anni hanno raggiunto al giorno 15 una risoluzione dell'indice degli aumenti di febbre. Inoltre, uno dei pazienti non randomizzati non ha riportato alcun nuovo episodio febbrile fino al termine della Parte II. Tale paziente ha inoltre raggiunto tutti gli endpoint secondari entro la fine della Parte II. L'altro paziente non randomizzato ha interrotto il trattamento con ILARIS a causa di un evento indesiderato durante la Parte II.

La Parte III dello studio comprendeva pazienti di 2 gruppi:

Gruppo ri-randomizzato: i pazienti che hanno completato il trattamento con ILARIS di 16 settimane e sono stati classificati come responder nella Parte II, sono stati randomizzati nuovamente in una fase di sospensione in doppio cieco di 24 settimane e trattati con una dose di 150 mg di ILARIS per via s.c. (2 mg/kg per pazienti ≤40 kg) o placebo ogni 8 settimane.

Pazienti non in cieco: (1) pazienti classificati come non responder nella Parte II, (2) pazienti giapponesi affetti da FMF con mutazioni non esone 10 della Parte II, (3) pazienti con età tra > 28 giorni e < 2 anni della Parte II e (4) pazienti affetti da TRAPS, che hanno precedentemente partecipato ad altri studi clinici e sono entrati direttamente nella Parte III dello studio. Tutti i pazienti non in cieco hanno ricevuto 150 mg di ILARIS s.c. (2 mg/kg per pazienti ≤40 kg) o 300 mg ILARIS s.c. (4 mg/kg per pazienti ≤40 kg) o placebo ogni 8 settimane.

Gruppo ri-randomizzato della Parte III

Entro il termine della Parte III (settimana 40), la percentuale di pazienti responder (ovvero la percentuale di pazienti senza ricaduta (PGA ≥2 e PCR ≥30 mg/l) che non avevano interrotto il trattamento durante la Parte III dello studio) nel gruppo ri-randomizzato in tutte e 3 le coorti di malattia dei pazienti trattati con canakinumab 150 mg ad un intervallo di dosaggio prolungato (ogni 8 settimane) era numericamente più elevata rispetto a quella dei pazienti trattati con placebo [FMF: 7 su 9 pazienti (77.8%) in trattamento con ILARIS rispetto a 3 su 10 pazienti (30.0%) in trattamento con placebo, TRAPS: 3 su 4 pazienti (75.0%) in trattamento con ILARIS rispetto a 2 su 5 pazienti (40.0%) in trattamento con placebo, HIDS/MKD: 3 su 6 pazienti (50.0%) in trattamento con ILARIS rispetto a 1 su 7 pazienti (14.0%) in trattamento con placebo].

Di tutti i pazienti randomizzati nel gruppo ILARIS e trattati con 150 mg di ILARIS ogni 8 settimane, 2 su 9 pazienti con FMF (22.2%), 1 su 4 pazienti con TRAPS (25.0%) e 3 su 6 pazienti con HIDS/MKD (50.0%) sono rimasti fino al termine della Parte III con una dose di 150 mg ogni 4 settimane.

Di tutti i pazienti randomizzati nel gruppo placebo, 1 su 10 pazienti con FMF (10.0%), 2 su 5 pazienti con TRAPS (40.0%) e 1 su 7 pazienti con HIDS (14.3%) sono rimasti fino al termine della Parte III con una dose di 150 mg ogni 8 settimane; 6 su 10 pazienti con FMF (60.0%), 0 su 5 pazienti con TRAPS (0%) e 3 su 7 pazienti con HIDS (42.9%) sono rimasti con una dose di 150 mg ogni 4 settimane; 0 su 10 pazienti con FMF (0%), 0 su 5 pazienti con TRAPS (0%) e 1 su 7 pazienti con HIDS (14.3%) sono rimasti con una dose di 300 mg ogni 4 settimane.

Pazienti ri-randomizzati e non in cieco (risultati combinati)

Di tutti i pazienti inclusi nella Parte III (ri-randomizzati e non in cieco), 61 erano pazienti con FMF, 60 pazienti con TRAPS e 67 pazienti con HIDS/MKD.

Di tutti i pazienti inclusi nella Parte III (pazienti trattati con 150 mg ogni 8 settimane, 300 mg ogni 8 settimane o placebo), 17 su 61 pazienti con FMF (27.9%), 4 su 60 pazienti con TRAPS (6.7%) e 15 su 67 pazienti con HIDS/MKD (22.3%) hanno ricevuto 150 mg ogni 4 settimane; 5 su 61 pazienti con FMF (8.2%), 16 su 60 pazienti con TRAPS (26.7%) e 16 su 67 pazienti con HIDS/MKD (23.9%) hanno ricevuto 300 mg ogni 8 settimane; 6 su 61 pazienti con FMF (9.8%), 5 su 60 pazienti con TRAPS (8.3%), 19 su 67 pazienti con HIDS/MKD (28.4%) hanno ricevuto 300 mg ogni 4 settimane per mantenere la risposta (nessuna nuova ricaduta).

Non sono stati segnalati nuovi eventi di sicurezza fino alla settimana 40 nei pazienti con qualsiasi dose totale di ILARIS.

Malattia di Still (SJIA e AOSD)

SJIA

L'efficacia di ILARIS nel trattamento della SJIA attiva è stata valutata in due studi registrativi di fase III (G2305 e G2301). I pazienti inclusi avevano un'età compresa tra 2 e < 20 anni (età media 8.5 anni e durata media della malattia 3.5 anni prima dell'inizio del trattamento) e presentavano una malattia attiva (definita come ≥2 articolazioni con artrite attiva, febbre e aumento dei valori di PCR). I pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento precedente con metotrexato, corticosteroidi e/o FANS a dosi costanti (tranne la riduzione della dose di corticosteroidi nello studio G2301).

Studio G2305

Lo studio G2305 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane che ha valutato l'efficacia a breve termine di ILARIS in 84 pazienti randomizzati che hanno ricevuto una singola dose di 4 mg/kg (fino a 300 mg) di ILARIS o placebo. L'obiettivo primario era quello di valutare la percentuale di pazienti che al giorno 15 hanno ottenuto un miglioramento minimo del 30% in base ai criteri di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR) pediatrico, adattato per includere l'assenza di febbre. Il trattamento con ILARIS ha migliorato tutti gli indici di risposta di ACR pediatrico, rispetto al placebo ai giorni 15 e 29 (Tabella 5).

Tabella 5 Risposta di ACR pediatrico e stato della malattia ai giorni 15 e 29

La differenza di trattamento per tutti gli indici ACR è stata significativa (p ≤0.0001)

I risultati per gli endpoint dell'ACR pediatrico adattato, che includeva parametri sistemici e artritici, erano coerenti con i risultati complessivi della risposta ACR. Al giorno 15, la variazione mediana del numero di articolazioni con artrite attiva e intervallo limitato di movimento, rispetto a basale, è stata rispettivamente del -67% e del -73% con ILARIS (N = 43) rispetto alla variazione mediana dello 0% e dello 0% con placebo (N = 41). La variazione media della valutazione del dolore del paziente (scala analogica visiva 0–100 mm) al giorno 15 è stata -50.0 mm con ILARIS (N = 43), rispetto a +4.5 mm con il placebo (N = 25). La variazione media della valutazione del dolore tra i pazienti trattati con ILARIS al giorno 29 è stata coerente.

Studio G2301

Lo studio G2301 è stato uno studio di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto sulla prevenzione delle riacutizzazioni durante l'impiego di ILARIS. Lo studio era suddiviso in due parti, con due endpoint primari indipendenti (riduzione con successo degli steroidi e tempo alla riacutizzazione). Nella Parte I (non in cieco), sono stati arruolati 177 pazienti che hanno ricevuto ILARIS alla dose di 4 mg/kg (fino a 300 mg), somministrato ogni 4 settimane fino a un massimo di 32 settimane. Nella Parte II (in doppio cieco), i pazienti hanno ricevuto ILARIS alla dose di 4 mg/kg oppure placebo ogni 4 settimane, fino alla comparsa di 37 casi di riacutizzazione.

Riduzione della dose di corticosteroidi

Su un totale di 128 pazienti, arruolati nella Parte I e in trattamento con corticosteroidi, 92 hanno tentato di ridurre la dose di corticosteroidi. 57 (62%) dei 92 pazienti che hanno tentato la riduzione, sono stati in grado di ridurre con successo la dose del corticosteroide e 42 (46%) hanno sospeso i corticosteroidi.

Tempo alla riacutizzazione

I pazienti in trattamento con ILARIS nella Parte II hanno ottenuto la riduzione del rischio di un evento di riacutizzazione del 64%, rispetto al gruppo placebo (hazard ratio di 0.36; IC 95%: 0.17–0.75; p = 0.0032). 63 dei 100 pazienti arruolati nella Parte II, assegnati al placebo oppure a canakinumab, non hanno manifestato riacutizzazioni durante il periodo di osservazione (fino a un massimo di 80 settimane).

Esiti sulla qualità della vita correlata allo stato di salute negli studi G2305 e G2301

Il trattamento con ILARIS ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti della funzionalità fisica e della qualità della vita dei pazienti. Nello studio G2305, il miglioramento medio dei punteggi del questionario di valutazione della qualità di vita nei bambini (Childhood Health Assessment Questionnaire), è stato pari a 0.69 per ILARIS rispetto al placebo (media dei minimi quadrati; p = 0.0002), ovvero 3.6 volte la differenza minima clinicamente rilevante di 0.19. Il miglioramento medio, rispetto al basale, al termine della Parte I dello studio G2301, è stato di 0.88 (79%). Nello studio G2305, sono stati riportati miglioramenti statisticamente significativi del punteggio PF50 nel questionario Child Health Questionnaire per ILARIS rispetto al placebo (benessere fisico p = 0.0012; benessere psicosociale p = 0.0017).

Analisi aggregata di efficacia

I dati delle prime 12 settimane di trattamento con ILARIS derivanti dagli studi G2305, G2301 e dallo studio di estensione, sono stati aggregati per valutare il mantenimento dell'efficacia. Questi dati hanno mostrato miglioramenti nella risposta ACR pediatrica adattata e nei suoi endpoint tra il basale e la settimana 12 simili a quelli osservati nello studio controllato con placebo (G2305). Alla settimana 12, le risposte ACR pediatriche adattate 30, 50, 70, 90 e 100 sono state del: 70%, 69%, 61%, 49% e 30%, rispettivamente; il 28% dei pazienti presentava una malattia inattiva (N = 178).

Studio G2301E1

L'efficacia osservata negli studi G2305 e G2301 è stata mantenuta nello studio di estensione non in cieco, a lungo termine G2301E1.

Studio G2306

Lo studio G2306 è stato uno studio non in cieco condotto per valutare il mantenimento della risposta del trattamento in caso di riduzione della dose di ILARIS (2 mg/kg ogni 4 settimane) o di un'estensione dell'intervallo della dose (4 mg/kg ogni 8 settimane) in pazienti con SJIA che ricevevano 4 mg/kg di ILARIS ogni 4 settimane. 75 pazienti di età compresa tra 2 e 22 anni, che sono stati in grado di mantenere lo stato di una malattia inattiva (remissione clinica) per almeno 6 mesi consecutivi durante la monoterapia con canakinumab, inclusi pazienti che sono stati in grado di mantenere lo stato di una malattia inattiva anche con l'interruzione dell'assunzione concomitante di corticosteroidi e/o metotrexato per almeno 4 settimane, sono stati randomizzati e hanno ricevuto 2 mg/kg di ILARIS ogni 4 settimane (N = 38) o 4 mg/kg di ILARIS ogni 8 settimane (N = 37). Dopo 24 settimane, il 71% (27/38) dei pazienti che hanno ricevuto la riduzione della dose (2 mg/kg ogni 4 settimane) e l'84% (31/37) dei pazienti che hanno ricevuto l'estensione dell'intervallo della dose (4 mg/kg ogni 8 settimane), hanno mantenuto lo stato di una malattia inattiva per 6 mesi.

Ulteriori intervalli di riduzione della dose erano endpoint esplorativi del presente studio. Dei pazienti in remissione clinica, che hanno continuato a ricevere un'ulteriore riduzione della dose (1 mg/kg ogni 4 settimane) o estensione dell'intervallo della dose (4 mg/kg ogni 12 settimane), rispettivamente il 93% (26/28) e il 91% (30/33) dei pazienti hanno mantenuto lo stato di una malattia inattiva per 6 mesi. I pazienti che, con questo schema di dosaggio ridotto, hanno mantenuto lo stato di una malattia inattiva per ulteriori 6 mesi hanno potuto sospendere ILARIS. In totale, il 33% (25/75) dei pazienti, che sono stati randomizzati nel braccio di riduzione della dose o di estensione dell'intervallo della dose, è stato in grado di sospendere il trattamento con ILARIS e mantenere lo stato di una malattia inattiva per 6 mesi. La frequenza degli effetti collaterali in entrambi i bracci di trattamento era simile a quella dei pazienti che erano stati trattati con 4 mg/kg di ILARIS ogni 4 settimane.

AOSD

Le prove di efficacia si basano principalmente sull'estrapolazione di dati raccolti in pazienti affetti da SJIA. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GDE01T) condotto su 36 pazienti (di età compresa tra 22 e 70 anni), sono state osservate differenze numeriche negli endpoint di efficacia con il trattamento aggiuntivo di canakinumab nei pazienti affetti da AOSD rispetto al trattamento aggiuntivo con placebo: tali differenze erano simili a quelle osservate nei pazienti con SJIA. Nello studio GDE01T, una percentuale maggiore di pazienti con AOSD trattati con una dose di canakinumab di 4 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) ogni 4 settimane (12/18, 66.7%) ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo dell'attività della malattia alla settimana 12 rispetto al placebo (7/17, 41.2%), in rapporto a un miglioramento del Disease Activity Score-28 (DAS-28) di > 1.2.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei pazienti adulti con CAPS, le concentrazioni sieriche massime di canakinumab (C_max) sono state raggiunte circa 7 giorni dopo una singola dose da 150 mg somministrata per via sottocutanea. L'emivita terminale media era di 26 giorni. I valori medi di C_max e AUC_inf dopo una dose singola di 150 mg somministrata per via sottocutanea in un tipico paziente adulto con CAPS (70 kg) erano di 15.9 μg/ml e 708 µg × d/ml. La biodisponibilità assoluta di canakinumab somministrato per via sottocutanea è stata stimata al 66%.

I parametri di esposizione (come ad es. AUC e C_max) sono aumentati proporzionalmente alla dose in un intervallo di dosaggio compreso tra 0.30 e 10.0 mg/kg con la somministrazione per infusione endovenosa e da 150 a 600 mg con la somministrazione per iniezione sottocutanea. I valori dell'esposizione attesa allo stato di equilibrio dinamico (C_min,ss, C_max,ss, AUC_ss,8w) in seguito alla somministrazione sottocutanea di 150 mg (rispettivamente 2 mg/kg) ogni 8 settimane, erano leggermente superiori nella categoria di peso 40–70 kg (6.6 μg/ml, 24.3 μg/ml, 767 μg × d/ml) rispetto alle categorie di peso < 40 kg (4.0 μg/ml, 19.9 μg/ml, 566 μg × d/ml) e > 70 kg (4.6 μg/ml, 17.8 μg/ml, 545 μg × d/ml). Il rapporto di accumulo previsto era di 1.3 volte dopo un periodo di 6 mesi di somministrazione per via sottocutanea di 150 mg di canakinumab ogni 8 settimane.

Distribuzione

Canakinumab si lega all'IL-1 beta sierica. Il volume di distribuzione (V_ss) di canakinumab varia in base al peso. Tale volume è stato stimato come pari a 6.2 l per un paziente con CAPS e peso corporeo di 70 kg e a 5.0 l per un paziente con sindrome da febbre periodica (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) e peso corporeo di 55 kg.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

La clearance (CL) di canakinumab dipendeva dal peso corporeo ed è stata stimata come pari a 0.17 l/die in un paziente con CAPS grave e peso di 70 kg, a 0.14 l/die in un paziente con sindrome da febbre periodica (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) e peso di 55 kg e a 0.11 l/die in un paziente con SJIA grave e peso di 33 kg. Considerate le differenze di peso corporeo, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle proprietà farmacocinetiche di canakinumab tra pazienti con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e quelli con SJIA.

Non c'è stata indicazione di clearance accelerata o di modifica in funzione del tempo delle proprietà farmacocinetiche di canakinumab a seguito di somministrazioni ripetute. Non sono state osservate differenze di farmacocinetica relative al sesso e all'età dopo la correzione per il peso corporeo.

Bambini e adolescenti

Le concentrazioni di picco di canakinumab in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni sono state raggiunte tra 2 e 7 giorni dopo la somministrazione di 150 mg o 2 mg/kg di una singola dose di canakinumab per via sottocutanea. L'emivita terminale variava tra 22.9 e 25.7 giorni, analogamente alle proprietà farmacocinetiche osservate negli adulti. Sulla base di un'analisi del modello di farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di canakinumab nei bambini di età compresa tra 2 e < 4 anni era simile a quella dei pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Nelle sindromi da febbre periodica (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), le concentrazioni minime (through) dei parametri di esposizione erano paragonabili tra i gruppi di età da 2 a < 20 anni dopo la somministrazione sottocutanea di canakinumab 2 mg/kg ogni 4 settimane.

Malattia di Still (SJIA e AOSD)

La biodisponibilità nei pazienti con SJIA non è stata determinata in modo indipendente. La clearance per kg di peso corporeo (CL/F per kg) era paragonabile tra le popolazioni con SJIA e CAPS (0.004 l/d per kg). Il volume di distribuzione per kg (V/F per kg) era pari a 0.14 l/kg. Considerate le differenze di peso corporeo, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle proprietà farmacocinetiche di canakinumab tra pazienti con CAPS e quelli con SJIA. I pochi dati di farmacocinetica disponibili relativi ai pazienti affetti da AOSD suggeriscono una farmacocinetica simile a quella osservata nei soggetti con SJIA e in altre popolazioni di pazienti.

In seguito alla somministrazione ripetuta di 4 mg/kg ogni 4 settimane, il rapporto di accumulo di canakinumab nei pazienti con SJIA era pari a 1.6 volte. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 110 giorni. La media complessiva attesa (±DS) per C_min,ss, C_max,ss e AUC_ss,4w era, rispettivamente, pari a 14.7 ± 8.8 μg/ml, 36.5 ± 14.9 μg/ml e 696.1 ± 326.5 μg × d/ml.

In ciascun gruppo di età, l'AUC_ss,4w era di 692, 615, 707 e 742 µg × d/ml per, rispettivamente, i pazienti delle fasce di età 2–3, 4–5, 6–11 e 12–19 anni. In seguito alla stratificazione in funzione del peso, è stata osservata un'esposizione mediana (30–40%) per la C_min,ss (11.4 vs 19 µg/ml) e l'AUC_ss (594 vs 880 µg × d/ml) per la categoria di peso inferiore (≤40 kg) rispetto alla categoria di peso superiore (> 40 kg).

Bambini e adolescenti

Si è stimato che il tasso di assorbimento sottocutaneo diminuisca con l'aumentare dell'età e sembra che sia più veloce nei pazienti più giovani. Di conseguenza, il T_max era più breve (3.6 giorni) nei pazienti con SJIA più giovani (2–3 anni), rispetto ai pazienti con SJIA più grandi (12–19 anni; T_max 6 giorni). La biodisponibilità (AUC_ss) non è stata influenzata.

La farmacocinetica è simile nelle popolazioni pediatriche con CAPS, sindromi da febbre periodica (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) e SJIA.

Dati preclinici

I dati preclinici non mostrano rischi particolari per l'essere umano sulla base di reattività crociata, somministrazione ripetuta, immunotossicità, studi sulla tossicità riproduttiva e giovanile condotti con canakinumab o un anticorpo murino anti-IL-1 beta murina.

Poiché il canakinumab si lega ai marmosetti (C. jacchus) e all'IL-1 beta umana con un'affinità paragonabile, è stata studiata la sicurezza del canakinumab nei marmosetti. Non sono stati osservati effetti indesiderati di canakinumab in seguito alla somministrazione due volte a settimana nei marmosetti per un massimo di 26 settimane né in uno studio di tossicità sullo sviluppo embriofetale in femmine gravide di marmosetto. Le concentrazioni plasmatiche ben tollerate dagli animali erano almeno 42 volte (C_max) e 78 volte (AUC_avg) più alte delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti pediatrici con CAPS trattati con dosi cliniche di canakinumab fino a 8 mg/kg per via sottocutanea ogni 8 settimane, e almeno 29 volte (C_max) e 48 volte (AUC_avg) più alte delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti adulti con CAPS trattati con dosi cliniche di canakinumab fino a 600 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane. In questi studi non sono stati rilevati anticorpi anti-canakinumab. L'applicazione di canakinumab al normale tessuto umano non ha mostrato reattività crociata dei tessuti non specifica.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità formali con canakinumab.

La somministrazione durante l'organogenesi in uno studio sullo sviluppo embriofetale nelle femmine di marmosetto non ha mostrato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità di canakinumab. Inoltre, canakinumab non ha causato effetti indesiderati in relazione alla crescita fetale o neonatale quando somministrato nella fase tardiva della gestazione, alla nascita o durante l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

In una serie completa di studi sulla riproduzione e giovanili sui topi, non sono stati osservati effetti indesiderati in seguito alla somministrazione di un anticorpo murino anti-IL-1 beta murina. La dose elevata utilizzata in questi studi era superiore alla dose massima efficace in termini di soppressione e attività di IL-1 beta.

Uno studio immunotossicologico condotto sui topi con un anticorpo murino anti-IL-1 beta murina ha mostrato che la neutralizzazione di IL-1 beta non ha avuto alcun effetto sui parametri immunologici e che la funzione immunitaria nei topi non è stata compromessa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore e sull'etichetta.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare la penna preriempita o il flaconcino con tappo perforabile chiuso in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Se necessario, la penna preriempita ILARIS, nella scatola originale, può essere conservata senza refrigerazione per un periodo massimo di 14 giorni a temperatura ambiente (non superiore a 30°C).

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Tenere ILARIS fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

ILARIS 150 mg/ml soluzione iniettabile in flaconcino

La soluzione ha un aspetto da limpido a opalescente, da incolore a leggermente giallo-bruno ed è praticamente priva di particelle visibili. Non utilizzare la soluzione in caso di presenza di particelle visibili.

ILARIS 150 mg/1 ml soluzione iniettabile è fornito in un flaconcino con tappo perforabile monouso. Il prodotto non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con i requisiti delle normative locali.

Portare il flaconcino con tappo perforabile a temperatura ambiente.

Prelevare attentamente il volume richiesto a seconda della dose da somministrare con un ago delle dimensioni appropriate e una siringa da 1 ml. La soluzione viene iniettata per via sottocutanea con un ago di 27 G × 0.5" Utilizzare la soluzione immediatamente dopo aver perforato il flacone.

Evitare l'iniezione nel tessuto cicatriziale in quanto può comportare un'esposizione insufficiente a ILARIS.

ILARIS 150 mg Soluzione iniettabile in penna preriempita

La penna preriempita deve essere rimossa dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'iniezione, in modo che raggiunga la temperatura ambiente. La penna preriempita deve essere conservata nella confezione originale fino al momento dell'uso e il cappuccio dell'ago deve essere rimosso solo poco prima dell'iniezione. Prima dell'uso, la soluzione deve essere controllata visivamente attraverso la finestrella. La soluzione deve essere da trasparente a opalescente, da incolore a leggermente giallo-brunastra e praticamente priva di particelle visibili. Se sono visibili particelle o se la soluzione è torbida, la penna preriempita non deve essere utilizzata.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione dell'iniezione sono disponibili nel foglietto illustrativo. Deve essere evitata l'iniezione del medicamento nel tessuto cicatriziale, in quanto può comportare un'insufficiente esposizione a ILARIS.

Indicazioni per lo smaltimento

Il medicamento non usato ed i rifiuti derivati dal medicamento stesso devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

Numero dell'omologazione

66191, 70040 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino con tappo perforabile contenente 150 mg/ml di soluzione iniettabile [A].

Confezione con 1 penna preriempita contenente 1 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Agosto 2025