AFSTYLA^®

CSL Behring Lengnau AG

Composizione

Principi attivi

INN = lonoctocog alfa.

Fattore VIII ricombinante della coagulazione a catena singola (rVII-SingleChain) prodotto nelle cellule ovariche del criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Polvere: L-istidina, polisorbato 80, calcio cloruro diidrato, sodio cloruro (corrispondente a 0,7 mml o a 16,1 mg di sodio per flaconcino da 500 UI e 1000 UI e 1,4 mmol o 32,3 mg per flaconcino da 2000 UI), saccarosio.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile per la somministrazione endovenosa.

Un flaconcino di AFSTYLA contiene 500/1000 o 2000 unità internazionali (UI) di lonoctocog alfa.

Dopo la ricostituzione con 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (500/1000 UI), la soluzione contiene 200/400 UI/ml di fattore VIII ricombinante. Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (2000 UI), la soluzione contiene 400UI/ml di fattore VIII ricombinante.

Polvere o massa friabile di colore bianco o giallognolo e solvente limpido e incolore per la preparazione di una soluzione iniettabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi dell'emorragia in pazienti affetti da emofilia A precedentemente trattati (deficit congenito del fattore VIII).

AFSTYLA non è indicato per il trattamento della malattia di von Willebrand (vWD).

Posologia/Impiego

Posologia per adulti e bambini

Il trattamento con AFSTYLA va avviato sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Il medico curante deve decidere individualmente per ogni paziente se il trattamento o la profilassi a casa delle emorragie in pazienti con emofilia A sia una soluzione adatta. Il medico curante deve garantire la relativa formazione del paziente e verificare l'uso corretto a intervalli regolari.

Posologia

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dall'ubicazione e dall'entità dell'emorragia e dallo stato clinico del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è indicato in unità internazionali (UI), che si riferiscono agli attuali standard dell'OMS per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (con riferimento al plasma umano normale) oppure in unità internazionali (con riferimento allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Sull'etichetta di ogni flaconcino di AFSTYLA, l'attività del fattore VIII è indicata in unità internazionali (UI). Un'UI corrisponde all'attività del fattore VIII contenuto in un millilitro di plasma umano normale.

La determinazione dell'attività indicata avviene per mezzo di un test del substrato cromogeno.

Il monitoraggio del livello plasmatico di fattore VIII può avvenire per mezzo di un test del substrato cromogeno oppure di un test di coagulazione One Stage (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di fattore VIII si basa sul risultato empirico per cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività nel plasma del fattore VIII di ca. 2 UI/dl. L'aumento massimo previsto in vivo del livello di fattore VIII, espresso in UI/dl (o in % del valore normale), viene stimato per mezzo della seguente formula:

Aumento stimato del fattore VIII (UI/dl o % del valore normale) = [dose totale (UI)/peso corporeo (kg)] x 2 (UI/dl per UI/kg)

La dose necessaria per il raggiungimento dell'aumento massimo desiderato in vivo del livello di fattore VIII può essere calcolata per mezzo della seguente formula:

Dose (UI) = peso corporeo (kg) x aumento del fattore VIII desiderato (UI/dl o % del valore normale) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

La seguente tabella serve da suggerimento per la posologia di AFSTYLA per il controllo e la prevenzione di eventi di emorragici. Il livello di fattore VIII dovrebbe mantenersi nell'area target o al di sopra di essa.

Profilassi

La posologia iniziale consigliata è di 20-50 UI/kg di AFSTYLA 2-3 volte alla settimana.

La posologia va aggiustata sulla base della risposta del paziente.

Pazienti non precedentemente trattati (PUPs)

Complessivamente il profilo di sicurezza ed efficacia di AFSTYLA in PUPs è conforme al profilo rischio-beneficio riferito per i pazienti trattati in precedenza (previously treated patients, PTPs), ad eccezione della comparsa di anticorpi neutralizzanti che rappresentano un rischio noto della terapia sostitutiva di FVIII in questa popolazione di pazienti (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici di AFSTYLA non sono stati inclusi soggetti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La posologia iniziale consigliata nei bambini (di età 0-12 anni) è di 30-50 UI/kg di AFSTYLA 2-3 volte alla settimana. È possibile che nei bambini sotto i 12 anni si renda necessaria una posologia più frequente o superiore, poiché bisogna considerare la clearance maggiore di questa fascia di età.

Per i ragazzi sopra i 12 anni la posologia consigliata è identica a quella per gli adulti.

I dati attualmente disponibili sono descritti nel capitolo «Farmacocinetica».

Monitoraggio per gli inibitori

I pazienti vanno monitorati per lo sviluppo di inibitori anti-fattore VIII, vedere anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

Modo di somministrazione

Velocità dell'infusione

Per l'uso endovenoso.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione si rimanda alla sezione «Indicazioni per la manipolazione» nel capitolo «Altre indicazioni». Il preparato ricostituito dovrebbe essere iniettato lentamente per via endovenosa a una velocità tollerabile per il paziente.

Il paziente andrebbe tenuto sotto osservazione per l'eventuale insorgenza di reazioni immediate. In caso di una reazione possibilmente correlata alla somministrazione di AFSTYLA, ridurre la velocità di infusione oppure sospendere la somministrazione a seconda dello stato clinico del paziente (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Controindicazioni

AFSTYLA è controindicato in pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali, compresa l'anafilassi, al principio attivo, a una delle sostanze ausiliarie secondo composizione o alle proteine di criceto .

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni allergiche di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, ad AFSTYLA. I pazienti dovrebbero essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come ad es. eruzione cutanea simile a pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, stridore respiratorio, ipotensione e prurito. Se si manifestano reazioni di ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare un trattamento adeguato.

Consigliare al paziente di interrompere l'assunzione di AFSTYLA e di contattare il proprio medico.

Per i pazienti con reazioni di ipersensibilità nell'anamnesi è possibile considerare un trattamento profilattico con antistaminici.

Anticorpi neutralizzanti

È stata rilevata la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII dopo la somministrazione di prodotti a base di fattore VIII, compreso AFSTYLA.

Monitorare quindi i pazienti per mezzo di analisi cliniche e di laboratorio atte a rilevare lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori). Se dopo la somministrazione di AFSTYLA non è possibile raggiungere il livello plasmatico di fattore VIII previsto oppure arrestare l'emorragia, andrebbe ipotizzata la presenza di un inibitore (anticorpo neutralizzante).

Se un paziente sviluppa un inibitore, contattare un centro specializzato in emofilia.

Eseguire un test di Bethesda per gli inibitori se il livello plasmatico di fattore VIII previsto non viene raggiunto oppure non si riesce ad arrestare l'emorragia con la dose prevista di AFSTYLA. Utilizzare le unità Bethesda (UB) per notificare i livelli di inibitore.

Analisi di laboratorio per il monitoraggio

Nei pazienti trattati con AFSTYLA è necessario monitorare l'attività plasmatica del fattore VIII per mezzo del test del substrato cromogeno o di coagulazione One Stage.

I risultati sull'efficacia di uno studio clinico cardine di ampia portata confermano che i risultati del test del substrato cromogeno forniscono il potenziale emostatico clinico più preciso. Pertanto, se disponibile, utilizzare il test del substrato cromogeno per stabilire l'attività del fattore VIII nei campioni del paziente. Se si utilizza il test One Stage per stabilire l'attività del fattore VIII, tenere presente che i risultati del test One Stage si attestano a circa il 45% al di sotto di quelli del test del substrato cromogeno e possono essere equiparati moltiplicandoli per un fattore 2 (v. sopra).

Complicanze catetere-correlate

Nel caso in cui si renda necessario l'uso di un dispositivo di accesso venoso centrale, deve essere considerato il rischio di complicanze catetere-correlate incluse infezioni locali, batteriemia e trombosi associate al catetere.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali riportate valgono sia per gli adulti che per i bambini.

Ogni flaconcino di AFSTYLA 500 UI e 1000 UI contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è pressoché «privo di sodio».

Ogni flaconcino di AFSTYLA 2000 UI contiene ≤1,4 mmol (32,3 mg) di sodio, corrispondenti all'1,6% della dose massima giornaliera di sodio di 2 g assunta con l'alimentazione raccomandata dall'OMS per un adulto.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni tra AFSTYLA e altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per lo sviluppo e la riproduzione sugli animali con AFSTYLA. Non è noto se AFSTYLA, somministrato durante la gravidanza, possa causare danni al feto o influire sulla riproduzione. Di conseguenza, somministrare AFSTYLA durante la gravidanza solo in caso di chiara indicazione.

Allattamento

Non è noto se AFSTYLA venga escreto nel latte materno umano. Poiché molti principi attivi vengono escreti nel latte materno umano, si sconsiglia di somministrare AFSTYLA a madri in allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

AFSTYLA non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante l'assunzione di preparati a base di fattore VIII sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche, tra cui angioedema, bruciore e fitte nella sede di iniezione, brividi, vampate di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea simile a pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto, formicolio, vomito o stridore respiratorio. In alcuni casi, queste reazioni sono progredite in anafilassi grave (incluso shock) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi clinici con AFSTYLA sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (v. tabella degli effetti indesiderati sotto), tuttavia non sono state segnalate reazioni anafilattiche.

I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII. La comparsa di tali inibitori si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si consiglia di contattare un centro specializzato in emofilia. Negli studi clinici con AFSTYLA non sono state segnalate reazioni di questo tipo. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII è stata osservata nello studio clinico condotto su pazienti precedentemente non trattati con AFSTYLA (vedi l'elenco sottostante delle reazioni avverse al medicamento).

Elenco degli effetti indesiderati

L'elenco seguente si basa sulla classificazione sistemica organica MedDRA (SOC e termini preferiti).

Le frequenze degli effetti indesiderati sono state calcolate per paziente, sulla base dei dati provenienti da studi clinici conclusi, e categorizzate secondo la seguente convenzione: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000) e molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune (in pazienti precedentemente trattati, PTPs), la frequenza dell'inibizione del fattore VIII si basa sulla frequenza di classe per prodotti contenenti FVIII), molto comune (in pazienti precedentemente non trattati (previously untreated patients, PUPs): inibizione del fattore VIII.

Disturbi del sistema immunitario:

Comuni: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: vertigini, parestesia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comuni: eruzione cutanea.

Non comuni: eritema, prurito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comuni: febbre.

Non comuni: dolore nella sede di iniezione, brividi, sensazione di calore.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con AFSTYLA.

È giunta segnalazione di un paziente che ha ricevuto più del doppio della dose prescritta. Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a questo caso di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD02

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore di coagulazione VIII.

Meccanismo d'azione

AFSTYLA (INN: lonoctocog alfa) contiene una proteina ricombinante che sostituisce il fattore VIII della coagulazione mancante, indispensabile per un'emostasi efficace. Lonoctocog alfa è un fattore VIII ricombinante, presente a catena singola e nel quale è stata troncata la maggior parte del dominio B presente nel fattore VIII «wild-type» a lunghezza intera. Dopo l'attivazione, la molecola di lonoctocog alfa contiene una sequenza amminoacidica identica a quella del fattore VIIIa prodotto dal fattore VIII endogeno a lunghezza intera. Inoltre, la struttura a catena singola risulta in una maggiore affinità di legame di lonoctocog alfa per il fattore di von Willebrand.

Farmacodinamica

L'emofilia A è una malattia della coagulazione ereditaria legata al cromosoma x caratterizzata da un basso livello di fattore VIII che causa forti emorragie in articolazioni, muscoli od organi interni, sia di natura spontanea che a seguito di lesioni dovute a incidenti o interventi chirurgici. Per mezzo della terapia sostitutiva si aumenta il livello plasmatico del fattore VIII ottenendo così una temporanea correzione del deficit di fattore VIII e, di conseguenza, una correzione della tendenza all'emorragia.

Efficacia clinica

Studi in aperto su pazienti precedentemente trattati (previously treated patients, PTPs): Studio 1001 su adolescenti e adulti, Studio 3002 su pazienti pediatrici.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia clinica di AFSTYLA sono state valutate in uno studio di fase I/III con pazienti adulti/adolescenti e in uno studio di fase III con bambini. Negli studi è stata caratterizzata la farmacocinetica di AFSTYLA e, inoltre, è stata stabilita l'efficacia emostatica nel controllo delle emorragie e nella profilassi di routine per la prevenzione delle emorragie. Nello studio di fase I/III con adulti/adolescenti è stata anche valutata l'efficacia emostatica nella profilassi perioperatoria in pazienti sottoposti a interventi chirurgici.

Allo studio di fase I/III con adulti/adolescenti hanno partecipato 175 pazienti di sesso maschile con emofilia A grave (<1% di attività del fattore VIII endogeno), già precedentemente trattati. I pazienti erano di età compresa tra i 12 e i 65 anni; di questi 14 erano adolescenti di età compresa tra almeno 12 anni e meno di 18 anni. Dei 175 partecipanti dello studio, 174 hanno ricevuto almeno 1 dose di AFSTYLA e 173 (99%) sono risultati valutabili per lo studio di efficacia. 161 pazienti (92,5%) hanno concluso lo studio. 120 (69,0%) pazienti sono stati sottoposti ad almeno 50 giorni di trattamento e 52 (29,9%) di questi pazienti hanno ricevuto almeno 100 giorni di trattamento. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 14'592 iniezioni, la cui mediana era di 67 iniezioni, corrispondenti a un intervallo da 1 a 395 iniezioni per paziente.

Allo studio di fase III con bambini hanno partecipato 84 pazienti di sesso maschile con emofilia A grave. 35 di questi pazienti erano di età compresa tra 0 e meno di 6 anni e 49 tra 6 e 12 anni. Degli 84 partecipanti, tutti hanno ricevuto almeno una dose di AFSTYLA e 83 (99%) sono risultati valutabili per lo studio di efficacia. 65 (77,4%) partecipanti sono stati sottoposti ad almeno 50 giorni di trattamento e 8 (9,5%) di questi pazienti hanno ricevuto almeno 100 giorni di trattamento. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 5'313 iniezioni, la cui mediana era di 59 iniezioni, corrispondenti a un intervallo da 4 a 145 iniezioni per paziente.

Controllo e prevenzione delle emorragie

Nello studio con adulti/adolescenti sono stati trattati con AFSTYLA 848 episodi di emorragia, la maggior parte dei quali di tipo articolare, e 835 episodi sono stati valutati in termini di efficacia dallo sperimentatore clinico.

La mediana delle dosi iniettate per il trattamento degli episodi di emorragia era di 31,7 UI/kg. 686

(81%) di questi 848 episodi di emorragia totali sono stati controllati con una dose singola di AFSTYLA, altri 107 (13%) con 2 dosi mentre 55 (6%) degli 848 episodi di emorragia hanno richiesto 3 o più iniezioni.

Lo sperimentatore clinico ha valutato l'efficacia emostatica come eccellente o buona per il 94% degli episodi di emorragia.

Nello studio pediatrico sono stati trattati con AFSTYLA 347 episodi di emorragia, la maggior parte dei quali di tipo articolare, e valutati in termini di efficacia dallo sperimentatore clinico.

La mediana delle dosi iniettate per il trattamento degli episodi di emorragia era di 27,3 UI/kg. 298

(86%) di questi 347 episodi di emorragia totali sono stati controllati con una dose singola di AFSTYLA, altri 34 (10%) con 2 dosi, mentre 15 (4%) dei 347 episodi di emorragia hanno richiesto 3 o più iniezioni.

Lo sperimentatore clinico ha valutato l'efficacia emostatica come eccellente o buona per il 96% degli episodi di emorragia.

Profilassi di routine

Nello studio con adulti/adolescenti e in quello pediatrico, lo schema posologico per la profilassi di routine veniva stabilito dallo sperimentatore clinico. Ciò avveniva in considerazione dello schema di trattamento del fattore VIII seguito dal rispettivo paziente prima dell'inizio dello studio e del suo fenotipo emorragico.

Nello studio con adulti/adolescenti, il 54% dei 146 pazienti totali in profilassi ha ricevuto AFSTYLA 3 volte alla settimana. Il 32% ha ricevuto AFSTYLA 2 volte alla settimana. ll 6% dei pazienti in profilassi ha ricevuto AFSTYLA ogni 2 giorni e l'8% dei pazienti in profilassi ha seguito un altro schema posologico.

Nella profilassi di routine, 63 (43%) dei 146 pazienti non sono stati soggetti a episodi di emorragia.

La mediana del tasso annuale di emorragia (ABR) nei pazienti con profilassi di routine si attestava a 1,14 (intervallo interquartile 0,0-4,2), risultando così significativamente inferiore in termini statistici (p <0,0001) rispetto ai pazienti con trattamento al bisogno (mediana ABR 19,64, intervallo interquartile 6,2-46,5). L'ABR dei pazienti trattati 3 volte alla settimana (mediana ABR 1,53, intervallo interquartile 0,0-4,4) era paragonabile all'ABR dei pazienti trattati 2 volte alla settimana (mediana ABR 0,00, intervallo interquartile 0,00-3,3). Il tasso annuale di emorragia spontanea (AsBR) in questi pazienti era identico, con un AsBR mediano di 0,00 sia nei pazienti trattati 3 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-3,5) che in quelli trattati 2 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-1,1).

La mediana della dose prescritta era di 30 UI/kg per iniezione per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e di 35 UI/kg per i pazienti trattati 2 volte alla settimana.

Nello studio pediatrico, il 54% degli 80 pazienti totali in profilassi hanno ricevuto AFSTYLA 2 volte alla settimana. Il 30% ha ricevuto AFSTYLA 3 volte alla settimana. Il 4% dei pazienti in profilassi ha ricevuto AFSTYLA ogni 2 giorni e il 12% dei pazienti in profilassi ha seguito un altro schema posologico.

Nella profilassi di routine, 21 (26%) degli 80 pazienti non sono stati soggetti a episodi di emorragia.

L'ABR dei pazienti in profilassi era di 3,69 (intervallo interquartile 0,00-7,20) con un valore mediano dell'ABR di 2,30 (intervallo interquartile 0,00-11,58) per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e un valore mediano dell'ABR di 4,37 (intervallo interquartile 2,31-7,24) per i pazienti trattati 2 volte alla settimana. Il tasso annuale di emorragia spontanea (AsBR) in questi pazienti era identico, con un valore mediano dell'AsBR di 0,00 sia nei pazienti trattati 3 volte alla settimana che in quelli trattati 2 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-3,03 e 0,00-2,08).

La mediana della dose prescritta era di 32 UI/kg per iniezione per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e di 35 UI/kg per i pazienti trattati 2 volte alla settimana.

Profilassi perioperatoria (profilassi chirurgica)

13 dei pazienti che hanno partecipato allo studio con adulti/adolescenti sono stati sottoposti, in tutto, a 16 interventi chirurgici. Le tipologie di questi interventi erano composte da: un'estrazione di denti del giudizio, una operazione di ernia della parete addominale, una sostituzione di articolazione del gomito, cinque sostituzioni di articolazione del ginocchio, una rimozione di cistifellea e allungamento del tendine di Achille con raddrizzamento, tre circoncisioni e una procedura di osteosintesi sull'articolazione del piede destro con riposizionamento aperto e fissazione interna e seguente rimozione di tale fissazione. Complessivamente, l'efficacia emostatica di AFSTYLA è stata valutata come eccellente in 15 dei 16 interventi dallo sperimentatore clinico e come buona in 1 dei 16 interventi (una sostituzione dell'articolazione del ginocchio). La mediana del consumo di fattore VIII il giorno dell'intervento chirurgico era di 89,4 UI/kg (intervallo 40,5–108,6 UI/kg).

Bambini, adolescenti e adulti (studio di estensione 3001)

Nello studio 3001 sono stati inclusi 222 PTPs (67 partecipanti <12 anni), di cui 204 provenienti dagli studi lead-in 1001 e 3002. Il numero medio (DS) di giorni di esposizione (Eds) dei PTPs di questo studio era di 341,9 (135,48) giorni. In totale 212 partecipanti (95,5%) hanno raggiunto >100 Eds. Nessun paziente ha sviluppato un inibitore o ha avuto una reazione anafilattica. In questo studio di estensione non sono stati constatati nuovi motivi di preoccupazione in termini di sicurezza.

I risultati relativi alla profilassi personalizzata e al trattamento delle emorragie erano paragonabili a quelli degli studi precedenti.

Profilassi personalizzata: dei 211 pazienti in trattamento profilattico (mediana dell'ABR 1,21 [range interquartile: 0,33; 3,03]) 85 (40%) erano stati assegnati a uno schema posologico di due volte alla settimana e 97 (46%) a uno schema posologico di tre volte alla settimana. I pazienti in trattamento profilattico 2 e 3 volte la settimana ricevevano dosi in media di 35, risp. 32 UI/kg per iniezione, con un consumo annuale medio di 4,603 UI/kg per tutti gli schemi posologici profilattici.

Trattamento delle emorragie: dei 2413 eventi emorragici trattati, che si erano verificati nello studio 3010, l'86,3% era stato controllato con 2 o meno iniezioni.

Pazienti precedentemente non trattati (PUPs)

Popolazione pediatrica < 12 anni (Studio 3001)

Nello studio sono stati inclusi complessivamente 24 PUPs di età mediana di 1,0 anni (range: da 0 a 5 anni). I partecipanti hanno raggiunto complessivamente 5909 Eds con rVIII-SingleChain.

Profilassi personalizzata: in totale 23 PUPs hanno ricevuto lo schema posologico di profilassi durante lo studio (11 dopo il passaggio dal trattamento al bisogno). Il valore mediano dell'ABR era di 1,84 (range: 0,0-23,6), il valore mediano dell'AsBR era di 0,88 (range: 0,0-19,7).

Trattamento delle emorragie: dei 315 eventi emorragici trattati l'88,9% veniva controllato con 2 o meno iniezioni. La dose mediana utilizzata per il trattamento di un evento emorragico era di 66,2 UI/kg.

Complessivamente il profilo rischio-beneficio di AFSTYLA nei PUPs coincideva con quello riportato per i PTPs, ad eccezione della comparsa di anticorpi neutralizzanti, che rappresentano un rischio riconosciuto della terapia sostitutiva di FVIII nei PUPs.

I dati sull'induzione di immunotolleranza (ITI) sono stati rilevati da pazienti con emofilia A che avevano sviluppato inibitori anti-FVIII. Durante lo studio clinico sui PUPs, 11 pazienti hanno ricevuto un trattamento dell'ITI con AFSTYLA e 9 pazienti hanno acquisito immunotolleranza documentata dall'esito negativo del test sugli inibitori al termine dello studio.

Si noti che il tasso di emorragia annuale (ABR) non è comparabile tra i diversi concentrati di fattori e i diversi studi clinici.

Farmacocinetica

Adulti

La farmacocinetica (PK) di AFSTYLA è stata valutata in 81 soggetti adulti dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola di 50 UI/kg.

I parametri di PK si basano sull'attività plasmatica del fattore VIII come misurata dal test del substrato cromogeno. Il profilo di PK ottenuto 3-6 mesi dopo la valutazione del PK iniziale era paragonabile al profilo ottenuto dopo la prima dose.

Parametri farmacocinetici (media aritmetica, CV%) dopo un'unica iniezione di 50 UI/kg di AFSTYLA - Test del substrato cromogeno:

IR = recupero incrementale, rilevato 30 minuti dopo l'iniezione; C_max = concentrazione di picco; AUC_0-inf = superficie sotto la curva tempo-attività del fattore VIII, estrapolata fino all'infinito; t_½ = emivita; MRT = tempo di permanenza medio; CL = clearance corretta per il peso corporeo; V_ss = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica (PK) di AFSTYLA è stata valutata in 10 adolescenti (età da 12 a < 18 anni) e 39 bambini (età da 0 a < 12 anni) dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola da 50 UI/kg.

I parametri di PK si basano sull'attività plasmatica del fattore VIII come misurata dal test del substrato cromogeno.

Confronto dei parametri farmacocinetici a seconda della fascia d'età (media aritmetica, CV%) dopo un'unica iniezione di 50 UI/kg di AFSTYLA - Test del substrato cromogeno:

IR = recupero incrementale, rilevato 30 minuti dopo l'iniezione nei soggetti di età da 12 a < 18 e 60 minuti dopo l'iniezione nei soggetti di età da 1 a < 12 anni; C_max = concentrazione di picco; AUC_0-inf = superficie sotto la curva tempo-attività del fattore VIII, estrapolata fino all'infinito; t_½ = emivita; MRT = tempo di permanenza medio; CL = clearance corretta per il peso corporeo; Vss = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario

Assorbimento

Non ci sono dati disponibili.

Distribuzione

Non ci sono dati disponibili.

Metabolismo

Non ci sono dati disponibili.

Eliminazione

Non ci sono dati disponibili.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati effettuati studi di genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione con il principio attivo di AFSTYLA.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non deve essere miscelato con altri medicamenti, diluenti o solventi, ad eccezione delle sostanze elencate alla rubrica «Composizione».

Stabilità

AFSTYLA non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Per ragioni microbiologiche il prodotto deve essere utilizzato subito. Se non viene utilizzato immediatamente, non superare un periodo di conservazione di 4 ore a temperatura ambiente (max 25 °C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C).

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il contenitore nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

AFSTYLA può essere conservato a una temperatura ambiente non superiore a 25 °C una sola volta per un periodo massimo di 3 mesi, entro la data di scadenza indicata sulla confezione e sull'etichetta del flacone.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

·La soluzione deve essere pressoché incolore, trasparente o leggermente opalescente.
Dopo filtrazione/prelievo (v. sotto), il prodotto ricostituito deve essere osservato visivamente prima della somministrazione al fine di escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore.

·Non utilizzare soluzioni visibilmente torbide o contenenti fiocchi o particelle.

·La ricostituzione e il prelievo devono avvenire in condizioni asettiche.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente (15-25 °C). Rimuovere i cappucci di protezione dei flaconi di AFSTYLA e di solvente, disinfettare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata prima di aprire la confezione del Mix2Vial™.

Prelievo e somministrazione

Per l'iniezione di AFSTYLA si consiglia di utilizzare il set fornito poiché, se il fattore VIII viene adsorbito sulle superfici interne di alcuni dispositivi di somministrazione, il trattamento può non avere successo.

È necessario prestare attenzione che il sangue non finisca nella siringa riempita di prodotto poiché c'è il rischio che il sangue coaguli nella siringa e che vengano così somministrati al paziente dei coaguli di fibrina.

La soluzione di AFSTYLA non deve essere diluita.

La soluzione ricostituita deve essere iniettata tramite una linea di iniezione/infusione separata per mezzo di iniezione endovenosa lenta a una velocità adatta al paziente.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

66030 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni confezione contiene un flacone da:

500 UI polvere e solvente (2,5 ml) (B)

1000 UI polvere e solvente (2,5 ml) (B)

2000 UI polvere e solvente (5 ml) (B)

Inoltre:

1 set di trasferimento con filtro 20/20

1 set di somministrazione (contenuto nel cartone aggiuntivo):

1 set per infusione

2 tamponi imbevuti di alcol

1 cerotto non sterile

1 siringa monouso

Titolare dell’omologazione

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau

Stato dell'informazione

Settembre 2023