Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico / Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico

Zambon Switzerland Ltd

Composizione

Principi attivi

Rivastigmina.

Sostanze ausiliarie

Cerotto transdermico:

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico sono cerotti rettangolari trasparenti con bordi arrotondati costituiti dai seguenti strati:

·Strato di supporto: film di polietilentereftalato;

·Strato contenente il principio attivo: tutto-rac-α-tocoferolo, copolimero di (2-etilesil)acrilato-vinilacetato, copolimero di butilmetacrilato-metilmetacrilato;

·Membrana permeabile al principio attivo: film di polietilene;

·Strato adesivo: poliisobutilene, polibutilene;

·Film protettivo removibile: film di poliestere siliconato;

·Inchiostro da stampa blu.

Cerotto di protezione:

Oltre al cerotto transdermico, ogni confezione contiene anche un sottile cerotto di protezione ovale, di colore beige per il fissaggio, costituito da copolimero acrilato-vinilacetato, materiale di supporto: poliestere, con una dimensione di 25,1 cm² rispettivamente 46,7 cm². I cerotti di protezione sono confezionati singolarmente in bustine sigillate. La dicitura seguente figura sulle bustine: Abdeckpflaster ohne Wirkstoff/Pansement de protection sans principe actif.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Cerotti transdermici

Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico:

Un cerotto transdermico rilascia 4,6 mg di rivastigmina in 24 ore. Un cerotto transdermico di dimensione di 10,8 cm² contiene 25,92 mg di rivastigmina. Il cerotto è trasparente e riporta la seguente dicitura: «RID-TDS 4,6 mg/24 h».

Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico:

Un cerotto transdermico rilascia 9,5 mg di rivastigmina in 24 ore. Un cerotto transdermico di dimensione di 21,6 cm² contiene 51,84 mg di rivastigmina. Il cerotto è trasparente e riporta la seguente dicitura: «RID-TDS 9,5 mg/24 h».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento sintomatico di pazienti affetti da demenza da lieve a moderata del tipo malattia di Alzheimer.

Posologia/Impiego

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico deve essere applicato due volte alla settimana in giorni stabiliti (dopo quattro giorni rispettivamente dopo tre giorni) (vedere anche «Modo di somministrazione»).

L'avvio ed il monitoraggio del trattamento devono essere affidati ad un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi di demenza di Alzheimer deve essere effettuata in base alle linee guida attualmente vigenti.

La terapia deve essere iniziata solo se è disponibile una persona curante che possa monitorare l'uso del medicamento da parte del paziente. In generale, i cambiamenti cognitivi e funzionali nei pazienti trattati con rivastigmina devono essere valutati regolarmente durante il trattamento.

Posologia

Avvio della terapia

Il trattamento inizia con Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

Terapia di mantenimento

Dopo un trattamento di almeno quattro settimane, se è stato ben tollerato, la posologia può essere incrementata a Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico. Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico corrisponde alla dose di mantenimento raccomandata, che può essere proseguita fino a quando si osserva un beneficio terapeutico per il paziente.

Adeguamento della dose/titolazione

Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico è la dose efficace giornaliera raccomandata, che può essere proseguita fino a quando si osserva un beneficio terapeutico per il paziente. Se la terapia con Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico viene ben tollerata, nei pazienti che presentano un significativo deterioramento cognitivo (ad es. nel punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE)) e un declino funzionale (secondo la valutazione del medico), dopo un trattamento di almeno sei mesi, la dose può essere incrementata da Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico a 13,3 mg/24 h. La posologia di 13,3 mg/24 h, non essendo stata studiata per Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico, non può essere raggiunta con questo medicamento. In questi casi, per l'ulteriore incremento della dose, occorre pertanto passare ad altri medicamenti a base di rivastigmina omologati a questa dose.

Interruzione del trattamento

Se durante il trattamento si manifestano effetti indesiderati gastrointestinali e/o un peggioramento dei sintomi extrapiramidali preesistenti (ad es. tremore), il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione degli effetti indesiderati.

Il trattamento con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico può essere ripreso alla stessa dose se l'interruzione non supera 3 giorni. Altrimenti, il trattamento deve essere ripreso con Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico. Se gli effetti indesiderati si ripresentano di nuovo dopo la ripresa del trattamento, la dose deve essere temporaneamente ridotta alla posologia precedentemente ben tollerata.

Passaggio da capsule o dalla soluzione orale di rivastigmina a Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico

Non è possibile passare direttamente dalla capsula al cerotto alla stessa dose. In base all'esposizione comparabile tra rivastigmina orale e transdermica, i pazienti precedentemente trattati con rivastigmina capsule o soluzione orale possono passare a Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico secondo il seguente schema:

·I pazienti con una dose giornaliera di 3 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

·I pazienti con una dose giornaliera di 6 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

·I pazienti con una dose stabile e ben tollerata di 9 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico. Se la dose orale di 9 mg/giorno non è stabile e/o non è ben tollerata, si raccomanda di passare a Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

·I pazienti con una dose giornaliera di 12 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

Dopo il passaggio a Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico, e a condizione che sia ben tollerato dopo un trattamento di almeno quattro settimane, incrementare alla dose di mantenimento raccomandata di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico.

Si raccomanda di applicare il primo Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico il giorno dopo l'ultima somministrazione orale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dell'aumentata esposizione osservata con l'uso della forma farmaceutica orale in presenza di insufficienza epatica da lieve (classe Child-Pugh A, punteggio 5-6) a moderata (classe Child-Pugh B, punteggio 7-9), le raccomandazioni per l'incremento della dose devono essere seguite scrupolosamente in base alla tollerabilità individuale. I pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa (punteggio Child-Pugh ≥5), possono manifestare più effetti indesiderati dose-dipendenti. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C, punteggio 10-15) (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con compromissione della funzionalità renale non richiedono alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

La titolazione di questi pazienti deve avvenire con cautela, in quanto possono mostrare più effetti indesiderati. Questi pazienti devono essere titolati con cautela, oltre a essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. Il trattamento della malattia di Alzheimer con rivastigmina non è rilevante per la popolazione pediatrica. La somministrazione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico nei bambini non è raccomandata.

Modo di somministrazione

I Rivasur due volte alla settimana, Cerotti transdermici vanno sostituiti due volte alla settimana, al massimo dopo quattro giorni. Si raccomanda di definire due giorni fissi (ad es. lunedì e venerdì OPPURE martedì e sabato OPPURE mercoledì e domenica OPPURE giovedì e lunedì OPPURE venerdì e martedì OPPURE sabato e mercoledì OPPURE domenica e giovedì) per la sostituzione del cerotto.

Il cerotto precedente deve essere rimosso prima di applicare un nuovo cerotto.

Il cerotto deve essere sostituito con uno nuovo al massimo dopo 4 giorni. Si può applicare un solo cerotto alla volta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Per evitare di compromettere l'adesività del cerotto transdermico, non devono essere state usate precedentemente creme, lozioni o talco nella sede di applicazione.

Il nuovo cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, priva di peli, intatta e sana della schiena superiore o inferiore, della parte superiore del braccio o del torace. L'area deve essere scelta in modo che la cute non venga sfregata da indumenti aderenti.

Si raccomanda di non applicare Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico sulla coscia o nella zona dell'addome, poiché la biodisponibilità di rivastigmina è ridotta in queste sedi. Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non deve essere applicato su aree cutanee arrossate, irritate o lese. In caso di pelosità importante, conviene rispettare un intervallo di almeno 24 ore tra l'eventuale depilazione necessaria e l'applicazione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico.

Per evitare lo sviluppo di irritazioni cutanee e un aumento dell'esposizione, la sede di applicazione deve essere cambiata regolarmente. Per ridurre al minimo il potenziale rischio di irritazioni cutanee, evitare di applicare un cerotto più volte nella stessa sede in un periodo di 14 giorni.

Ai pazienti e alle persone curanti occorre spiegare le importanti istruzioni per l'uso:

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico è composto da due elementi:

·un cerotto con principio attivo, rettangolare e trasparente (cerotto transdermico) e

·un cerotto in tessuto senza principio attivo, ovale e di colore beige (cerotto di protezione). Il cerotto di protezione serve unicamente a fissare il cerotto con il principio attivo.

Entrambi i cerotti sono confezionati in bustine individuali.

Prima dell'applicazione, sul nuovo cerotto di protezione si devono scrivere in modo chiaramente visibile, con un pennarello indelebile, la data e il giorno della settimana corrente. Per fare questo, si raccomanda l'uso di un pennarello indelebile. Dopo aver rimosso con cura il cerotto presente, applicare per primo il cerotto con principio attivo rettangolare su una nuova area cutanea premendolo saldamente con il palmo della mano per più di 15 secondi fino a quando gli angoli aderiscono bene. Quindi, sopra il cerotto transdermico, applicare il cerotto di protezione che deve essere premuto saldamente con il palmo della mano per almeno 30 secondi fino a quando gli angoli aderiscono bene.

Se un cerotto con principio attivo e/o un cerotto di protezione si stacca prima di quando deve essere sostituito, occorre rimuovere tutti gli eventuali cerotti ancora presenti e applicare un nuovo cerotto con principio attivo e un nuovo cerotto in tessuto, ed entrambi devono essere poi sostituiti a loro volta alla data inizialmente prevista.

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico può essere impiegato in tutte le situazioni quotidiane, come durante la doccia/il bagno o quando fa caldo.

Quando si pratica il nuoto si deve fare attenzione ad applicare il cerotto possibilmente sotto il costume da bagno. Il paziente deve anche fare attenzione a che il cerotto non si allenti o si stacchi durante queste attività. Evitare situazioni estreme.

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non deve essere esposto per lungo tempo a fonti esterne di calore (ad es. eccesso di sole, prendere il sole, sauna, solarium).

Sia il cerotto transdermico che il cerotto di protezione non devono essere tagliati.

Dopo la rimozione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico, lavare le mani con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi o se gli occhi si arrossano dopo aver manipolato Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico, sciacquare immediatamente con abbondante acqua e consultare un medico se i sintomi non regrediscono.

I pazienti e le persone curanti devono essere adeguatamente istruiti in merito. Del materiale formativo aggiuntivo e un diario del paziente devono venir spiegati e consegnati al paziente e alla persona curante.

Controindicazioni

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad altri componenti del medicamento.

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non deve essere usato in caso di anamnesi di reazioni in sede di applicazione che indicano dermatite allergica da contatto dovuta a cerotti di rivastigmina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'efficacia e la tollerabilità della rivastigmina non sono state studiate in caso di insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C, punteggio 10-15).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso improprio del medicamento ed errori di dosaggio con conseguente posologia eccessiva

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico sono cerotti per un uso che dura più giorni. Si raccomanda cautela a causa dell'elevato contenuto di principio attivo per singolo cerotto. Evitare assolutamente di usare in concomitanza più di un cerotto.

L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano all'aumentare della dose, soprattutto in caso di modifiche della dose.

Se il trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni, è necessario riprenderlo con Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico per ridurre al minimo il rischio di eventuali reazioni indesiderate (ad es. vomito grave) (vedere Adeguamento della dose/titolazione – Interruzione del trattamento). È stato descritto un caso di vomito grave e rottura dell'esofago in seguito alla ripresa del trattamento con una dose singola inappropriata di 4,5 mg di rivastigmina in forma orale dopo un'interruzione di 8 settimane.

Durante l'uso di cerotti di rivastigmina, un uso improprio ed errori di dosaggio hanno causato gravi effetti indesiderati. Alcuni casi hanno richiesto un ricovero ospedaliero e in rari casi si è verificato il decesso del paziente (vedere «Posologia eccessiva»). La maggior parte degli errori di dosaggio deriva dalla mancata rimozione di un vecchio cerotto nonostante l'applicazione di uno nuovo, comportando quindi un trattamento con più cerotti contemporaneamente. Pertanto, i pazienti e le persone curanti devono essere istruiti sul corretto utilizzo del medicamento, spiegando e consegnando loro il materiale formativo aggiuntivo e il diario del paziente (vedere «Posologia/impiego»).

Il rischio di uso improprio, errori di dosaggio e/o sovradosaggio con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non è stato esaminato in studi clinici e i dati post-omologazione non sono per ora disponibili.

Disturbi gastrointestinali

All'inizio del trattamento e/o in caso di incremento della dose possono verificarsi disturbi gastrointestinali dose-dipendenti come nausea, vomito e diarrea. È possibile ottenere un miglioramento riducendo la dose. I pazienti che mostrano segni di disidratazione in seguito a diarrea prolungata e vomito grave devono essere trattati immediatamente con soluzioni per via endovenosa. La dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve interrompere il trattamento, in quanto una disidratazione è associata a diverse conseguenze gravi (vedere «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico condotto su pazienti affetti da demenza associata al morbo di Parkinson, la rivastigmina in forme farmaceutiche orali ha causato un aumento più frequente dei livelli sierici di amilasi e lipasi rispetto al placebo (vedere «Effetti indesiderati»). Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra l'innalzamento di questi enzimi e la pancreatite clinica. In presenza di sintomi clinici che fanno sospettare una pancreatite, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per accertare un possibile aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi.

Calo ponderale

I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso durante il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa la rivastigmina. Pertanto, durante la terapia con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico è necessario controllare regolarmente il peso del paziente.

Altri effetti indesiderati dovuti all'aumentata attività colinergica

Come inibitore dell'acetilcolinesterasi, la rivastigmina può potenziare l'effetto di miorilassanti depolarizzanti. Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico deve quindi essere sospeso tempestivamente prima di un'anestesia.

La somministrazione concomitante di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico con altri colinergici e/o anticolinergici richiede particolare cautela.

Come altre sostanze colinergiche, Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico deve essere usato con cautela nei pazienti con le seguenti affezioni concomitanti:

·Pazienti con sindrome del seno malato o altri disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco AV) (vedere «Effetti indesiderati»);

·Pazienti con gastrite attiva, ulcere duodenali e/o gastriche o pazienti che ne sono predisposti, a causa di un possibile aumento della produzione di acido gastrico (una stimolazione colinergica può favorire la secrezione acido gastrico; si raccomanda pertanto cautela in caso di combinazione, ad esempio, con medicamenti antinfiammatori non steroidei o antireumatici);

·Pazienti con predisposizione alla ritenzione urinaria o convulsioni, poiché i colinomimetici possono esacerbare tali affezioni;

·Pazienti con anamnesi di asma o altre malattie polmonari ostruttive. Non sono disponibili dati riguardanti il trattamento di pazienti con asma bronchiale acuta.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può indurre o peggiorare sintomi extrapiramidali. Un peggioramento dei sintomi parkinsoniani, in particolare tremore, è stato osservato in pazienti affetti dal morbo di Parkinson con demenza trattati con rivastigmina capsule. Tali effetti indesiderati possono verificarsi anche durante l'uso di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico.

Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta

Nei pazienti in trattamento con determinati inibitori della colinesterasi, compresa la rivastigmina, all'elettrocardiogramma può evidenziarsi un prolungamento dell'intervallo QT, un fattore di rischio per una torsione di punta.

A causa del loro effetto farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono avere un effetto vagotonico sulla frequenza cardiaca. Perciò, la rivastigmina può inoltre causare bradicardia (vedere «Effetti indesiderati»), che è anche un fattore di rischio per l'insorgenza di una torsione di punta, soprattutto nei pazienti con altri fattori di rischio. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare torsioni di punta. Questi includono, ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi personale o familiare di prolungamento dell'intervallo QT o uso concomitante di medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta (vedere «Interazioni»). Pertanto, particolare cautela è richiesta quando si usa Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare una torsione di punta. Può essere necessario anche un monitoraggio clinico, compresi controlli ECG.

Reazioni in sede di applicazione e reazioni cutanee

Come con tutti i cerotti, anche con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico possono verificarsi reazioni da lievi a moderate sulla cute in sede di applicazione (vedere «Effetti indesiderati»). Tali reazioni non indicano necessariamente la presenza di una sensibilizzazione. Ciò nonostante, l'uso di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico può portare a una dermatite allergica da contatto.

La presenza di una dermatite allergica da contatto deve essere chiarita se la reazione cutanea in sede di applicazione si estende oltre la dimensione del cerotto, se si verifica una marcata reazione locale (ad es. eritema crescente, edema, papule, vescicole, prurito, dolore) e se i sintomi non sono migliorati in modo significativo entro 48 ore dalla rimozione del cerotto. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve procedere ad accertamenti (vedere «Controindicazioni»).

I pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica cutanea in sede di applicazione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico e continuano a necessitare di rivastigmina devono passare al trattamento orale con rivastigmina solo dopo un test allergologico negativo e sotto stretto controllo medico.

È possibile che i pazienti sensibilizzati a Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non tollerino alcuna forma farmaceutica di rivastigmina.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi isolati di pazienti che hanno sviluppato una dermatite allergica disseminata indipendentemente dal tipo di somministrazione di rivastigmina (orale o transdermica). In questi casi, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Questo vale per tutte le forme farmaceutiche della rivastigmina (vedere «Controindicazioni»).

I pazienti e le persone curanti devono essere istruiti in merito alla possibilità che compaiano reazioni cutanee durante il trattamento con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico e alle misure da adottare in tali casi.

Gruppi di pazienti speciali

Basso peso corporeo: i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg manifestano con maggiore frequenza effetti indesiderati e tendono più facilmente ad interrompere il trattamento a causa di effetti indesiderati. Questi pazienti devono essere titolati con cautela, oltre a essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) clinicamente significativa possono manifestare con maggiore frequenza effetti indesiderati. La tollerabilità individuale deve essere monitorata attentamente quando si adegua la posologia (vedere «Posologia/impiego»). Le raccomandazioni per l'incremento della dose in base alla tollerabilità individuale devono essere seguite scrupolosamente. Occorre usare particolare cautela se si incrementa la dose in questi pazienti (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Questi pazienti devono inoltre essere monitorati regolarmente per evitare un peggioramento della loro malattia epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe Child-Pugh C, punteggio 10-15) (vedere «Controindicazioni»).

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata gli effetti indesiderati possono essere più frequenti.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico o altri cerotti a base di rivastigmina. Con il fatto che il cerotto presenta una differente farmacocinetica, non si può completamente escludere che le interazioni si manifestino in modo diverso rispetto alle formulazioni farmaceutiche orali di rivastigmina.

La rivastigmina viene principalmente degradata per idrolisi dalle esterasi. Gli isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in minima parte nella metabolizzazione. Pertanto, non sono previste interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti metabolizzati da tali enzimi.

Interazioni prevedibili teoricamente a causa delle quali non si raccomanda l'uso concomitante

Metoclopramide

Considerata la possibilità di un effetto extrapiramidale additivo, l'uso concomitante di metoclopramide e rivastigmina non è raccomandato.

Medicamenti con effetti sul sistema colinergico

Considerati i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non deve essere usata in concomitanza con altri colinomimetici a causa della possibilità di un effetto additivo. La rivastigmina potrebbe inoltre influenzare l'attività degli anticolinergici (ad es. ossibutinina, tolterodina).

Miorilassanti depolarizzanti

Come inibitore della colinesterasi, la rivastigmina potrebbe potenziare gli effetti dei miorilassanti depolarizzanti durante un'anestesia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni prevedibili teoricamente

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT

Si raccomanda cautela quando la rivastigmina viene utilizzata in associazione con altri medicamenti che notoriamente possono prolungare l'intervallo QT (tra cui, ad es. antiaritmici di classe I e III (ad es. chinidina e amiodarone), fenotiazine (ad es. clorpromazina), benzamidi (ad es. sulpiride, tiapride), aloperidolo, pimozide, droperidolo, antidepressivi triciclici, citalopram, metadone, cisapride, difemanil, alofantrina, mizolastina, pentamidina, moxifloxacina, eritromicina) e/o causare bradicardia. Inoltre, può essere necessario un monitoraggio clinico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni osservate clinicamente

Betabloccanti

In caso d'uso combinato di vari betabloccanti (incluso atenololo) e rivastigmina sono stati segnalati effetti additivi ed una conseguente bradicardia (che può causare sincope). È probabile che i betabloccanti cardioselettivi siano associati ad un rischio maggiore, ma sono stati segnalati anche casi di pazienti che usano altri betabloccanti.

Interazioni con nicotina

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la nicotina aumenta del 23 % la clearance orale della rivastigmina in capsula orale a dosi massime di 12 mg/giorno nei pazienti con demenza di Alzheimer (n=75 fumatori e 549 non fumatori).

Interazioni con medicamenti concomitanti comunemente usati

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina in studi condotti su soggetti sani. Il prolungamento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è influenzato da rivastigmina. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca dopo la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina.

L'uso concomitante di rivastigmina con altri medicamenti comunemente prescritti, quali ad esempio antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, calcioantagonisti, agenti inotropi positivi, agenti arterocoronarici, antireumatici non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine e antistaminici, non ha modificato la cinetica della rivastigmina né è stato associato a un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio condotto su pazienti affetti da demenza, non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti dopo la co-somministrazione di rivastigmina e risperidone. Tuttavia, esiste una controindicazione per il risperidone nei pazienti affetti da demenza con sintomi del morbo di Parkinson. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di rivastigmina con ansiolitici (eccetto benzodiazepine), antipsicotici (eccetto risperidone), antiepilettici e antidepressivi. In un altro studio sul trattamento della demenza nei pazienti affetti dal morbo di Parkinson con co-somministrazione di rivastigmina e levodopa (in combinazione con benserazide o carbidopa), non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina nelle donne in età fertile. Non è noto l'effetto della rivastigmina sulla fertilità umana, sul nascituro o sul neonato.

Gravidanza

Negli animali gravidi, la rivastigmina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Non è noto se ciò accada anche nell'essere umano. Durante gli esperimenti condotti sugli animali con somministrazione orale, la rivastigmina non è risultata teratogena (vedere «Dati preclinici»). Tuttavia, la sicurezza di rivastigmina durante la gravidanza non è stata sufficientemente documentata nell'essere umano. Il preparato non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi nettamente il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Negli animali, la rivastigmina e/o i metaboliti sono stati escreti nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano la rivastigmina venga escreta nel latte materno. Pertanto, le pazienti non devono allattare durante il trattamento con rivastigmina o devono sospendere l'allattamento prima del trattamento.

Fertilità

Nei ratti maschi e femmine, la rivastigmina non ha causato effetti indesiderati sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva né nei genitori né nella prole (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina sulla fertilità dell'essere umano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il morbo di Alzheimer può peggiorare o azzerare la capacità di guidare veicoli e compromettere la capacità di utilizzare macchine. La rivastigmina può indurre vertigine e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o in caso di incremento della dose. La rivastigmina può anche causare sincope e delirio. I pazienti con demenza in trattamento con rivastigmina devono essere regolarmente esaminati dal medico curante per determinare se siano ancora in grado di guidare veicoli e/o utilizzare macchine complesse.

Effetti indesiderati

Nelle quattro sezioni seguenti vengono descritti gli effetti indesiderati per i cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno e le forme farmaceutiche orali di rivastigmina nelle indicazioni di demenza da Alzheimer (AD) e demenza associata al morbo di Parkinson (PD) che sono stati riportati negli studi clinici o dopo l'omologazione all'immissione in commercio.

Frequenze

Tutti gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e le classi di frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza si basano sulla convenzione seguente:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000, incluse singole segnalazioni), «non nota» (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati a disposizione).

1.Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno

Non sono stati effettuati studi di efficacia clinica con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico in pazienti con malattia di Alzheimer. Le informazioni seguenti sugli effetti indesiderati provengono da studi di efficacia clinica con altri cerotti a base di rivastigmina.

Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati segnalati durante studi clinici controllati randomizzati, della durata di 24-48 settimane, su 2'687 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno a varie posologie o dopo l'omologazione all'immissione in commercio di tutte le forme farmaceutiche della rivastigmina nell'indicazione AD o PD:

Nausea (22,6 %) e vomito (19,9 %) sono gli effetti collaterali più frequentemente osservati con l'uso di cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno.

Gli effetti collaterali di una frequenza appena inferiore sono reazioni cutanee in sede di applicazione (12,5 %, di solito eritema da lieve a moderato in sede di applicazione).

* Segnalati dopo l'omologazione all'immissione in commercio per tutte le forme farmaceutiche di rivastigmina.

** La sonnolenza è stata segnalata con frequenza «comune» in uno studio controllato di 24 settimane su pazienti cinesi con demenza di Alzheimer con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno. Invece, la sonnolenza si è verificata con frequenza «non comune» nella popolazione generale.

*** Eritema in sede di applicazione, edema in sede di applicazione, prurito in sede di applicazione e dermatite da contatto sono stati segnalati con frequenza «molto comune» in uno studio controllato di 24 settimane condotto su pazienti giapponesi affetti da demenza di Alzheimer con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno. Invece, le reazioni in sede di applicazione si sono verificate con frequenza «comune» e la dermatite da contatto con frequenza «non comune» nella popolazione generale.

2.Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di rivastigmina orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici condotti su un totale di 3'926 pazienti affetti da Alzheimer che hanno assunto capsule a base di rivastigmina (corrispondenti a 6'587 anni-paziente).

Negli studi clinici sulle forme farmaceutiche orali di rivastigmina per il trattamento della demenza di Alzheimer, gli effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui nausea (38 %) e vomito (23 %), sono stati riportati con maggiore frequenza, soprattutto durante gli incrementi della dose. Negli studi clinici è stato osservato che le donne sono più soggette a effetti indesiderati gastrointestinali e al calo ponderale.

Nel trattamento di pazienti affetti da demenza di Alzheimer, i seguenti effetti indesiderati con capsule/soluzione orale a base di rivastigmina differiscono per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno:

* La sindrome di Stevens-Johnson è stata osservata in un paziente che era in trattamento con diversi altri medicamenti contemporaneamente alla rivastigmina.

3.Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di rivastigmina orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson con le forme farmaceutiche orali di rivastigmina.

In uno studio (B2311) controllato randomizzato di 24 settimane, 362 pazienti hanno ricevuto capsule a base di rivastigmina e 179 pazienti con il morbo di Parkinson hanno ricevuto il placebo.

La durata media dell'esposizione è stata di 20,6 settimane nel gruppo della rivastigmina e 22,1 settimane nel gruppo placebo. Più della metà dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati trattati per ≥24 settimane.

In uno studio (B2315) randomizzato in aperto di 76 settimane, 294 pazienti hanno ricevuto capsule a base di rivastigmina. L'esposizione media al medicamento in studio è stata di 56 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Tremore (22,8 %), nausea (38,4 %) e vomito (16,6 %) sono stati i sintomi riportati con frequenza «molto comune» negli studi clinici condotti con forme farmaceutiche orali di rivastigmina per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson.

Nel trattamento di pazienti con demenza nel morbo di Parkinson, i seguenti effetti indesiderati con capsule/soluzione orale a base di rivastigmina differiscono per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno nel trattamento della demenza di Alzheimer:

4.Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno (nota: questa indicazione non ha in Svizzera un'omologazione d'immissione al commercio)

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati in uno studio (B2315) randomizzato in aperto di 76 settimane su 288 pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson che hanno fatto uso di cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno.

L'esposizione media al medicamento dello studio è stata di 58 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Gli effetti indesiderati riportati con frequenza «molto comune» nello studio B2315 con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson sono stati caduta (11,8 %) ed eritema in sede di applicazione (10,8 %).

Nel trattamento di pazienti con demenza nel morbo di Parkinson con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno, i seguenti effetti indesiderati differivano per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno nel trattamento della demenza di Alzheimer:

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni in sede di applicazione (irritazioni cutanee)

Nello studio clinico D2340 controllato in attivo della durata di 48 settimane, sono state analizzate le reazioni cutanee con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24h e cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24h nel trattamento di un totale di 567 pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata. Tali reazioni sono state registrate in base alle segnalazioni dei pazienti o delle persone curanti. Le reazioni cutanee riportate con frequenza «molto comune» durante le prime 24 settimane del periodo in doppio cieco con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24h e cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24h sono state eritema (5,7 % vs. 4,6 %) e prurito (3,6 % vs. 2,8 %). Queste percentuali sono diminuite nel tempo (>24 settimane) in entrambi i gruppi di trattamento, cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24h e cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24h: eritema (0,8 % vs. 1,6 %) e prurito (0,4 % vs. 1,2 %).

Le reazioni cutanee erano limitate alla sede di applicazione. La maggior parte delle reazioni cutanee è stata da lieve a moderata ed è stata considerata come grave solo nel 2,4 % dei pazienti.

Negli studi (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 e D2344 nonché nell'estensione dello studio DUS44E1) controllati, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, sono state analizzate le reazioni cutanee con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno nel trattamento di un totale di 2'687 pazienti (tra cui 247 pazienti cinesi e 569 giapponesi) affetti da demenza di Alzheimer. Le reazioni in sede di applicazione erano di entità da lieve a moderata. In ≤2,3 % dei pazienti trattati con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno si sono verificate reazioni cutanee in sede di applicazione che hanno portato all'interruzione del trattamento. Ciò si verificava nel 4,9 % dei pazienti cinesi e nell'8,4 % dei pazienti giapponesi.

I casi di irritazione cutanea sono stati registrati separatamente su un'apposita scala valutata dallo sperimentatore. Le irritazioni cutanee osservate avevano un'intensità prevalentemente lieve o moderata. Le irritazioni cutanee sono state classificate come gravi in ≤2,2 % dei pazienti trattati con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno in uno studio controllato in doppio cieco e in ≤3,7 % dei pazienti trattati con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno in uno studio controllato in doppio cieco in pazienti giapponesi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cerotti a base di rivastigmina due volte alla settimana

Uno studio comparativo di biodisponibilità condotto per un periodo di 11 giorni su 58 soggetti sani di sesso maschile di età compresa tra 18 e 50 anni ha confrontato Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno.

Le reazioni cutanee sono state valutate clinicamente a 0,5, 12, 24 e 48 ore dalla rimozione di ciascun cerotto su una scala clinica con punteggio da 0 («nessuna irritazione»), punteggio di 1 («eritema minimo, appena percettibile»), punteggio di 2 («eritema marcato, chiaramente visibile; edema minimo o reazione papulare minima») e punteggio di 3 («arrossamenti e noduli») fino a un punteggio di 7 («reazione forte che si estende oltre l'area del cerotto»).

Dopo la rimozione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico i punteggi assegnati sono stati 0 nell'8,2 %, 1 nel 36,8 %, 2 nel 53,2 % e 3 nell'1,01 % di tutti i 696 punti temporali presi in esame.

Dopo la rimozione del cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno, i punteggi assegnati sono stati 0 nel 10,4 %, 1 nel 43,1 %, 2 nel 45,1 % e 3 nell'1,4 % di tutti i 1'972 punti temporali presi in esame. Il punteggio mediano è stato di 2 per Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico e di 1 per cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno.

In un solo caso, poco dopo la rimozione dell'ultimo dei tre Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico è stata osservata un'irritazione sotto forma di erosione in sede di applicazione (0,0 % per cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno). Questa irritazione in sede di applicazione era d'intensità leggera e si è risolta spontaneamente alla sera dello stesso giorno.

Nessuna delle reazioni osservate in sede di applicazione ha comportato l'interruzione del trattamento o ha richiesto un trattamento. Tutte le reazioni in sede di applicazione sono migliorate nel tempo entro l'intervallo di osservazione di 48 ore dalla rimozione del cerotto transdermico.

In un ulteriore studio clinico controllato in attivo, sono state confrontate la tollerabilità cutanea e l'adesività di Rivasur due volte alla settimana cerotti e di cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno in soggetti anziani (48 soggetti con età compresa tra 55 e 90 anni) dopo una singola applicazione di un cerotto transdermico a 0,5, 12, 24 e 72 ore dopo la rimozione.

Dopo la rimozione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico, sono stati assegnati un punteggio di 0 nel 34,5 %, un punteggio di 1 nel 34,5 %, un punteggio di 2 nel 15,2 % e un punteggio 6 (eruzione vescicolare) nel 6,8 % di tutti i 264 punti temporali presi in esame.

Dopo la rimozione del cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno i punteggi assegnati sono stati 0 nel 62,1 %, 1 nel 27,1 %, 2 nel 10,0 % e 6 nello 0,8 % di tutti i 240 punti temporali presi in esame.

Il punteggio mediano è stato di 1 per Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico e di 0 per il cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno. In generale, entro il periodo di osservazione di 72 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico si è osservato un miglioramento delle reazioni insorte in sede di applicazione, per quanto i valori per Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico si siano normalizzati un po' più lentamente rispetto al preparato di riferimento.

In 6 soggetti su 48 (12,5 %), dopo la rimozione del cerotto transdermico, si è manifestata una reazione vescicolare. Di questi sei soggetti, cinque avevano usato Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico e un partecipante aveva usato un cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno. In due dei pazienti trattati con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico, la reazione vescicolare era ancora rilevabile dopo 72 ore. In tutti i casi, la reazione si è risolta spontaneamente dopo la rimozione del cerotto transdermico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio accidentale da rivastigmina orale non si sono manifestati segni o sintomi clinici e quasi tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con rivastigmina. Quando si sono verificati, i sintomi erano principalmente nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, bradicardia, stato confusionale, iperidrosi, ipertensione, allucinazioni e sensazione di malessere.

Un sovradosaggio di inibitori della colinesterasi può portare a una crisi colinergica caratterizzata da grave nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria fino ad arresto respiratorio e convulsioni. Possono comparire fascicolazioni e debolezza muscolare, che può avere decorso fatale se interessa la muscolatura respiratoria. Possono verificarsi anche bradicardia e/o sincope a causa del noto effetto vagotonico degli inibitori della colinesterasi sull'attività cardiaca.

Dopo l'introduzione sul mercato, vi sono state segnalazioni spontanee di sovradosaggio con cerotti a base di rivastigmina a causa di un uso improprio/scorretto (applicazione concomitante di più di un cerotto una volta al giorno), in rari casi anche negli studi clinici. Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, confusione, ipertensione, allucinazioni e malessere. I sovradosaggi di rivastigmina hanno avuto raramente un esito fatale e la correlazione con la rivastigmina non era chiara. I sintomi di un sovradosaggio e le sue sequele variano da paziente a paziente e la gravità delle sequele non è correlabile in modo prevedibile all'entità del sovradosaggio.

Trattamento

Poiché la rivastigmina presenta un'emivita plasmatica di circa 3,4 h ed inibisce l'acetilcolinesterasi per circa 9 h, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di rimuovere tutti i cerotti a base di rivastigmina e di non applicare ulteriori cerotti nelle 24 h successive. In caso di sovradosaggio con grave nausea e vomito, deve essere considerata la somministrazione di antiemetici. Se necessario, altri effetti indesiderati dovranno essere trattati in modo sintomatico.

In caso di sovradosaggio massivo è possibile somministrare atropina. Inizialmente si raccomanda la somministrazione e.v. di atropina solfato 0,03 mg/kg; ulteriori dosi devono essere misurate in base alla risposta clinica. Queste misure richiedono un monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari. L'uso della scopolamina come antidoto non è consigliato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06DA03

Meccanismo d'azione

Le alterazioni patologiche nella malattia di Alzheimer interessano le vie nervose colinergiche che salgono dal prosencefalo basale alla corteccia cerebrale e all'ippocampo. Tali vie sono coinvolte nelle funzioni di apprendimento e di memoria, nel comportamento dell'attenzione e in altri processi cognitivi. La rivastigmina, un inibitore dell'acetil- e della butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico ad azione centrale, promuove la neurotrasmissione colinergica rallentando la degradazione dell'acetilcolina. L'acetilcolina viene rilasciata da neuroni colinergici funzionalmente integri. Studi sugli animali mostrano che la rivastigmina aumenta selettivamente la disponibilità di acetilcolina nella corteccia e nell'ippocampo.

Per questo motivo, la rivastigmina può influenzare favorevolmente i deficit cognitivi a mediazione colinergica che si verificano nei pazienti affetti da Alzheimer con demenza. Vi sono anche indicazioni del fatto che l'inibizione della colinesterasi rallenta la formazione di frammenti di proteina precursore della beta-amiloide (frammenti di APP) che induce l'amiloidogenesi. Di conseguenza rallenta anche la formazione di placche amiloidi, che costituiscono una delle più importanti alterazioni patologiche nella demenza di Alzheimer.

Farmacodinamica

La rivastigmina forma un legame covalente con i suoi enzimi bersaglio, inattivando temporaneamente gli enzimi. In uno studio condotto su giovani volontari sani di sesso maschile, una dose orale di 3,0 mg ha ridotto l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40 % entro le prime 1,5 h dall'assunzione. Dopo circa 9 h dal raggiungimento del massimo effetto inibitorio, l'attività dell'enzima torna ai livelli basali. L'attività della butirrilcolinesterasi (BuChE) nel liquido cerebrospinale ha mostrato una temporanea inibizione in giovani volontari sani di sesso maschile che tuttavia è durata solo 3,6 h. Nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD), l'inibizione dell'acetilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale da parte della rivastigmina è risultata dose-dipendente fino alla dose massima studiata di 2x6 mg/giorno. L'inibizione dell'attività di BuChE nel liquido cerebrospinale dei pazienti con Alzheimer era simile a quella di AChE. Dopo la somministrazione di 2x6 mg/giorno, l'attività è diminuita di oltre il 60 % rispetto al valore basale. L'effetto della rivastigmina sull'attività di AChE e BuChE nel liquido cerebrospinale è persistito anche dopo 12 mesi di somministrazione, il periodo più lungo studiato. Sono emerse correlazioni statisticamente significative tra l'entità dell'inibizione di AChE e BuChE ottenuta con rivastigmina nel liquido cerebrospinale e le alterazioni delle prestazioni cognitive di pazienti affetti da Alzheimer valutati in vari test parziali. Tuttavia, solo l'inibizione di BuChE nel liquido cerebrospinale correlava in modo coerente e significativo con i miglioramenti osservati ai test parziali su velocità, attenzione e memoria.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer con il cerotto da applicare due volte alla settimana

Correlazione PK-PD delle concentrazioni plasmatiche di rivastigmina con l'inibizione di BuChE nel plasma

La correlazione PK-PD tra la concentrazione plasmatica di rivastigmina e l'inibizione della butirrilcolinesterasi (BuChE) nel plasma dopo l'uso ripetuto di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico è stata esaminata in uno studio in crossover, randomizzato, in aperto, a 2 periodi, a 2 sequenze e a dosi multiple, condotto su soggetti sani utilizzando come confronto il cerotto transdermico di riferimento applicato una volta al giorno. Ogni soggetto ha ricevuto Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico applicato a rotazione ogni 4 o ogni 3 giorni o il cerotto transdermico di riferimento 9,5 mg/24 ore da applicare una volta al giorno e applicato per un periodo di 24 ore. Nell'arco di 384 ore sono stati prelevati campioni di sangue per misurare i livelli plasmatici di rivastigmina e per determinare l'effetto inibitorio sull'attività di BuChE nel plasma. Per ogni trattamento, prima dell'applicazione del primo cerotto transdermico è stato prelevato un ulteriore campione (pre-dose).

Sia dopo l'applicazione di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico che del cerotto transdermico di riferimento da applicare una volta al giorno, i valori dell'inibizione di BuChE hanno mostrato un'insorgenza e un aumento comparabilmente rapidi, con valori di inibizione prossimi al massimo dopo 8-12 ore. È stata osservata un'inibizione dell'attività di BuChE nel plasma fino al 50 %. L'effetto inibitorio massimo sull'attività di BuChE nel plasma era comparabile per entrambe le formulazioni.

La curva media di inibizione di BuChE di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico ha mostrato un'elevata corrispondenza con la curva concentrazione plasmatica-tempo della rivastigmina. Le fluttuazioni presenti nella curva concentrazione plasmatica-tempo sono state osservate anche nella curva temporale dell'inibizione di BuChE, ovvero l'entità dell'inibizione di BuChE era proporzionale alla concentrazione plasmatica della rivastigmina.

Efficacia clinica

Non sono stati effettuati studi di efficacia clinica con Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico. Sulla base di studi di bioequivalenza, è stata dimostrata la trasferibilità dei seguenti risultati di studi di efficacia clinica con cerotti di rivastigmina da applicare una volta al giorno.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer con il cerotto di riferimento da usare una volta al giorno:

L'efficacia di cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno nel trattamento della malattia di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 24 settimane (ENA713D2320:24) e durante la successiva fase di «estensione in aperto», nonché in uno studio in doppio cieco, controllato con attivo, della durata di 48 settimane (ENA713D2340).

Studi controllati della durata di 24 settimane

I pazienti valutati in uno studio controllato con placebo presentavano un punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) di 10-20. L'efficacia è stata dimostrata sulla base dei parametri di valutazione indipendenti applicati a intervalli regolari durante le 24 settimane di trattamento. Questi includono l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) per valutare le prestazioni cognitive, l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), una valutazione globale completa del paziente da parte del medico, che include inoltre le informazioni fornite dalle persone curanti, e l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living). I risultati relativi ai 2 parametri primari e ai parametri secondari più importanti raccolti alla settimana 24 sono riepilogati nelle Tabelle 3 e 4.

Tabella 3: Risultati a 24 settimane per i tre strumenti di valutazione in pazienti con demenza di Alzheimer lieve o moderata

*p≤0,05 vs. placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

¹Basato su ANCOVA (analisi della covarianza) con il trattamento e il Paese come fattori e i valori al basale come covariate.

²Basato sul test CMH (test di Van Elteren) con blocco per Paese.

Per variazione negativa si intende miglioramento per ADAS-Cog. Per variazione positiva si intende miglioramento ADCS-ADL, valori <4 per ADCS-CGIC indicano miglioramento.

In uno studio della durata di 24 settimane, il 17,4 % dei pazienti trattati con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno, il 19,0 % dei pazienti trattati con rivastigmina capsule (12 mg/giorno) e il 10,5 % dei pazienti trattati con placebo hanno evidenziato una risposta clinicamente rilevante al trattamento (vedere Tabella 4). Le variazioni clinicamente rilevanti sono state definite a priori come un miglioramento di almeno quattro punti al test ADAS-Cog senza un concomitante deterioramento alla scala ADCS-CGIC o ADCS-ADL.

Tabella 4

*p<0,05, **p<0,01 vs. placebo

Studio controllato con attivo della durata di 48 settimane

I pazienti valutati nello studio controllato in attivo presentavano un punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) di 10-24. L'obiettivo dello studio consisteva nel confronto dell'efficacia del cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24 ore con quella del cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24 ore durante un trattamento in doppio cieco della durata di 48 settimane in pazienti con malattia di Alzheimer, che dopo la fase iniziale di «estensione in aperto» di 24-48 settimane, hanno mostrato un declino delle capacità funzionali e cognitive durante il trattamento con i cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24 ore. Il declino funzionale è stato esaminato dal valutatore e il declino cognitivo è stato definito come una diminuzione del punteggio MMSE di >2 punti rispetto all'ultima valutazione o come una diminuzione di >3 punti rispetto al basale. L'efficacia è stata dimostrata sulla base dei parametri di valutazione indipendenti applicati a intervalli regolari durante le 48 settimane di trattamento. Questi includono l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) per valutare le prestazioni cognitive e l'ADCS-Instrumental ADL (una sottocategoria della scala ADCS-ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living che rileva l'attività strumentale).

Questa scala valuta le attività cognitive più complesse e rappresenta quindi una valutazione clinicamente significativa delle attività quotidiane quali ad esempio le faccende domestiche come la spesa, la preparazione del cibo, il mantenimento della capacità di orientarsi nell'ambiente circostante nonché attività relative alla gestione del denaro. I risultati relativi a questi parametri valutati nello studio di 48 settimane sono riepilogati nella Tabella 5.

Tabella 5: Variazione media nel tempo del basale in doppio cieco dell'ADAS-Cog e ADCS-IADL

IC – intervallo di confidenza

DLSM – differenza della media dei minimi quadrati (difference in least square means)

LOCF – ultima osservazione riportata (Last Observation Carried Forward)

Punteggi ADAS-Cog: per variazione negativa di DLSM si intende un miglioramento nel gruppo cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24 ore rispetto al gruppo cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24 ore.

Punteggi ADCS-IADL: per variazione positiva di DLSM si intende un miglioramento nel gruppo cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 13,3 mg/24 ore rispetto al gruppo cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno 9,5 mg/24 ore.

N è il numero di pazienti con una valutazione basale (ultima valutazione nella fase in aperto) e con almeno una valutazione post-basale (per LOCF).

DLSM, IC 95 % e valore p si basano sul modello ANCOVA (analisi della covarianza), aggiustato per il Paese e il punteggio ADAS-Cog basale.

*p<0,05

Farmacocinetica

Assorbimento

La rivastigmina viene assorbita lentamente da Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico. Dopo la prima dose, è rilevabile nel plasma dopo 2 ore. La C_max viene raggiunta dopo 18 a 32 ore, e la stragrande maggioranza dei soggetti presenta concentrazioni plasmatiche massime dopo 24 a 28 ore. Una volta raggiunto il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono molto lentamente nel restante periodo di somministrazione (fino a 4 giorni). Dopo somministrazione ripetuta (come allo stato stazionario), quando il cerotto transdermico viene sostituito, le concentrazioni plasmatiche tornano ad aumentare per raggiungere un nuovo picco dopo 16 a 28 ore. Allo stato stazionario, dopo un intervallo posologico di 4 giorni le concentrazioni minime corrispondono a circa il 40 % del livello di picco, a differenza di quanto accade con la somministrazione orale, in cui le concentrazioni scendono quasi a zero tra le singole dosi.

In uno studio a dose singola che ha effettuato un confronto diretto tra cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno e la somministrazione orale, dopo l'applicazione del cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno la variabilità inter-soggetto dei parametri farmacocinetici (normalizzata a dose/kg di peso corporeo) della rivastigmina è risultata del 43 % per la C_max e del 49 % per l'AUC_0-24h. Dopo somministrazione orale della capsula, queste percentuali erano rispettivamente del 74 % e del 103 %. Analogamente, in uno studio allo stato stazionario su pazienti affetti da Alzheimer trattati con dosi ripetute di rivastigmina, la variabilità inter-soggetto dei parametri farmacocinetici con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno è risultata inferiore rispetto alla capsula somministrata per via orale. La variabilità massima inter-paziente con cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno è risultata del 45 % per la C_max e del 43 % per l'AUC_0-24h. Con la somministrazione orale, queste percentuali erano rispettivamente del 71 % e del 73 %.

In pazienti con demenza di Alzheimer è stata osservata una correlazione tra l'esposizione al medicamento allo stato stazionario (rivastigmina e il metabolita NAP226-90) e il peso corporeo. Rispetto a un paziente con peso corporeo di 65 kg, le concentrazioni allo stato stazionario sarebbero circa il doppio in un paziente con peso corporeo di 35 kg, mentre sarebbero circa la metà in un paziente con peso corporeo di 100 kg. Gli effetti delle concentrazioni del medicamento sul peso corporeo suggeriscono che i pazienti con peso corporeo molto basso devono essere monitorati attentamente durante gli incrementi della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Differenze nelle concentrazioni plasmatiche quando si utilizzano sedi di applicazione diverse

La massima esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (incluso il metabolita NAP226-90) è stata osservata quando il cerotto a base di rivastigmina una volta al giorno è stato applicato sulla parte superiore della schiena, sul torace o sulla parte superiore del braccio. Se nessuna di queste tre aree è adatta, il cerotto può essere applicato anche sull'addome o sulla coscia. Tuttavia, il medico deve essere consapevole che le concentrazioni plasmatiche di rivastigmina in queste aree sono inferiori di circa il 20-30 %.

Durante il trattamento con cerotti a base di rivastigmina una volta al giorno, l'accumulo della rivastigmina o del suo metabolita NAP226-90 nel plasma di pazienti con Alzheimer è stato trascurabile, fatta eccezione per livelli plasmatici più elevati il secondo giorno rispetto al primo giorno.

Distribuzione

La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa per il 40 %). Attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e presenta un volume di distribuzione apparente di 1,8-2,7 l/kg.

Metabolismo

Per il cerotto transdermico 9,5 mg/24 ore da applicare due volte alla settimana, è stata calcolata un'emivita di eliminazione terminale (t½) apparente media di 8,06 ore dopo la rimozione del cerotto. La metabolizzazione è stata rapida ed estensiva.

L'eliminazione era limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), il che spiega il t_1/2 più lungo dopo l'applicazione del cerotto transdermico rispetto alla somministrazione orale o endovenosa (1,4-1,7 h). La rivastigmina viene degradata principalmente nel suo metabolita decarbamilato per idrolisi mediata dalla colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra solo una minima inibizione dell'acetilcolinesterasi (<10 %). Sulla base di studi in vitro, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con sostanze metabolizzate dagli isoenzimi citocromici CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Studi sugli animali mostrano che i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in maniera limitata nella metabolizzazione della rivastigmina. La clearance plasmatica totale della rivastigmina era pari a circa 130 l/h dopo somministrazione e.v. di 0,2 mg ed è diminuita a 70 l/h dopo somministrazione e.v. di 2,7 mg. Ciò è coerente con la farmacocinetica di rivastigmina non lineare, sovra proporzionale e basata sulla saturazione dell'eliminazione.

Il rapporto tra metabolita e sostanza di partenza (AUC_∞) è risultato di circa 0,7 dopo applicazione del cerotto di riferimento una volta al giorno vs. 3,5 dopo somministrazione orale. Ciò dimostra che dopo applicazione cutanea il principio attivo viene metabolizzato in misura nettamente minore. In seguito all'applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226-90. Ciò è probabilmente dovuto all'assenza di metabolismo presistemico (effetto di primo passaggio epatico).

Eliminazione

La rivastigmina immodificata è rilevabile nelle urine solo in tracce. I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Dopo somministrazione di ¹⁴C-rivastigmina, l'eliminazione renale è stata rapida e pressoché completa nelle 24 ore (>90 %). Meno dell'1 % della dose somministrata viene escreta nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi con cerotti a base di rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica. Dopo somministrazione orale di rivastigmina a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, la C_max è risultata più alta di circa il 60 % e l'AUC è risultata più che doppia rispetto ai valori dei pazienti sani. Dopo una singola dose orale di 3 mg o dopo dosi orali multiple di 6 mg due volte al giorno, la clearance orale media della rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica lieve (n=7, punteggio Child-Pugh 5-6) o moderata (n=3, punteggio Child-Pugh 7-9) (n=10 pazienti con insufficienza epatica, confermata da biopsia in totale) è risultata inferiore di circa il 60–65 % rispetto a quella dei soggetti sani (n=10). Tali alterazioni farmacocinetiche non hanno avuto alcun effetto sull'incidenza o sulla gravità degli effetti indesiderati (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi con cerotti a base di rivastigmina in pazienti con insufficienza renale. Sulla base dell'analisi di popolazione, la clearance della creatinina non ha avuto una chiara influenza sulle concentrazioni della rivastigmina o del suo metabolita allo stato di equilibrio dinamico (stato stazionario). Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario nessun adeguamento della posologia (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

L'età non ha avuto alcun effetto sull'esposizione a rivastigmina in pazienti con Alzheimer trattati con cerotti a base di rivastigmina.

Studio di bioequivalenza con Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico

La farmacocinetica di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico è stata esaminata in uno studio in crossover, randomizzato, in aperto, a 2 periodi, a 2 sequenze, a dosi multiple, rispetto alla biodisponibilità relativa per valutare la bioequivalenza con il cerotto transdermico di riferimento una volta al giorno allo stato stazionario in soggetti sani. Allo studio farmacocinetico hanno partecipato 57 soggetti. Ogni soggetto ha ricevuto Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico applicato a rotazione ogni 4 o ogni 3 giorni, o il cerotto transdermico di riferimento 9,5 mg/24 ore da applicare una volta al giorno usato per un periodo di 24 ore. Una volta raggiunto lo stato stazionario, la bioequivalenza è stata valutata confrontando AUC, C_max, C_min e C_Tau in condizioni di stato stazionario per un periodo di una settimana per Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico con 2 cerotti transdermici (applicati per 3 giorni e per 4 giorni) e per il preparato di riferimento con 7 cerotti:

Durante questo periodo di osservazione, i valori misurati per la C_max (minima a massima) di Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico erano compresi nell'intervallo da 4,70 ng/ml a 18,4 ng/ml rispetto all'intervallo 3,78 ng/ml a 22,9 ng/ml per il preparato di riferimento. I valori misurati per C_min (minima a massima) erano compresi tra 0,602 e 6,02 ng/ml per Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico e da 0,429 a 5,46 ng/ml per il preparato di confronto.

La bioequivalenza con il cerotto transdermico una volta al giorno è stata dimostrata rispetto a tutti i parametri farmacocinetici target nel periodo di una settimana in condizioni di stato stazionario. Il livello di esposizione (AUC), la concentrazione massima (C_max) e la concentrazione minima assoluta (C_min) sono risultate comparabili per Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico e per il preparato di riferimento. I livelli minimi alla fine dell'intervallo posologico di 4 giorni allo stato stazionario (C_tau) erano circa il 40 % del valore di picco e sono pertanto comparabili con quelli osservati nell'ambito di questo studio per il cerotto transdermico da applicare una volta al giorno.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Negli studi sulla tossicità cronica a dosi ripetute per via orale e topica in topi, ratti, conigli, cani e maialini nani, sono stati osservati solo effetti farmacologici notevolmente esagerati. Non si è verificata tossicità organo-specifica. A causa dell'elevata sensibilità alle sostanze colinergiche dei modelli animali utilizzati, la posologia orale e quella topica erano limitate e non è stato possibile determinare margini di sicurezza per l'esposizione nell'essere umano.

Mutagenicità

La rivastigmina non è risultata mutagena in una serie di test in vivo (mutazione genetica, danno primario al DNA, danno cromosomico). Nei test per determinare il danno cromosomico in vitro, a dosi molto elevate è stato riscontrato un leggero aumento del numero delle cellule con aberrazioni cromosomiche. Poiché tuttavia al test di aberrazione cromosomica in vivo, più significativo, non sono emerse evidenze di attività clastogenica, si deve ritenere che i risultati in vitro siano falsi positivi. Inoltre, il principale metabolita, NAP226-90, non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali in un test in vitro, il che indica che il composto non presenta potenziale genotossico.

Cancerogenicità

La rivastigmina alla dose massima tollerata è risultata non cancerogena negli studi orali e topici sui topi e negli studi orali sui ratti. L'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti era approssimativamente equivalente all'esposizione nell'essere umano in terapia con la dose massima di rivastigmina sotto forma di capsule o cerotti transdermici.

Tossicità riproduttiva

Studi orali condotti su femmine gravide di ratto e coniglio con dosi fino a 2,3 mg base/kg/giorno non hanno evidenziato un potenziale teratogeno della rivastigmina. Analogamente, in ratti trattati a una posologia fino a 1,1 mg base/kg/giorno non sono stati rilevati segni di compromissione della fertilità e della capacità riproduttiva o di disturbo della crescita, sia in utero che postnatale, o dello sviluppo. Non sono stati effettuati studi specifici sull'applicazione transdermica in animali gravidi.

Tollerabilità locale

Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non è risultato fototossico ed è stato classificato come non sensibilizzante. In altri studi di tossicità cutanea, negli animali da laboratorio, compresi i controlli, è stata osservata una lieve irritazione cutanea. In uno studio condotto sui conigli è stato osservato un basso potenziale di irritazione degli occhi/delle mucose (vedere «Posologia/impiego»).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Per una buona adesione di Rivasur due volte alla settimana, Cerotto transdermico non si devono utilizzare creme, lozioni o talco nella sede di applicazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non estrarre il cerotto transdermico e il cerotto di protezione dalla bustina fino a quando non si è pronti per l'utilizzo. Per l'applicazione, fare riferimento alle rubriche «Posologia/impiego; Modo di somministrazione».

Dopo l'uso, piegare i cerotti transdermici a metà (con il lato adesivo verso l'interno), riporli nella bustina originale e smaltirli in modo sicuro.

Numero dell'omologazione

68897 (Swissmedic).

Confezioni

Rivasur due volte alla settimana 4,6 mg/24 ore, Cerotto transdermico:

Confezioni da 8 o 16 cerotti transdermici e 8 o 16 cerotti di protezione. (B)

Rivasur due volte alla settimana 9,5 mg/24 ore, Cerotto transdermico:

Confezioni da 8 o 16 cerotti transdermici e 8 o 16 cerotti di protezione. (B)

Titolare dell’omologazione

Zambon Svizzera SA, 6814 Cadempino

Stato dell'informazione

Gennaio 2024