Cotellic^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Cobimetinibum (ut cobimetinibi hemifumaras).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Pellicola di rivestimento

Poly (alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum.

Una compressa contiene 0,99 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 20 mg di cobimetinib (come sale di emifumarato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cotellic è indicato in associazione a vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione di BRAF V600.

Posologia/Impiego

Generali

Il trattamento con Cotellic deve essere iniziato e supervisionato esclusivamente da un medico qualificato, esperto nel trattamento di pazienti oncologici. Consultare l'informazione professionale del preparato associato.

I pazienti che vengono trattati con Cotellic in associazione con vemurafenib devono essere affetti da un melanoma che presenti una mutazione di BRAF V600, la cui presenza deve essere confermata con un test validato.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Cotellic è di 60 mg una volta al giorno (3 compresse da 20 mg).

Ciascuna dose di Cotellic consiste in tre compresse rivestite con film da 20 mg (60 mg), che devono venire assunte una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (fase di trattamento dal giorno 1 al giorno 21). A questa fase segue una pausa di 7 giorni dall'assunzione di Cotellic (periodo di sospensione dal trattamento - dal giorno 22 al giorno 28). Ne risulta un ciclo di 28 giorni (21 + 7).

Le compresse rivestite con film Cotellic possono venire assunte con i pasti o lontano da essi (vedere sezione «Farmacocinetica, assorbimento»). Le compresse rivestite con film Cotellic sono da ingerire intere, senza masticarle, con un po' di acqua.

Aggiustamento della dose/titolazione

Gli aggiustamenti della dose di Cotellic possono essere effettuati indipendentemente dagli aggiustamenti della dose del preparato associato. In questo paragrafo sono quindi presenti raccomandazioni che riguardano Cotellic; per ottenere indicazioni sull'aggiustamento della dose di vemurafenib bisogna fare riferimento all'informazione professionale completa di vemurafenib.

La decisione se ridurre la dose dei singoli medicamenti deve essere presa in base alla valutazione clinica.

L'aggiustamento della dose di Cotellic deve venir effettuato dal medico che l'ha prescritto sulla base della valutazione della sicurezza o del livello di tollerabilità di ciascun paziente.

Se si è costretti ad abbandonare determinate dosi di Cotellic per problemi di tossicità, queste non devono più essere impiegate in seguito. Una volta che la dose di Cotellic è stata diminuita, non si deve poi aumentarla nuovamente in una fase successiva.

La tabella 1 contiene raccomandazioni generali sull'aggiustamento della dose di Cotellic.

Tabella 1: Modifica della dose di Cotellic raccomandata

* L'intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi)

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Emorragia

Eventi di quarto grado o emorragia cerebrale (di qualsiasi grado):

interrompere il trattamento con Cotellic. La terapia con Cotellic deve essere interrotta definitivamente per eventi emorragici riconducibili al medicinale.

Eventi di terzo grado:

interrompere il trattamento con Cotellic. Non vi sono dati disponibili in merito all'efficacia della modifica della dose di Cotellic per eventi emorragici. Al momento di valutare la possibilità di riprendere la terapia con Cotellic, occorre avvalersi del giudizio clinico. Se clinicamente indicato, la somministrazione del preparato associato può proseguire anche dopo la sospensione del trattamento con Cotellic.

Disfunzione ventricolare sinistra

Si deve prendere in considerazione l'interruzione permanente del trattamento con Cotellic se i sintomi cardiaci che sono attribuiti all'uso di Cotellic non migliorano dopo un'interruzione temporanea del trattamento con il medicamento. Qualora clinicamente indicato, si può continuare il trattamento con il preparato associato, se il trattamento con Cotellic viene modificato; a questo proposito è opportuno fare riferimento all'informazione professionale completa del preparato associato.

Tabella 2: Schema di aggiustamento della dose di Cotellic raccomandato in pazienti che presentano una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rispetto al basale

Raccomandazioni sull'aggiustamento della dose di Cotellic usato in associazione con vemurafenib

Alterazioni dei valori epatici di laboratorio

In caso di alterazioni dei valori epatici di laboratorio di grado ≤2 bisogna continuare il trattamento con Cotellic alla dose prescritta. Si può anche continuare a usare vemurafenib, qualora questo sia clinicamente indicato; indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale di vemurafenib.

Grado 3: Continuazione del trattamento con Cotellic alla dose prescritta. La dose di vemurafenib può essere ridotta, qualora questo sia clinicamente indicato. Fare riferimento all'informazione professionale di vemurafenib.

Grado 4: Interruzione del trattamento con Cotellic. Anche l'uso di vemurafenib deve venire interrotto, in linea con l'informazione professionale completa di vemurafenib. Se nel giro di 4 settimane le alterazioni dei valori epatici non migliorano fino a un grado ≤1, si deve riprendere il trattamento con Cotellic a una dose ridotta di 20 mg e quello di vemurafenib a una dose clinicamente appropriata; fare riferimento all'informazione professionale di vemurafenib.

Se nel giro di 4 settimane le alterazioni dei valori epatici non migliorano fino a un grado ≤1, o se ricompaiono alterazioni dei valori epatici di laboratorio di grado 4, il trattamento con Cotellic va interrotto. Anche l'uso di vemurafenib deve venire interrotto qualora ciò sia in linea con quanto indicato nell'informazione professionale completa di vemurafenib.

Rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)

Rabdomiolisi e aumento sintomatico dei livelli di CPK:

interrompere il trattamento con Cotellic. Se nel giro di 4 settimane il livello di gravità del disturbo è migliorato di almeno un grado e se è clinicamente indicato, continuare il trattamento con Cotellic a una dose ridotta di 20 mg. Se clinicamente indicato, la somministrazione del preparato associato può proseguire dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Se l'aumento dei livelli di CPK non rientra al di sotto di un grado ≤3 nel giro di 4 settimane dall'interruzione della presa del medicamento, il trattamento con Cotellic deve venire interrotto in modo permanente.

Aumento asintomatico dei livelli di CPK

Grado ≤3: per gestire un aumento asintomatico di grado ≤3 della creatinfosfochinasi (CPK) non è necessaria alcuna modifica della posologia di Cotellic (vedere sezione «Effetti indesiderati, anomalie dei valori di laboratorio»). Si può anche continuare a usare vemurafenib, qualora questo sia clinicamente indicato; indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale di vemurafenib.

Grado 4: interrompere il trattamento con Cotellic. In caso di miglioramento a un grado ≤3 nel giro di 4 settimane e qualora clinicamente indicato, il trattamento con Cotellic può continuare a una dose ridotta di 20 mg. Se clinicamente indicato, la somministrazione del preparato associato può proseguire dopo la modifica del trattamento con Cotellic. Se l'aumento dei livelli di CPK non rientra al di sotto di un grado ≤3 nel giro di 4 settimane dall'interruzione della presa del medicamento, il trattamento con Cotellic deve venire interrotto in modo permanente.

Fotosensibilità

Fotosensibilità di grado ≤2 (tollerabile): trattamento di sostegno.

Fotosensibilità di grado 2 (non tollerabile) o di grado ≥3: l'uso di Cotellic va interrotto fino al miglioramento a un grado ≤1. Anche l'uso di vemurafenib deve venire interrotto, in linea con l'informazione professionale completa di vemurafenib. In seguito, il trattamento può continuare senza alcuna modifica della dose di Cotellic. La posologia di vemurafenib deve venir ridotta, qualora questo sia clinicamente indicato; indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale di vemurafenib.

Esantema

Durante il trattamento con Cotellic o vemurafenib possono presentarsi esantemi. A seconda dell'indicazione clinica, la somministrazione di Cotellic può venir interrotta e/o proseguita a una dose ridotta. Anche la somministrazione di vemurafenib può venir interrotta e/o proseguita a una dose ridotta, a seconda di quanto sia clinicamente più appropriato; indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale completa di vemurafenib.

Esantema di grado ≤2 (tollerabile): trattamento di sostegno.

Esantema di grado 2 (non tollerabile) o di grado ≥3:

·Esantema acneiforme: fare riferimento alle raccomandazioni generali sull'aggiustamento posologico riportate nella tabella 1. Qualora clinicamente indicato, il trattamento con vemurafenib può venir continuato dopo una modifica del trattamento con Cotellic. Indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale completa di vemurafenib.

·Esantema non acneiforme o maculopapuloso: La posologia di Cotellic può venire mantenuta senza alcuna modifica (qualora clinicamente indicato). La posologia di vemurafenib può venir mantenuta e/o ridotta, qualora questo sia clinicamente indicato; indicazioni più precise si trovano nell'informazione professionale di vemurafenib.

Prolungamento dell'intervallo QT

Qualora durante il trattamento l'intervallo QTc dovesse oltrepassare i 500 ms, bisogna consultare l'informazione professionale completa di vemurafenib per indicazioni relative alla modifica della dose di vemurafenib (vedere sezione «Posologia/impiego»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Cotellic quando usato in concomitanza con vemurafenib.

Durata della terapia

Il trattamento con Cotellic deve venir proseguito fino a progressione della malattia oppure fino al raggiungimento di un livello di tossicità inaccettabile.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La decisione riguardo alla necessità di modificare la dose di uno o di entrambi i medicamenti spetta al medico che ha effettuato la prescrizione e deve basarsi su una valutazione individuale della sicurezza e del grado di tollerabilità di ciascun paziente. Si può apportare una modifica alla dose di Cotellic indipendentemente dall'aggiustamento della dose di vemurafenib.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Cotellic nei pazienti con disturbi da lievi a moderati della funzionalità renale. Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Cotellic in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (vedere sezione «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

l'età non ha alcuna ripercussione sull'esposizione di Cotellic (vedere sezione «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Nei pazienti nella fascia di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose di Cotellic.

Bambini e adolescenti

Cotellic non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Efficacia clinica» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Sesso

Il sesso non ha alcuna ripercussione sull'esposizione di Cotellic (vedere sezione «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Somministrazione ritardata della dose

Dosi ritardate o dimenticate

Se si salta una dose pianificata di Cotellic, questa può essere recuperata fino a 12 ore prima della dose successiva, per mantenere il regime posologico di assunzione una volta al giorno.

Vomito

In caso di vomito dopo l'assunzione di Cotellic, il paziente non deve assumere una dose supplementare del medicamento per quel giorno, bensì deve proseguire il trattamento come prescritto a partire dal giorno successivo.

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Controindicazioni

Cotellic è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al cobimetinib o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Consultare l'informazione professionale completa del preparato associato.

Emorragia

Con l'uso di Cotellic possono verificarsi emorragie, che possono essere anche gravi, vale a dire emorragie sintomatiche in regioni del corpo o organi essenziali per la vita (vedere sezione «Effetti indesiderati, studi clinici»).

È richiesta prudenza nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per le emorragie, per esempio quelli affetti da metastasi cerebrali, e/o i pazienti sotto trattamento con medicamenti concomitanti che aumentano il rischio di emorragie (per esempio una terapia con inibitori dell'aggregazione piastrinica o anticoagulanti).

Per quanto riguarda la gestione delle emorragie bisogna fare riferimento alle indicazioni nella sezione Posologia/ impiego (vedere «Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico di Cotellic in caso di reazioni indesiderate al medicamento, Emorragie»).

Retinopatia sierosa

Nei pazienti sotto trattamento con inibitori di MEK, compreso Cotellic, si è verificata la comparsa di retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli eventi sono stati riportati come corioretinopatia o distacco della retina.

Il tempo mediano alla prima apparizione di eventi di retinopatia sierosa è stato pari a 1 mese (intervallo: 0-9 mesi). In seguito alla sospensione o alla riduzione della dose, la maggior parte degli eventi osservati negli studi clinici si sono risolti o sono migliorati raggiungendo il grado 1 asintomatico.

È raccomandata una valutazione oftalmologica nei pazienti che segnalano disturbi visivi nuovi o un peggioramento di quelli in atto. Se viene diagnosticata retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellic deve venire interrotto finché i sintomi visivi non sono migliorati fino a un grado ≤1. La terapia può essere sospesa o terminata per intraprendere il trattamento della retinopatia sierosa, oppure si può diminuire la dose (vedere sezione «Posologia/ Impiego, raccomandazioni sull'aggiustamento della dose: Tabella 1»).

Disfunzione ventricolare sinistra

Nei pazienti sotto trattamento con Cotellic è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rispetto al valore all'inizio della terapia (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano alla prima apparizione di eventi è stato pari a 4 mesi (intervallo: 1-13 mesi).

Prima dell'inizio del trattamento si deve misurare il valore LVEF, per stabilire il valore basale. Questa misura deve poi venir ripetuta dopo il primo mese di trattamento e in seguito ogni 3 mesi, o a seconda di quanto sia clinicamente più appropriato, fino all'interruzione del trattamento. Per intraprendere il trattamento della diminuzione del valore LVEF rispetto al valore basale, la terapia può venire sospesa o terminata, oppure può venir diminuita la dose (vedere sezione «Posologia/ impiego, raccomandazioni sull'aggiustamento della dose, disfunzione ventricolare sinistra»).

In tutti i pazienti nei quali si prosegue il trattamento con una dose ridotta di Cotellic, si deve controllare il valore LVEF dopo circa 2 settimane, 4 settimane, 10 settimane e 16 settimane, e in seguito ogniqualvolta ciò sia clinicamente appropriato.

Non sono stati condotti studi in pazienti il cui valore LVEF all'inizio del trattamento era al di sotto del limite inferiore della norma (LLN, Lower Limit of Normal) o al di sotto del 50%.

Alterazioni dei valori epatici di laboratorio

In caso di impiego di Cotellic in combinazione con vemurafenib oppure in caso di impiego di vemurafenib da solo, possono subentrare alterazioni dei valori epatici di laboratorio.

In pazienti trattati con Cotellic in aggiunta a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP; vedere sezione «Alterazioni dei valori epatici di laboratorio, effetti indesiderati»).

I valori epatici devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza secondo quanto clinicamente indicato.

Le alterazioni dei valori epatici di grado 3 durante un trattamento con vemurafenib devono venir gestite mediante interruzione della terapia o riduzione della dose. Anomalie dei valori epatici di laboratorio di grado 4 devono venir gestite con interruzione della somministrazione, riduzione della dose oppure con sospensione della somministrazione sia di Cotellic che di vemurafenib (vedere sezione «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni, Raccomandazioni sull'aggiustamento della dose di Cotellic usato in associazione con vemurafenib (Alterazioni dei valori epatici di laboratorio).

Diarrea

Casi di grado ≥3 e diarrea grave sono stati segnalati in pazienti sotto trattamento con Cotellic. La diarrea deve venir trattata con medicamenti antidiarroici e misure di sostegno. In caso di diarrea di grado ≥3 che si presenta nonostante le misure di sostegno messe in atto, si deve interrompere il trattamento con Cotellic e vemurafenib, finché si raggiunge un miglioramento fino a un grado ≤1. Nel caso si ripresenti una diarrea di grado ≥3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve venire ridotta (vedere sezione «Posologia/ impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Qualora durante il trattamento l'intervallo QTc dovesse oltrepassare i 500 ms, bisogna consultare l'informazione professionale di vemurafenib (rubriche «Posologia/ impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rabdomiolisi e aumento dei livelli di CPK

In alcuni pazienti sotto trattamento con Cotellic è comparsa rabdomiolisi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Bisogna interrompere il trattamento con Cotellic quando viene diagnosticata rabdomiolisi, e bisogna monitorare i livelli di CPK e di altri sintomi fino alla scomparsa della patologia. A seconda del grado di severità della rabdomiolisi può essere necessaria o una diminuzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere sezione «Posologia/ impiego, raccomandazioni sull'aggiustamento posologico di Cotellic in caso di determinate reazioni indesiderate al medicamento, rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)»).

Un aumento dei livelli di CPK di grado 3 e 4, compreso aumento asintomatico al di sopra del valore basale, si è verificato anche in pazienti che hanno ricevuto Cotellic insieme a vemurafenib nell'ambito di studi clinici (vedere sezione «Effetti indesiderati, Studi clinici, anomalie dei valori epatici di laboratorio»). Il tempo mediano alla comparsa del primo episodio di aumento dei livelli di CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni (intervallo: da 11 giorni a 10 mesi); il tempo mediano alla risoluzione completa è stato di 16 giorni (intervallo: da 2 giorni a 15 mesi).

Prima dell'inizio del trattamento bisogna misurare i livelli di CPK e i livelli di creatinina serici, per stabilire un valore basale, e in seguito bisogna controllarli durante il trattamento a cadenza mensile o secondo quanto clinicamente più appropriato. Se i livelli di CPK nel siero salgono, bisogna verificare se il paziente presenta segnali e sintomi di rabdomiolisi o quali altre cause possano esserne responsabili. A seconda del grado di severità o di aumento dei livelli di CPK può essere necessaria o una pausa dal trattamento, o una diminuzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere sezione «Posologia/ impiego, raccomandazioni sull'aggiustamento posologico di Cotellic in caso di determinate reazioni indesiderate al medicamento, rabdomiolisi e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)»).

Effetto di altri medicamenti su cobimetinib

Cobimetinib è un substrato sensibile di CYP3A, pertanto la somministrazione concomitante di inibitori o induttori di CYP3A può alterare le concentrazioni di cobimetinib. La somministrazione concomitante di potenti inibitori e induttori di CYP3A è sconsigliata. Gli inibitori e induttori moderati di CYP3A devono essere usati con cautela se somministrati in concomitanza con cobimetinib (vedere rubrica «Effetto di altri medicamenti su cobimetinib»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.

Contenuto di sodio per compressa

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), il che significa che è praticamente «priva di sodio».

Interazioni

Effetto di cobimetinib su altri medicamenti

Substrati del CYP:

dai dati in vitro si deduce che cobimetinib inibisce sia il CYP3A che il CYP2D6. Uno studio clinico sulle interazioni del medicamento in pazienti affetti da tumore ha mostrato che in presenza di cobimetinib non si verificava alcuna modifica delle concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) e destrometorfano (un substrato sensibile del CYP2D6). Pertanto, cobimetinib può essere somministrato contemporaneamente a medicamenti che fungono da substrati per il CYP3A e il CYP2D6.

Altri medicamenti antitumorali

Vemurafenib:

Non esistono indicazioni riguardo a interazioni clinicamente rilevanti tra Cotellic e vemurafenib in pazienti con melanoma non operabile o metastatico.

Effetto di cobimetinib sui trasportatori di medicamenti

Dati in vitro suggeriscono che cobimetinib inibisce in modo da debole a moderato la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) ed è un debole inibitore di OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. Non è stata analizzata la rilevanza clinica di questi risultati.

Cobimetinib non è un inibitore di P-pg, né di OAT1, OAT3 o OCT2. È improbabile che cobimetinib influenzi la captazione nel fegato o la secrezione attraverso i reni di medicamenti che fungono da substrati per questi trasportatori.

Utilizzando cobimetinib alle dosi raccomandate non c'è da aspettarsi che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti la cui farmacocinetica può essere influenzata dall'inibizione di questi trasportatori (p.es. le statine).

Effetto dei sistemi di trasporto dei medicamenti su cobimetinib

Studi in vitro mostrano che cobimetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Studi in vitro mostrano inoltre che cobimetinib non è un substrato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).

Dagli studi in vitro risulta altresì che cobimetinib non è un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, e che anzi li inibisce debolmente.

Non è stata analizzata la rilevanza clinica di questi risultati.

Effetto di altri medicamenti su cobimetinib

Inibitori/induttori del CYP3A:

Cobimetinib è metabolizzato dal CYP3A e la sua AUC aumenta di circa 7 volte in presenza di un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo) in soggetti sani. È pertanto sconsigliato l'uso concomitante di potenti induttori o inibitori del CYP3A. È richiesta prudenza quando cobimetinib viene somministrato in concomitanza con induttori o inibitori moderati del CYP3A.

Inibitori del CYP3A (rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Potenti inibitori del CYP3A:

bisogna evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib. Gli inibitori potenti del CYP3A comprendono, ma non si limitano a: ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo. Quando la somministrazione contemporanea di forti inibitori del CYP3A è inevitabile, bisogna monitorare accuratamente l'eventuale insorgere di effetti indesiderati e interazioni nei pazienti. Qualora l'uso di forti inibitori del CYP3A sia a breve termine (7 giorni o meno), si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con cobimetinib.

Inibitori moderati del CYP3A:

È richiesta prudenza quando cobimetinib viene utilizzato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A. Gli inibitori moderati del CYP3A comprendono, ma non si limitano a: amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir e imatinib. Quando cobimentinib viene utilizzato contemporaneamente a inibitori moderati del CYP3A, bisogna monitorare accuratamente l'eventuale insorgere di effetti indesiderati e interazioni nei pazienti.

Inibitori deboli del CYP3A:

Cobimetinib può essere utilizzato contemporaneamente a inibitori deboli del CYP3A senza che sia necessario un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di cobimentinib e di un potente induttore del CYP3A non è stata esaminata in studi clinici, tuttavia è probabile che si verifichi una diminuzione dell'esposizione di cobimetinib. Per questo si dovrebbe evitare l'uso concomitante di induttori moderati e forti del CYP3A (p.es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina e erba di San Giovanni). Si devono prendere in considerazione altri principi attivi che hanno un effetto di induzione minimo o nullo sul CYP3A. Dal momento che le concentrazioni di cobimetinib possono presumibilmente venir ridotte in modo significativo quando viene somministrato contemporaneamente un induttore moderato o forte del CYP3A, l'efficacia del medicamento nel paziente può risultarne ridotta.

Antiacidi:

Se un inibitore della pompa protonica viene somministrato nello stesso tempo, non ci sono effetti sulla farmacocinetica di cobimetinib. A volontari sani è stato somministrato cobimetinib in presenza di rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica), per determinare gli effetti di un aumento del valore del pH nello stomaco. Si è osservato in questo caso che gli aumenti del pH gastrico non avevano alcun impatto sull'assorbimento di cobimetinib.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Durante il trattamento con Cotellic e per almeno tre mesi dopo il termine del trattamento devono essere utilizzati due metodi anticoncezionali efficaci.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di Cotellic in donne in gravidanza. La somministrazione a concentrazioni clinicamente rilevanti risultava letale per gli embrioni di femmine di ratto in fase di gestazione e aveva come conseguenza malformazioni fetali a carico dei grandi vasi sanguigni e del cranio (vedere sezione «Dati preclinici, teratogenicità»). Cotellic non deve venir somministrato durante la gravidanza, a meno che questo sia assolutamente necessario.

Non è stato determinato se l'utilizzo di Cotellic durante il travaglio e il parto sia sicuro.

Allattamento

Non è noto se Cotellic sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/ lattante. Deve venir presa una decisione tra interrompere l'allattamento e smettere il trattamento con Cotellic, e ciò soppesando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto di cobimetinib sulla fertilità umana non è noto. Non sono stati condotti studi specifici di fertilità negli animali con Cotellic (vedere sezione «Dati preclinici, fertilità»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Durante il trattamento con Cotellic sono stati segnalati disturbi visivi (ad es. visione offuscata), corioretinopatia o distacco della retina (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali, retinopatia sierosa» e la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Studi clinici

Riassunto del profilo di sicurezza

Si stima che nell'intero programma di sviluppo clinico di Cotellic, un totale di 376 pazienti con melanoma non operabile o metastatico con mutazione di BRAF V600 abbia ricevuto Cotellic in combinazione con vemurafenib.

La sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata esaminata nello studio GO28141 in 247 pazienti con melanoma con mutazione del BRAF V600 in stadio avanzato.

Il tempo mediano all'insorgenza del primo effetto indesiderato di grado ≥3 è stato di 0,6 mesi nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib, contro gli 0,8 mesi del braccio di trattamento con placebo e vemurafenib.

Inoltre, la sicurezza di Cotellic in associazione con vemurafenib è stata esaminata nello studio NO25395 in 129 pazienti con melanoma con mutazione di BRAF V600 in stadio avanzato. Il profilo di sicurezza emerso dallo studio NO25395 combaciava con quello osservato nello studio GO28141.

L'elenco seguente organizzato secondo la classificazione sistemica organica MedDRA riassume le reazioni indesiderate al medicamento, che si sono verificate nei pazienti sotto trattamento con Cotellic in associazione con vemurafenib in studi di fase III. Sono state usate le categorie di frequenza seguenti: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e < 1/10), non comune (≥1/1'000 e < 1/100), raro (≥1/10'000 e < 1'000), molto raro (< 1/10'000).

Effetti indesiderati di qualsiasi grado^a

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue (70%), anemia (13%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: disidratazione, ipofosfatemia, iponatremia, iperglicemia.

Patologie dell'occhio

Molto comune: corioretinopatia (13%), visione offuscata (10%).

Comune: distacco della retina, compromissione della vista.

Patologie cardiache

Comune: frazione di eiezione ridotta.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: rabdomiolisi.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa (15%), emorragie^b (10%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (60%), nausea (41%), vomito (24%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: valori elevati di gamma glutamiltrasferasi (GGT) nel sangue (62%), valori elevati di alanina aminorasferasi (ALT) nel sangue (67%), valori elevati di aspartato aminotrasferasi (AST) nel sangue (71 %), valori elevati di fosfatasi alcalina nel sangue (69%), bilirubina nel sangue elevata (33%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: fotosensibilità^c (47%), esantema (40%), prurito (20,6 %), esantema maculopapuloso (15%), pelle secca (14,9 %), dermatite acneiforme (14%), ipercheratosi (10%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (28%), edema periferico (15,3 %), brividi (10%).

^a Frequenza: basata sugli effetti indesiderati di qualsiasi grado nello studio di fase III GO28141 nel braccio di trattamento con Cotellic.

^b Dato aggregato, comprende le emorragie cerebrali, le emorragie nel tratto gastrointestinale, le emorragie del sistema riproduttivo, l'ematuria.

^c Dato aggregato, comprende segnalazioni di reazioni di fotosensibilità, scottature solari, dermatite solare, elastosi attinica.

Ulteriori informazioni su determinate reazioni indesiderate

Emorragia

Nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib sono stati segnalati eventi emorragici più frequentemente che nel braccio di trattamento con placebo e vemurafenib (tutte le forme e tutti i gradi: 13% vs. 7%). Nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib si sono verificate più frequentemente emorragie cerebrali (1% vs. 0%), emorragie del tratto gastrointestinale (4% vs. 1%), emorragie del sistema riproduttivo (2% vs. 1%) ed ematuria (3% vs. 1%).

La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, e non di grande portata (12% dei pazienti trattati con Cotellic e vemurafenib in confronto a 7% dei pazienti sotto trattamento con placebo e vemurafenib). La maggior parte degli incidenti era di tipo reversibile oppure reversibile senza modifica della dose di Cotellic.

In ciascuno dei due bracci di trattamento si sono verificati eventi di grado 3-4 nell'1% dei pazienti (vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fotosensibilità

Nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib è stata segnalata fotosensibilità più frequentemente che nel braccio di trattamento con placebo e vemurafenib (47 % vs. 35 %). La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, anche se nel 4% dei pazienti nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib si sono verificati eventi di grado ≥3, contro lo 0% tra i pazienti del braccio con placebo e vemurafenib.

Per quel che concerne il tempo all'insorgenza di eventi di grado ≥3, non si è potuto delineare un trend. Gli eventi di fotosensibilità di grado ≥3 nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib si sono risolti applicando medicamenti per uso topico e interrompendo la somministrazione di Cotellic e vemurafenib (vedere sezione «Posologia/ impiego, raccomandazioni per l'aggiustamento posologico: Tabella 1»).

Quando cobimetinib è stato usato come unico principio attivo non ci sono stati indizi di fotosensibilità.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e ipercheratosi

Nel braccio di trattamento con Cotellic più vemurafenib è stato segnalato carcinoma cutaneo a cellule squamose con frequenza ridotta rispetto al braccio di trattamento con placebo più vemurafenib (tutti i gradi: 3% vs. 13%). Anche i cheratoacantomi sono stati osservati meno frequentemente nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib che nel braccio di trattamento con placebo e vemurafenib (tutti i gradi: 2% vs. 9%). Sono stati riportati meno casi di ipercheratosi nel braccio di trattamento con Cotellic e vemurafenib che in quello con placebo e vemurafenib (tutti i gradi: 11% vs. 30%).

Alterazioni dei valori di laboratorio

Le anomalie nei valori epatici di laboratorio di grado >3 nei pazienti trattati con Cotellic in associazione con vemurafenib erano paragonabili a quelle dei pazienti sotto trattamento con vemurafenib e placebo.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici effettuati nell'uomo non ci sono state esperienze di sovradosaggio.

Trattamento

Qualora si sospettasse un dosaggio eccessivo, non si dovrebbe più usare Cotellic, e si dovrebbe invece ricorrere a misure terapeutiche di sostegno. Non esistono antidoti noti contro un sovradosaggio di Cotellic.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EE02

Meccanismo d'azione

La via del segnale che passa per la proteina chinasi mitogeno-attivata (MAPK) e la proteina chinasi regolata da segnale extracellulare mitogeno-attivata (MEK) svolge un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione cellulare, del ciclo cellulare, della sopravvivenza della cellula, dell'angiogenesi e della migrazione cellulare.

Cotellic è un inibitore orale altamente selettivo, allosterico, di MEK1/2 con forte azione inibitoria in esami biochimici e cellulari. In modelli di xenotrapianti di tumori, inclusi quelli con mutazioni di BRAF e KRAS, Cotellic mostra inoltre una vasta attività antitumorale in vivo.

In studi biochimici e di struttura, l'interazione tra Cotellic e MEK si è dimostrata meno sensibile alle modificazioni conformazionali dinamiche in caso di fosforilazione di MEK. Perciò l'affinità di legame e la potenza inibitoria di Cotellic sono preservate quando MEK viene fosforilata. In ragione del suo caratteristico meccanismo inibitorio allosterico, Cotellic mostrava la sua potenza massima in linee di cellule tumorali e tumori con un alto livello di fosforilazione di MEK, come è spesso il caso per i tumori con mutazione di BRAF.

In studi preclinici il trattamento con Cotellic di cellule tumorali e di tumori con una via del segnale della MAPK fuori controllo porta all'inibizione della fosforilazione di ERK1/2, l'unico substrato noto di MEK1/2. La trasmissione dell'attivazione attraverso la via del segnale delle MAP-chinasi dipende dall'attività di ERK1/2, dal momento che queste proteine fosforilano delle proteine bersaglio nel citoplasma e nel nucleo che a loro volta inducono la progressione del ciclo cellulare, la proliferazione cellulare, la sopravvivenza delle cellule e la migrazione cellulare. Cotellic, pertanto, agisce contro l'azione pro-mitogena e oncogena indotta dalla via metabolica delle MAP-chinasi attraverso l'inibizione del meccanismo di trasduzione del segnale a livello di MEK1/2.

L'associazione di vemurafenib e Cotellic mira contemporaneamente a BRAF e MEK e così inibisce la riattivazione della via del segnale delle MAP-chinasi attraverso MEK1/2. Da ciò, in modelli preclinici risultavano un'inibizione più forte del segnale, una maggiore apoptosi delle cellule tumorali e una migliore risposta del tumore rispetto a quando vemurafenib veniva somministrato da solo.

Efficacia clinica

Studio GO28141

Lo studio GO28141 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con l'obiettivo di valutare la sicurezza e l'efficacia di Cotellic in associazione con vemurafenib rispetto all'uso di vemurafenib più placebo, in pazienti affetti da melanoma inoperabile, non asportabile (Stadio IIIc) o metastatico (Stadio IV) positivi per la mutazione di BRAF V600.

Le caratteristiche principali dei pazienti all'inizio dello studio erano: il 58% era di sesso maschile, l'età mediana era di 55 anni (intervallo d'età: da 23 a 88 anni), il 60% aveva un melanoma metastatico allo stadio M1c, e la percentuale di pazienti con livelli elevati di LDH (lattato deidrogenasi) era del 43.6% nel braccio di trattamento Cotellic più vemurafenib e del 43,0% nel braccio di trattamento con placebo e vemurafenib.

Dopo accertamento della presenza della mutazione di BRAF V600 mediante il test di mutazione di BRAF V600, cobas® 4800, 495 pazienti con melanoma non operabile o metastatico sono stati randomizzati a ricevere:

·o placebo una volta al giorno ai giorni 1-21 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni, e 960 mg di vemurafenib due volte al giorno nei giorni 1-28;

·o 60 mg di Cotellic una volta al giorno ai giorni 1-21 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni, e 960 mg di vemurafenib due volte al giorno nei giorni 1-28.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Surviaval, PFS) valutata dal medico investigatore. Gli endpoints secondari di efficacia erano la sopravvivenza totale (Overall Survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la durata della risposta.

·L'HR stratificata per la PFS è stata di 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,72) a favore dell'associazione di Cotellic e vemurafenib. La PFS mediana nel braccio dello studio con Cotellic e vemurafenib è stata di 12,3 mesi (IC 95%: 9,5-13,4) in confronto a 7,2 mesi (IC 95%: 5,6-7,5) nel braccio di controllo con placebo e vemurafenib. Il follow-up mediano dei pazienti è stato di 14,2 mesi. Si è potuto osservare un beneficio per quanto riguarda la PFS in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti. I sottogruppi predefiniti di pazienti comprendono lo stadio della malattia (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), il livello basale dell'LDH (elevato vs. normale) e il tipo di mutazione (BRAF V600E vs. V600K).

·L'ORR confermata è stata di 69,6% nel braccio dello studio con Cotellic e vemurafenib (IC 95%: 63,5%, 75,3%; RC: 15,8%, RP: 53,8%, MS: 17,8%) in confronto al 50,0% (IC 95%: 43,6%, 56,4%; RC: 10,5%, RP: 39,5%, MS: 37,1%) del gruppo di controllo con vemurafenib e placebo.

·La OS mediana nel braccio dello studio con Cotellic e vemurafenib è stata di 22,3 mesi (20,3 - NE^d) in confronto a 17,4 mesi (15,0-19,8) nel braccio di controllo con vemurafenib e placebo. L'HR per la OS è stata di 0,70 (IC 95%: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005^e) a favore del braccio dello studio con Cotellic e vemurafenib.

^d NE = non valutabile

^e il valore p per la OS (0,0050) è stato inferiore al valore limite definito in precedenza (valore p < 0,0499)

Studio NO25395

Nello studio di fase Ib NO25395 sono state esaminate la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di Cotellic come terapia associata a vemurafenib nel trattamento di pazienti con melanoma non operabile o metastatico, che erano risultati positivi al test cobas 4800 per la mutazione di BRAF V600.

In questo studio 129 pazienti sono stati trattati con Cotellic e vemurafenib. Di questi, 63 non erano stati sottoposti in precedenza a terapia con un inibitore di BRAF (BRAFi) e nei restanti 66 il trattamento precedente con vemurafenib era risultato nella progressione della malattia. Nel gruppo di pazienti non precedentemente trattato con BRAFi (n = 63), 20 pazienti (32%) avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica.

In generale, i risultati dello studio NO25395 correlavano con quelli dello studio GO28141 nel gruppo di pazienti non trattati con BRAFi precedentemente. In questi pazienti (n = 63) il tasso di risposta obiettiva è stato di 87% inclusa una risposta completa nel 16% dei pazienti. La durata mediana della risposta è stata di 14,3 mesi. La PFS mediana nei pazienti non precedentemente trattati con BRAFi è stata di 13,8 mesi con un tempo mediano di follow-up di 20,6 mesi.

Tra i pazienti con progressione nel gruppo che aveva ricevuto vemurafenib in precedenza (n = 66) il tasso di risposta obiettiva è stato del 15%. La durata mediana della risposta è stata di 6,8 mesi. La PFS mediana nei pazienti in cui si era verificata progressione sotto vemurafenib è stata di 2,8 mesi.

Pazienti pediatrici

L'efficacia di cobimetinib è stata valutata in uno studio di incremento della dose multicentrico, in aperto, di fase I/II, su pazienti pediatrici (< 18 anni, n = 55) e giovani adulti (18-30 anni, n = 1) con tumori solidi. I pazienti hanno ricevuto fino a 60 mg di cobimetinib per os una volta al giorno nei giorni 1-21 di ogni ciclo di 28 giorni. I tassi di risposta complessiva sono stati bassi, con solo 3 (5,4%) responder parziali. Tutti questi responder erano pazienti con glioma di basso grado (3/32; 9,4%), uno dei quali era un giovane adulto. Poiché non è stato raggiunto il numero minimo prestabilito di responder, la prevista estensione dello studio non ha avuto luogo.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici (PF) per cobimetinib sono stati determinati in uno studio di fase I su pazienti oncologici e volontari sani.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di una dose da 60 mg nei pazienti oncologici, cobimetinib ha mostrato un tasso di assorbimento moderato con una T_max mediana di 2,4 ore. La C_max media allo stato stazionario è risultata pari a 273 ng/ml e il valore medio dell'AUC_0-24 a 4340 ng*h/ml. Il rapporto di accumulo medio allo stato stazionario è stato di circa 2,4 volte.

Cobimetinib presenta una farmacocinetica lineare all'interno dell'intervallo di dosi compreso tra circa 3,5 mg e 100 mg.

In soggetti sani la biodisponibilità assoluta di cobimetinib è stata del 45,9% (IC al 90%: 39,7%, 53,1%). Uno studio del bilancio di massa condotto su soggetti sani ha dimostrato che cobimetinib è stato ampiamente metabolizzato ed eliminato nelle feci. La frazione assorbita è stata pari a circa l'88%, dato indicativo di un elevato assorbimento e di un metabolismo di primo passaggio.

In soggetti sani la farmacocinetica di cobimetinib non subisce alterazioni quando il medicinale viene somministrato assieme a un pasto ad elevato contenuto di grassi rispetto a quando viene somministrato a digiuno. Cobimetinib può essere assunto con o senza cibo poiché quest'ultimo non ne altera la farmacocinetica.

Distribuzione

In vitro, cobimetinib si lega per il 94,8% alle proteine plasmatiche umane. Non è stato osservato un legame preferenziale ai globuli rossi umani (rapporto sangue-plasma: 0,93).

Nei soggetti sani a cui è stata somministrata una dose per via endovenosa di 2 mg di cobimetinib il volume di distribuzione è risultato pari a 1050 l. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti oncologici il volume apparente di distribuzione è stato di 806 l.

Metabolismo

In uno studio del bilancio di massa condotto su soggetti sani è stata effettuata la caratterizzazione di cobimetinib e dei suoi metaboliti.

In media, il 94% della dose è stato recuperato entro 17 giorni. Cobimetinib è stato ampiamente metabolizzato ed eliminato con le feci; non è stato trovato alcun metabolita principale.

L'ossidazione ad opera del CYP3A e la glucuronidazione ad opera della UGT2B7 sembrano rappresentare le principali vie metaboliche di cobimetinib. Cobimetinib rimane la forma predominante nel plasma. Inoltre, non sono stati rilevati nel plasma metaboliti di ossidazione la cui concentrazione superasse il 10% della radioattività totale circolante, o metaboliti umani specifici. La dose somministrata viene eliminata in forma non modificata per il 6,6% con le feci e per l'1,6% con le urine, il che significa che cobimetinib viene metabolizzato sostanzialmente con partecipazione renale minima all'eliminazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di cobimetinib di 2 mg, la clearance plasmatica (CL) media è di 10,7 l/ ora. La CL apparente media dopo somministrazione orale di una dose di 60 mg in pazienti oncologici è stata di 13,8 l/ora.

L'emivita di eliminazione media dopo somministrazione orale di cobimetinib è stata di 43,6 ore (intervallo: tra 23,1 e 69,6 ore). In seguito a somministrazione di cobimetinib con un tracciante radioattivo a volontari sani, la percentuale di radioattività che ha potuto essere recuperata è stata del 94,3%: il 76,5% della dose era stato eliminato con le feci, e il 17,8% con le urine. La percentuale di cobimetinib immodificato secreta con le feci è stata del 6,6%, mentre quella con le urine dell'1,6%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha messo in evidenza alcun influsso sui PF di cobimetinib da parte di fattori quali il sesso, l'etnia, il punteggio ECOG al basale e la presenza di una disfunzione renale di entità lieve o moderata. L'età e il peso corporeo all'inizio del trattamento si sono dimostrati invece covariabili statisticamente significative per quanto riguarda la clearance e il volume di distribuzione di cobimetinib. L'analisi di sensibilità tuttavia ha mostrato che nessuna di queste due covariabili aveva un impatto significativo sull'esposizione allo stato stazionario.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di cobimetinib è stata valutata in uno studio di incremento della dose multicentrico, in aperto, di fase I/II, su pazienti pediatrici (< 18 anni, n = 55) e giovani adulti (18-30 anni, n = 1). Nella fase di incremento della dose, i pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse da 20 mg disponibile in commercio o una formulazione sperimentale in sospensione. Nella fase di espansione, tutti i pazienti hanno ricevuto la formulazione in sospensione.

La dose massima tollerata (MTD) determinata nei pazienti pediatrici affetti da tumori è stata di 0,8 mg/kg/die per le compresse e di 1,0 mg/kg/die per la formulazione in sospensione. Nei pazienti pediatrici trattati con la sospensione di cobimetinib alla dose di 1,0 mg/kg, le esposizioni medie all'equilibrio dinamico erano di circa il 50% più basse che nei pazienti adulti trattati con cobimetinib in monoterapia alla dose approvata di 60 mg/die. Le dosi di sospensione superiori a 1,0 mg/kg non sono state tollerate dai pazienti pediatrici, per cui non è stato possibile somministrare loro dosi superiori.

Sesso

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione in 210 donne e 277 uomini, il sesso non influisce sull'esposizione di cobimetinib.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di cobimetinib è stata studiata in 6 pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), in 6 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B), in 6 pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) e in 10 volontari sani. L'esposizione sistemica in seguito a una dose singola di cobimetinib nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è risultata paragonabile a quella dei volontari sani. Invece, nei pazienti con grave compromissione epatica l'esposizione è risultata ridotta (rapporto dei valori medi dell'AUC0-∞ di 0,69 in confronto ai volontari sani). Questo dato non è tuttavia considerato clinicamente significativo. Per questo motivo non è indispensabile un aggiustamento posologico quando Cotellic viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Istruzioni posologiche speciali» e «Avvertenze e misure precauzionali, alterazioni dei valori epatici di laboratorio»).

Disturbi della funzionalità renale

In base ai dati preclinici e ai risultati dello studio del bilancio di massa, cobimetinib viene ampiamente metabolizzato ed eliminato con partecipazione renale minima. Non sono stati effettuati studi sistematici dei PF in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione, effettuata avvalendosi di dati provenienti da 151 pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina - CRCL da 60 ml/min a < 90 ml/min), 48 pazienti con compromissione renale moderata (CRCL da 30 ml/min a < 60 ml/min) e 286 pazienti con funzionalità renale normale (CRCL ≥90 ml/min), ha dimostrato che la CRCL non influenza in maniera rilevante l'esposizione a cobimetinib.

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, una compromissione renale lieve o moderata non si ripercuote sull'esposizione a cobimetinib. Sono disponibili dati limitati sull'uso di Cotellic in pazienti con grave compromissione renale, non è quindi possibile determinare se sia necessario un aggiustamento posologico in questi pazienti.

Pazienti anziani

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva 133 pazienti di età pari o superiore 65 anni, l'età non influisce sull'esposizione di cobimetinib.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Prolungamento dell'intervallo QT

In vitro, cobimetinib ha prodotto un'inibizione moderata del canale ionico hERG (IC₅₀ = 0,5 μM [266 ng/ml]), sebbene questo valore di IC₅₀ sia circa 18 volte superiore alle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) con l'uso di una dose da 60 mg (C_max della sostanza non legata = 14 ng/ml [0,03 μM]). Inoltre, in uno studio farmacologico preclinico sulla sicurezza cardiovascolare nei cani, con esposizione in ogni caso inferiore a quella terapeutica, non ci sono state evidenze di un prolungamento dell'intervallo QT. In vitro, l'associazione di vemurafenib con 0,3 µM cobimetinib riduceva alla metà l'IC50 di hERG di vemurafenib, il che suggerisce un effetto additivo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In linea generale, studi di tossicità nei cani e nei ratti hanno identificato in seguito a somministrazione ripetuta a concentrazioni plasmatiche che erano al di sotto di quelle efficaci dal punto di vista clinico delle alterazioni degenerative di tipo reversibile a carico di diversi organi bersaglio. Tra questi vi erano il fegato (necrosi epatocellulare centrolobulare e ipertrofia epatocellulare periportale), i reni (dilatazione tubulare corticale e necrosi papillare), il sistema ematopoietico (apoptosi nel midollo osseo), il tratto gastrointestinale (degenerazione epiteliale/ necrosi), la cute (necrosi, acantosi), il sistema linfatico (timo, milza, linfonodi), le ghiandole surrenali (degenerazione corticale), il cuore (cardiomiopatie), le ovaie e la vagina. Il fegato e il midollo osseo sono stati identificati come organi bersaglio anche per vemurafenib, per quanto la somministrazione concomitante di cobimetinib e vemurafenib associati poteva potenziare la tossicità. Queste osservazioni hanno probabilmente una rilevanza nell'uomo e sono state anche in parte dimostrate da referti clinici.

Mutagenicità

Tutti gli studi standard di genotossicità con cobimetinib sono risultati negativi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di cobimetinib per determinare il potenziale cancerogeno di Cotellic.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici negli animali per determinare gli effetti di Cotellic.

In studi di tossicologia sono state osservate alterazioni degenerative nei tessuti riproduttivi, p.es. aumento dell'apoptosi/necrosi delle cellule del corpo luteo e della vescicola seminale, delle cellule epiteliali epididimali e vaginali nei ratti e delle cellule epiteliali epididimali nei cani. L'impatto di cobimetinib sulla fertilità umana non è noto.

Teratogenicità

In seguito a somministrazione di cobimetinib a femmine di ratto gravide sono stati osservati mortalità per l'embrione e malformazioni fetali a carico dei grandi vasi sanguigni e del cranio a concentrazioni sistemiche che superavano da 0,9 a 1,4 volte il valore dell'AUC della concentrazione plasmatica terapeutica nell'uomo.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In vitro, cobimetinib ha mostrato fototossicità, non ha tuttavia causato in vivo nel ratto pigmentato alcuna modificazione a carico della cute o degli occhi come segni di fototossicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

65620 (Swissmedic).

Confezioni

Cotellic compresse rivestite con film da 20 mg: 63 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Ottobre 2022.