Kevzara^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Sarilumab (prodotto a partire da cellule di criceto cinese geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,14 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita o in penna preriempita per iniezione sottocutanea.

Kevzara 150 mg:

·Ogni siringa preriempita contiene 150 mg di sarilumab (131,6 mg/ml)

·Ogni penna preriempita contiene 150 mg di sarilumab (131,6 mg/ml).

Kevzara 200 mg:

·Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di sarilumab (175 mg/ml).

·Ogni penna preriempita contiene 200 mg di sarilumab (175 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Kevzara in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartrite reumatoide attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs).

Kevzara può essere indicato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato.

L'uso di Kevzara ha indotto un miglioramento della funzionalità fisica. È stata dimostrata un'inibizione della progressione delle lesioni articolari con Kevzara in associazione con metotrexato.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento della poliartrite reumatoide.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose raccomandata di Kevzara è di 200 mg una volta ogni 2 settimane, somministrata per via sottocutanea.

La riduzione della dose da 200 mg una volta ogni 2 settimane a 150 mg una volta ogni 2 settimane è raccomandata in caso di neutropenia, trombocitopenia e aumento degli enzimi epatici.

Aggiustamenti della posologia

Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un'infezione severa finché questa non è sotto controllo.

Si raccomanda un aggiustamento della posologia in caso di neutropenia, trombocitopenia e aumento degli enzimi epatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»):

Mancata somministrazione di una dose

In caso di dimenticanza di una dose di Kevzara:

·Se il paziente si rende conto di aver dimenticato una dose entro tre giorni, la dose mancata deve essere somministrata immediatamente. La dose successiva dovrà essere somministrata nella data inizialmente prevista.

·Se sono trascorsi 4 o più giorni dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata alla data successiva inizialmente programmata, senza raddoppiare la dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza renale leggera o moderata. Kevzara non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Kevzara non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica, compresi i pazienti con sierologia positiva per il virus dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti anziani (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kevzara nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Kevzara è somministrato per via sottocutanea.

Un paziente può iniettarsi autonomamente Kevzara, oppure Kevzara può essere somministrato dalla persona che assiste il paziente, se l'operatore sanitario curante determina che ciò sia più appropriato. Deve essere fornito l'addestramento appropriato ai pazienti e/o alle persone che li assistono sulla preparazione e la somministrazione di Kevzara prima dell'uso.

Il contenuto totale (1,14 ml) della siringa/penna preriempita deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. È necessario effettuare una rotazione dei siti d'iniezione (addome, coscia e parte superiore del braccio) a ogni iniezione. Non iniettare se la pelle è sensibile, danneggiata o se presenta contusioni o cicatrici.

Per maggiori informazioni sulla somministrazione del medicamento, consultare la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Infezioni severe attive (ad esempio tubercolosi attiva, setticemia, infezioni opportunistiche severe).

Avvertenze e misure precauzionali

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Infezioni gravi

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare l'eventuale manifestazione di segni e sintomi di infezione durante il trattamento con Kevzara (vedere «Posologia / impiego» ed «Effetti indesiderati»). Quando si ricerca la presenza di un'eventuale infezione, occorre considerare l'effetto del blocco di IL-6 sulla proteina C reattiva (CRP) e sui neutrofili. Il blocco di IL-6 può attenuare il tasso di CRP e il numero di neutrofili osservati in risposta a un'infezione. Dal momento che, in generale, l'incidenza delle infezioni è più alta negli anziani, è necessario prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti anziani.

Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con un'infezione in fase attiva, comprese le infezioni localizzate. Valutare i rischi e i benefici del trattamento prima di avviare la somministrazione di Kevzara in pazienti che presentino le seguenti caratteristiche:

·infezione cronica o ricorrente;

·anamnesi di infezioni gravi od opportunistiche;

·patologie sottostanti che possano predisporli a un'infezione;

·precedente esposizione alla tubercolosi;

·aver vissuto o soggiornato in aree colpite da tubercolosi o micosi endemiche. Sospendere il trattamento con Kevzara se il paziente sviluppa un'infezione grave od opportunistica.

Un paziente che sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Kevzara deve essere sottoposto prontamente ad esami diagnostici completi adatti a un paziente immunocompromesso; deve essere avviata una terapia antimicrobica idonea e il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

Sono state riportate infezioni gravi e a volte letali dovute ad agenti patogeni batterici, micobatterici, micotici invasivi, virali od opportunistici di altro tipo in pazienti che ricevono agenti immunosoppressori per il trattamento della poliartrite reumatoide (PR).

Le infezioni gravi osservate con maggiore frequenza con Kevzara sono state polmonite e cellulite (vedere «Effetti indesiderati»).

Fra le infezioni opportunistiche manifestatesi con Kevzara, sono stati segnalati casi di tubercolosi, candidosi e pneumocistosi. In casi isolati, si sono osservate infezioni disseminate piuttosto che localizzate in pazienti che spesso assumevano immunosoppressori concomitanti quali metotrexato (MTX) o corticosteroidi, che, in aggiunta alla presenza di PR, possono predisporli alle infezioni.

Sebbene non osservate negli studi clinici su Kevzara, sono state riportate altre infezioni gravi (ad es. istoplasmosi, infezioni criptococciche, aspergillosi) in pazienti che ricevevano altri immunosoppressori per il trattamento della poliartrite reumatoide.

Tubercolosi

Prima di iniziare il trattamento con Kevzara, i pazienti devono essere valutati per la presenza di fattori di rischio per la tubercolosi e sottoposti a test per verificare la presenza di un'infezione latente. I pazienti con tubercolosi latente devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima dell'inizio della somministrazione di Kevzara. Si deve considerare il ricorso alla terapia antitubercolare prima di iniziare il trattamento con Kevzara in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia possibile confermare un ciclo di trattamento adeguato e in pazienti che abbiano riportato risultati negativi al test per la tubercolosi latente, ma che presentino fattori di rischio per infezioni tubercolari. Quando si valuta la terapia antitubercolare, può essere appropriato consultare un medico specializzato in tubercolosi.

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi, anche nel caso di pazienti che abbiano riportato risultati negativi a test di verifica di un'eventuale infezione latente da tubercolosi prima di avviare la terapia.

Riattivazione virale

È stata segnalata riattivazione virale in associazione a terapie biologiche di immunosoppressione. Negli studi clinici con Kevzara sono stati osservati casi di herpes zoster. In caso di manifestazione di herpes zoster, il trattamento con Kevzara deve essere temporaneamente interrotto fino alla guarigione della manifestazione stessa. Prima di iniziare un trattamento con Kevzara, è opportuno effettuare uno screening delle infezioni virali epatiche in base alle direttive cliniche corrispondenti.

Parametri di laboratorio

Neutrofili

Il trattamento con Kevzara è stato associato a una maggiore incidenza dell'abbassamento della conta assoluta dei neutrofili (NAN). Tale abbassamento non è risultato associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi.

·L'avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta dei neutrofili bassa, (NAN inferiore a 2 x 10⁹/l). Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un NAN inferiore a 0,5 x 10⁹/l

·La conta dei neutrofili deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e in seguito secondo il giudizio clinico. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della posologia in base ai risultati del NAN, vedere «Posologia / impiego».

In base alla farmacodinamica delle variazioni del NAN, utilizzare i risultati ottenuti al termine dell'intervallo di dosaggio quando si stiano valutando modifiche della dose (vedere «Proprietà / effetti»).

Conta piastrinica

Negli studi clinici, il trattamento con Kevzara è stato associato a una riduzione della conta piastrinica. La riduzione della conta piastrinica non era associata a eventi emorragici (vedere «Effetti indesiderati»).

·L'avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x 10³/l). Nei pazienti che sviluppano una conta piastrinica inferiore a 50 x 10³/μl, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto.

·La conta piastrinica deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e in seguito in base al giudizio clinico. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della posologia in base ai risultati delle conte piastriniche vedere «Posologia / impiego».

Enzimi epatici

Il trattamento con Kevzara è stato associato a un aumento più frequente delle transaminasi. Negli studi clinici, questo aumento era transitorio e non ha determinato alcuna lesione epatica clinicamente evidente (vedere «Effetti indesiderati»). È stata osservata una maggiore frequenza ed entità di questi aumenti nei pazienti in cui sono stati impiegati medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. MTX) in associazione a Kevzara.

·L'avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con transaminasi elevate, quali ALT o AST superiori a 1,5 x LSN. Nei pazienti che sviluppano livelli di ALT superiori a 5 x LSN, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto (vedere «Posologia / impiego»).

·I livelli di ALT e AST devono essere monitorati da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e in seguito ogni 3 mesi. Quando clinicamente indicato, valutare altre prove di funzionalità epatica, quali l'analisi della bilirubina. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della posologia in base agli aumenti delle transaminasi, vedere «Posologia / impiego».

Anomalie dei lipidi

I livelli dei lipidi possono abbassarsi nei pazienti con infiammazione cronica. Il trattamento con Kevzara è stato associato a un aumento dei parametri lipidici quali colesterolo LDL, colesterolo HDL e/o trigliceridi (vedere «Effetti indesiderati»).

·I parametri lipidici devono essere valutati circa 4-8 settimane dopo l'avvio del trattamento con Kevzara e in seguito a intervalli di circa 6 mesi.

·I pazienti devono essere gestiti in conformità con le linee guida cliniche per la gestione dell'iperlipidemia.

Perforazione gastrointestinale e diverticolite

Sono stati segnalati casi di perforazioni gastrointestinali e diverticolite associati a Kevzara. Sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali in pazienti che presentavano o meno diverticolite. Utilizzare Kevzara con cautela nei pazienti con precedenti di ulcera intestinale o diverticolite. I pazienti che presentano segni addominali di recente insorgenza, quali dolore persistente associato a febbre devono essere valutati tempestivamente (vedere «Effetti indesiderati»).

Neoplasie maligne

Il trattamento con immunosoppressori può determinare un più alto rischio di neoplasie maligne. L'effetto del trattamento con Kevzara sullo sviluppo di tumori maligni non è noto, ma negli studi clinici sono stati segnalati casi di neoplasie maligne (1,0 eventi per 100 anni-pazienti nelle due coorti placebo e Kevzara).

Ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in associazione con Kevzara (vedere «Effetti indesiderati»). Le reazioni da ipersensibilità più frequenti sono state: rash nel sito di iniezione, rossore e orticaria. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano qualsiasi sintomo di reazione da ipersensibilità. Al manifestarsi di anafilassi o altre reazioni da ipersensibilità, la somministrazione di Kevzara deve essere interrotta immediatamente. Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a sarilumab.

Insufficienza epatica

Il trattamento con Kevzara non è raccomandato in pazienti con malattia epatica attiva o insufficienza epatica (vedere «Posologia / impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta vaccinale con vaccini vivi o inattivati in pazienti trattati con Kevzara.

Poiché la sicurezza clinica non è stata stabilita, evitare l'utilizzo concomitante di vaccini vivi durante il trattamento con Kevzara. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da parte di persone a cui sono stati somministrati vaccini vivi nei confronti di pazienti in terapia con Kevzara. L'intervallo fra la somministrazione di vaccini vivi e l'avvio della terapia con Kevzara deve conformarsi alle attuali linee guida di vaccinazione relative agli agenti immunosoppressori (vedere «Interazioni»).

Malattie demielinizzanti

Il medico deve prestare attenzione ai sintomi che potrebbero eventualmente indicare l'insorgenza di una nuova malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale. Ad oggi non è noto il potenziale di sarilumab nell'induzione di una demielinizzazione del sistema nervoso centrale.

Interazioni

Utilizzo con altri medicamenti per il trattamento della poliartrite reumatoide

La somministrazione concomitante di sarilumab con metotrexato (MTX) non ha inciso sull'esposizione a sarilumab. Kevzara non è stato sperimentato in associazione con gli inibitori delle JAK o con i DMARD biologici come gli inibitori del TNF.

Interazioni farmacocinetiche

Interazioni con i substrati del CYP450

Vari studi umani in vitro e alcuni studi clinici in vivo hanno dimostrato che le citochine e i modulatori citochinici possono influenzare l'espressione e l'attività di enzimi specifici del citocromo P450 (CYP450). Pertanto, hanno il potenziale di alterare la farmacocinetica dei medicamenti somministrati contemporaneamente che sono substrati di questi enzimi. Livelli elevati di interleuchina 6 (IL-6) possono ridurre l'attività del CYP, come accade nei pazienti affetti da PR, e quindi aumentare i livelli di medicamento rispetto ai soggetti senza PR. Il blocco della segnalazione dell'IL-6 da parte di antagonisti del recettore α dell'interleuchina 6 (IL-6Rα) quale sarilumab può invertire l'effetto inibitorio dell'IL-6 e ripristinare l'attività del CYP, portando a concentrazioni alterate del medicamento.

La modulazione dell'effetto dell'IL-6 sugli enzimi CYP da parte di sarilumab può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP con un basso indice terapeutico, nei quali la dose viene regolata individualmente. Al momento dell'avvio o dell'interruzione della terapia con Kevzara in pazienti trattati con medicamenti substrati del CYP, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico degli effetti (ad es. warfarina) o delle concentrazioni del medicamento (ad es. teofillina) e la dose individuale del medicamento deve essere regolata secondo necessità.

Va esercitata cautela nei pazienti che iniziano il trattamento con Kevzara mentre è in corso la terapia con substrati del CYP3A4 (ad es. contraccettivi orali o statine), dato che Kevzara può portare a una riduzione dell'esposizione al medicamento che può a sua volta ridurre l'attività del substrato del CYP3A4 (vedere «Farmacocinetica»).

Vaccini vivi

Evitare l'utilizzo concomitante di vaccini vivi durante il trattamento con Kevzara (vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Kevzara in donne in gravidanza non esistono o sono scarsi.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

Kevzara può essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Kevzara e fino a 3 mesi dopo interruzione del trattamento.

Allattamento

Non è noto se sarilumab sia escreto nel latte materno, né si conoscono gli effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. Poiché gli anticorpi monoclonali possono essere escreti in piccola parte nel latte materno, occorre decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o sospendere il trattamento con Kevzara, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti sfavorevoli sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»). Non è disponibile alcun dato relativo agli effetti indesiderati sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari dopo la somministrazione di sarilumab.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Kevzara in combinazione con i DMARD è stata valutata in base a dati raccolti da sette studi clinici, due dei quali erano controllati con placebo, per un totale di 2887 pazienti (sicurezza a lungo termine della popolazione). Fra questi, 2170 pazienti hanno assunto Kevzara per almeno 24 settimane, 1546 per almeno 48 settimane, 1020 per almeno 96 settimane e 624 per almeno 144 settimane.

I due studi controllati con placebo sono stati aggregati per valutare la sicurezza di Kevzara + DMARD rispetto al placebo + DMARD per una durata di 52 settimane. In totale sono stati valutati 1982 pazienti (661 pazienti che hanno ricevuto 200 mg, 660 pazienti che hanno ricevuto 150 mg e 661 pazienti che hanno ricevuto placebo). L'utilizzo di Kevzara in monoterapia è stato valutato in due studi su un totale di 467 pazienti, tra i quali 402 hanno ricevuto Kevzara 200 mg e 65 pazienti hanno ricevuto Kevzara 150 mg.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono state le infezioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati sono presentati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, nasofaringite, herpes labiale.

Non comune: polmonite, cellulite e diverticolite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (12,0%).

Comune: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dei lipidi (compresa ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia).

Patologie gastrointestinali

Raro: perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: transaminasi aumentate.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni al sito di iniezione (compreso eritema e prurito).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

Nella popolazione dello studio controllato con placebo, i tassi di infezione erano pari a 84,5, 81,0 e 75,1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi riceventi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD. Le infezioni più comunemente segnalate (dal 5% al 7% dei pazienti) erano le infezioni delle vie respiratorie superiori, le infezioni delle vie urinarie e la nasofaringite. I tassi di infezione grave erano pari a 4,3, 3,0 e 3,1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi riceventi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD.

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD, i tassi di infezioni e di infezioni gravi sono stati rispettivamente di 57,3 e 3,4 eventi per 100 anni-paziente.

Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza comprendevano polmonite e cellulite. Sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

I tassi complessivi di infezioni e infezioni gravi nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia erano coerenti con quelli relativi alla popolazione che assumeva Kevzara + DMARD.

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici sono state segnalate perforazioni gastrointestinali associate a Kevzara in pazienti con o senza diverticolite. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato perforazioni gastrointestinali assumeva anche medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o metotrexato. Non è noto il contributo di questi medicamenti concomitanti allo sviluppo di perforazioni gastrointestinali, rispetto a Kevzara (vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Reazioni di ipersensibilità

Nella popolazione dello studio controllato con placebo, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità era superiore fra quelli trattati con Kevzara (0,9% nel gruppo che ne assumeva 200 mg, 0,5% nel gruppo che ne assumeva 150 mg) rispetto al placebo (0,2%). I tassi di interruzione del trattamento dovuta a ipersensibilità nella popolazione che assumeva Kevzara + DMARD nello studio di sicurezza a lungo termine e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia sono stati coerenti con quelli relativi alla popolazione dello studio controllato con placebo.

Dagli studi clinici non sono emersi casi di anafilassi.

Reazioni al sito di iniezione

Nella popolazione dello studio controllato con placebo, sono state segnalate reazioni al sito d'iniezione nel 9,5%, nell'8% e nell'1,4% dei pazienti che assumevano rispettivamente Kevzara 200 mg, 150 mg o placebo. Queste reazioni al sito di iniezione (compresi eritema e prurito) erano di gravità lieve per la maggior parte dei pazienti. Due pazienti che assumevano Kevzara (0,2%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni al sito di iniezione.

Anomalie degli esami di laboratorio

Per consentire un confronto diretto della frequenza di anomalie degli esami di laboratorio fra il placebo e il trattamento attivo, sono stati utilizzati i dati delle settimane 0-12, che erano precedenti al momento in cui è stato consentito ai pazienti di passare dal placebo a Kevzara.

Neutrofili

Si sono verificate riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/l nel 6,4% e nel 3,6% dei pazienti dei gruppi trattati rispettivamente con 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, ma in nessun paziente del gruppo che assumeva placebo + DMARD. La riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 0,5 x 10⁹/l è stata osservata nello 0,8% e nello 0,6% dei pazienti dei gruppi trattati rispettivamente con 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD. Nei pazienti che hanno manifestato una riduzionedella conta assoluta dei neutrofili (NAN), la modifica del regime terapeutico, come l'interruzione o la riduzione della dose di Kevzara, ha avuto come risultato l'aumento o la normalizzazione del NAN (vedere «Posologia / impiego»). Tale abbassamento non è risultato associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese quelle gravi.

Conta piastrinica

Si sono verificate riduzioni della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/l nell'1,2% e nello 0,6% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD.

Non vi sono stati episodi di sanguinamento associati alla riduzione del numero di piastrine.

Enzimi epatici

Le anomalie degli enzimi epatici sono riassunte nella tabella 1. Nei pazienti che hanno manifestato un aumento degli enzimi epatici, la modifica del regime terapeutico, come l'interruzione di Kevzara o la riduzione della sua dose, hanno avuto come risultato la diminuzione o la normalizzazione del livello degli enzimi epatici (vedere «Posologia / impiego»). Questi aumenti non erano associati ad aumenti clinicamente rilevanti della bilirubina diretta, né a evidenze cliniche di epatite o di insufficienza epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali).

Tabella 1: Incidenza delle anomalie degli enzimi epatici negli studi clinici controllati

Lipidi

Nella popolazione dello studio controllato con placebo i parametri lipidici (LDL, HDL e trigliceridi) sono stati valutati per la prima volta 4 settimane dopo l'inizio della terapia con Kevzara + DMARD. Alla settimana 4, l'LDL medio è aumentato di 14 mg/dl; i trigliceridi medi sono aumentati di 23 mg/dl e l'HDL medio è aumentato di 3 mg/dl. Dopo la settimana 4 non sono stati osservati ulteriori aumenti. Non vi sono state differenze significative fra le diverse dosi.

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sui parametri lipidici sono state coerenti con quelle relative alla popolazione dello studio controllato con placebo.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, Kevzara presenta un rischio potenziale di immunogenicità.

Nella popolazione dello studio controllato con placebo, il 4,0%, il 5,6% e il 2,0% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD ha presentato una risposta positiva al dosaggio degli anticorpi diretti contro il medicamento (anticorpi anti-medicamento). Sono state rilevate risposte positive al dosaggio di anticorpi neutralizzanti nell'1,0%, nell'1,6% e nello 0,2% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg e placebo.

Nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sono state coerenti con quelle relative alla popolazione Kevzara + DMARD.

La formazione di anticorpi anti-medicamento può influire sulla farmacocinetica di Kevzara. Non è stata osservata alcuna correlazione fra lo sviluppo di anticorpi anti-medicamento e la perdita di efficacia o la manifestazione di eventi indesiderati.

Il rilevamento di una risposta immunitaria dipende notevolmente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio utilizzato, dalla manipolazione dei campioni, dal calendario dei prelievi, dai trattamenti farmacologici concomitanti e dalla malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto fra l'incidenza degli anticorpi contro Kevzara e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli studi clinici non hanno evidenziato alcun caso di posologia eccessiva con dosi più frequenti rispetto alla dose somministrata ogni due settimane (regime posologico raccomandato). Non c'è un trattamento specifico nei casi di posologia eccessiva di Kevzara. In caso di posologia eccessiva, è necessario tenere il paziente sotto stretta osservazione, somministrargli un trattamento sintomatico e istituire le misure di sostegno necessarie.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC14

Meccanismo d'azione

Il sarilumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega specificamente ai recettori dell'IL-6 sia solubili che legati alla membrana (sIL-6Rα e mIL-6Rα) e inibisce la segnalazione mediata dall'IL-6. L'IL-6 è una citochina pleiotropica che stimola risposte cellulari diversificate quali proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e apoptosi e che può attivare gli epatociti per rilasciare proteine di fase acuta, quali la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina amiloide sierica A. Alti livelli di IL-6 si trovano nel liquido sinoviale dei pazienti che soffrono di poliartrite reumatoide e giocano un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica che nella distruzione articolare, segni distintivi della poliartrite reumatoide. L'IL6 partecipa a svariati processi fisiologici quali la migrazione e l'attivazione dei linfociti T, dei linfociti B, dei monociti e degli osteoclasti che portano all'infiammazione sistemica, all'infiammazione sinoviale e all'erosione ossea dei pazienti con poliartrite reumatoide. La riduzione dell'infiammazione che si ottiene grazie al blocco dei recettori dell'IL-6 è associata ad alterazioni di laboratorio quali la diminuzione della NAN e l'aumento dei lipidi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di sarilumab 200 mg e 150 mg in pazienti con PR, è stata osservata una rapida riduzione del livello di CRP. Il livello è diminuito fino a raggiungere un valore normale già 4 giorni dopo l'inizio del trattamento. Dopo la somministrazione di una dose singola di sarilumab, nei pazienti con PR, la conta assoluta dei neutrofili è scesa al punto più basso 3-4 giorni dopo, per poi ritornare verso i valori basali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sarilumab ha determinato una diminuzione del fibrinogeno e del siero amiloide A, oltre a un aumento del livello di emoglobina e di albumina sierica.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Kevzara sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati (MOBILITY e TARGET sono studi controllati con placebo e MONARCH è uno studio controllato con comparatore attivo) in pazienti di età superiore a 18 anni con poliartrite reumatoide attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano almeno 8 articolazioni doloranti e 6 articolazioni tumefatte al basale.

Studi controllati con placebo

Lo studio MOBILITY ha valutato 1197 pazienti con poliartrite reumatoide attiva da moderata a severa con risposta clinica inadeguata al metotrexato (MTX). I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con MTX concomitante. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti trattati con Kevzara che avevano raggiunto una risposta ACR 20 alla settimana 24, le variazioni dal basale nel punteggio riportato nel Questionario di valutazione dello stato di salute - Indice di disabilità HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) alla settimana 16 e la variazione dal basale del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) alla settimana 52. Il principale endpoint secondario era la risposta clinica rilevante (definita come mantenimento della risposta ACR 70 durante 24 settimane).

Lo studio TARGET ha valutato 546 pazienti con poliartrite reumatoide attiva da moderata a severa che avevano avuto una risposta clinica inadeguata o erano intolleranti a uno o più inibitori del TNF-α. I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con DMARD convenzionali. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti trattati con Kevzara che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 e la variazione dal basale del punteggio HAQ-DI alla settimana 12.

Risposta clinica

Le percentuali di pazienti trattati con Kevzara + DMARD che hanno raggiunto risposte ACR 20, ACR 50 e ACR 70 negli studi MOBILITY e TARGET sono indicate nella tabella 2. In entrambi gli studi, alla settimana 24 i pazienti trattati con 200 mg o 150 mg di Kevzara + DMARD ogni due settimane presentavano tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In MOBILITY, alla settimana 52 il numero di pazienti che ha raggiunto la remissione, definito da un DAS28-CRP < 2,6 – il punteggio di attività della malattia con valutazione su 28 articolazioni e l'indice del livello di proteina C reattiva (Disease Activity Score 28-C Reactiv Protein) – è stato più alto nel gruppo di pazienti trattati con Kevzara 200 mg o Kevzara 150 mg + MTX che non in quelli trattati con placebo + MTX. I risultati a 24 settimane di TARGET sono stati simili a quelli a 52 settimane di MOBILITY (vedere tabella 2).

Tabella 2: Risposta clinica alle settimane 12, 24 e 52 negli studi controllati con placebo MOBILITY e TARGET

In entrambi gli studi MOBILITY e TARGET sono stati osservati tassi di risposta ACR 20 superiori rispetto al placebo entro 2 settimane, che sono stati mantenuti per l'intera durata degli studi (vedere figura 1 e figura 2).

Figura 1: Percentuale di risposta ACR 20 per visita in MOBILITY

Figura 2: Percentuale di risposta ACR 20 per visita in TARGET

I risultati dei componenti dei criteri di risposta ACR alla settimana 24 in MOBILITY e TARGET sono indicati nella tabella 3. I risultati a 52 settimane di MOBILITY sono stati simili a quelli a 24 settimane di TARGET.

Tabella 3: Riduzioni medie fra basale e settimana 24 nei componenti del punteggio ACR

Risposta radiografica

In MOBILITY, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso in termini di variazione del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e dei suoi componenti, del punteggio di erosione e del punteggio di restringimento dello spazio articolare alla settimana 52. Sono state ottenute radiografie delle mani e dei piedi al basale, a 24 settimane e a 52 settimane e valutate indipendentemente da almeno due lettori ben addestrati che agivano in cieco rispetto al gruppo di trattamento cui era stato assegnato il paziente e al numero di visita.

Entrambe le dosi di Kevzara + MTX hanno fornito risultati migliori rispetto al placebo + MTX nella variazione dal basale del mTSS a 24 e a 52 settimane (vedere tabella 4). È stata segnalata una progressione inferiore dei punteggi sia dell'erosione che del restringimento dello spazio articolare a 24 e a 52 settimane nei gruppi di trattamento con sarilumab rispetto al gruppo del placebo.

Il trattamento con Kevzara + MTX è stato associato a una progressione radiografica significativamente inferiore del danno strutturale rispetto al placebo. Alla settimana 52, il 55,6% dei pazienti che assumevano Kevzara 200 mg e il 47,8% dei pazienti che assumevano Kevzara 150 mg non riportava alcuna progressione del danno strutturale (definito come variazione del TSS di zero o meno) rispetto al 38,7% dei pazienti che assumevano il placebo.

Alla settimana 52, l trattamento con Kevzara 200 mg e 150 mg + MTX ha inibito la progressione del danno strutturale rispettivamente del 91% e del 68%, rispetto al placebo + MTX.

L'efficacia di sarilumab con DMARD concomitanti sull'inibizione della progressione radiografica che è stata valutata nell'ambito degli endpoint primari alla settimana 52 di MOBILITY è stata mantenuta fino a tre anni dopo l'inizio del trattamento.

Tabella 4: Studio MOBILITY - Variazione radiografica media dal basale alle settimane 24 e 52

Risposta della funzionalità fisica

In MOBILITY e TARGET sono state valutate la funzionalità fisica e la disabilità mediante il Questionario di valutazione dello stato di salute - Indice di disabilità (HAQ-DI). I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg o 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore della funzionalità fisica dal basale rispetto al gruppo del placebo alla settimana 12 e alla settimana 16, rispettivamente in MOBILITY e TARGET.

MOBILITY ha dimostrato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, misurata mediante l'HAQ-DI alla settimana 16 rispetto al placebo (-0,58, -0,54 e -0,30 nei pazienti che hanno assunto rispettivamente Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX, ogni due settimane). TARGET ha dimostrato un miglioramento significativo dei punteggi HAQ-DI alla settimana 12 rispetto al placebo (-0,49, -0,50 e -0,29 nei pazienti che hanno assunto rispettivamente Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD ogni due settimane).

In MOBILITY, il miglioramento della funzionalità fisica misurato mediante il questionario HAQ-DI è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-0,75, -0,71 e -0,46 rispettivamente per i gruppi di trattamento Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX).

I pazienti trattati con Kevzara + MTX (il 47,6% nel gruppo di trattamento 200 mg e il 47,0% nel gruppo di trattamento 150 mg) hanno ottenuto un miglioramento clinicamente rilevante nell'HAQ-DI (variazione dal basale di ≥0,3 unità) alla settimana 52 rispetto al 26,1% del gruppo di trattamento con placebo + MTX.

Esiti riferiti dal paziente

Lo stato generale di salute è stato valutato mediante questionario sulla salute SF-36 (Short Form-36). In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD ogni due settimane o Kevzara 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore dal basale del PCS (punteggio medio fisico) e nessun peggioramento dell'MCS (punteggio medio mentale) alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo + DMARD. I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD hanno evidenziato un miglioramento maggiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo nei seguenti ambiti: attività fisica, ruolo e salute fisica, dolore corporeo, percezione generale della salute, vitalità, vita relazionale e salute mentale.

L'affaticamento è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale della terapia per le malattie croniche (FACIT-Affaticamento). In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano sarilumab 200 mg + DMARD ogni due settimane o sarilumab 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore del punteggio dal basale rispetto al gruppo placebo + DMARD.

Studio con comparatore attivo

MONARCH è uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy che ha confrontato Kevzara 200 mg in monoterapia con adalimumab 40 mg in monoterapia, somministrato sottocute ogni due settimane in 369 pazienti con PR da moderata a severa ritenuti non idonei al trattamento con MTX, in particolare quelli che erano intolleranti o caratterizzati da risposta inadeguata all'MTX. Nel caso di assenza di risposta ad adalimumab in monoterapia, l'intervallo di somministrazione di 2 settimane è stato ridotto a 1 settimana a partire dalla 16a settimana di trattamento. Una differenza statisticamente significativa in termini di controllo dell'attività della malattia è stata evidenziata da Kevzara 200 mg per via sottocutanea ogni due settimane rispetto ad adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni due settimane (il criterio di giudizio principale era la differenza al DAS28-ESR alla settimana 24 rispetto all'inclusione: adalimumab -2,2, Kevzara -3,28, p <0,0001).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Kevzara nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Farmacocinetica

Assorbimento

Allo stato stazionario, l'esposizione in funzione dell'intervallo di somministrazione misurata mediante l'area sotto la curva (AUC) era cresciuta di 2 volte con l'aumento della dose da 150 a 200 mg ogni due settimane. Lo stato stazionario era raggiunto in 12-16 settimane con un accumulo di 2-3 volte rispetto all'esposizione dopo dose singola.

Per quanto riguarda il regime da 150 mg ogni due settimane, l'AUC media stimata (± DS) allo stato stazionario, la C_min e la C_max di sarilumab era rispettivamente 210 ± 115 mg/giorno/l, 6,95 ± 7,60 mg/l e 20,4 ± 8,27 mg/l.

Per quanto riguarda il regime da 200 mg ogni due settimane, l'AUC media stimata (± DS) allo stato stazionario, la C_min e la C_max di sarilumab era rispettivamente di 396 ± 194 mg/giorno/l, 16,7 ± 13,5 mg/l e 35,4 ± 13,9 mg/l.

Distribuzione

Nei pazienti affetti da PR, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario era di 8,3 l.

Metabolismo

Il pathway metabolico di sarilumab non è stato caratterizzato. Quale anticorpo monoclonale, ci si aspetta che sarilumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi mediante pathway catabolici, nello stesso modo in cui ciò avviene per le IgG endogene.

Eliminazione

Sarilumab viene eliminato da pathway paralleli lineari e non lineari. Alle concentrazioni più elevate l'eliminazione avviene prevalentemente attraverso un pathway proteolitico lineare non saturabile, mentre a quelle più basse predomina l'eliminazione non lineare saturabile target-mediata. Questi pathway di eliminazione parallela determinano un'emivita iniziale di 8-10 giorni e un'emivita finale concentrazione-dipendente di 2-4 giorni.

Dopo l'ultima dose di 150 mg e 200 mg di sarilumab allo stato stazionario, i tempi mediani per arrivare a una concentrazione non rilevabile sono rispettivamente di 30 e 49 giorni. Gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati per via renale o epatica.

Linearità/non linearità

Nei pazienti con PR è stato osservato un aumento dell'esposizione farmacocinetica più che proporzionale rispetto alla dose. Allo stato stazionario, l'esposizione nell'arco dell'intervallo di dosaggio misurato mediante area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa 2 volte con un aumento della dose da 150 a 200 mg ogni due settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere, etnia e peso corporeo

L'analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che l'età, il genere e l'etnia non hanno influenzato in modo significativo le proprietà farmacocinetiche di sarilumab. Tuttavia, il peso corporeo influisce sulle proprietà farmacocinetiche di sarilumab; non è raccomandato alcun aggiustamento della posologia per queste popolazioni.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di sarilumab. Un'insufficienza renale da lieve a moderata non influisce sulla farmacocinetica di sarilumab. Non è quindi necessario alcun aggiustamento della posologia in questi pazienti. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale grave.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di sarilumab (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

I dati non clinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità a dosi ripetute, di potenziale carcinogenicità e di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Non sono stati effettuati studi su modelli animali a lungo termine per stabilire la potenziale carcinogenicità del sarilumab. L'evidenza raccolta sull'inibizione dell'IL-6Rα indica soprattutto effetti anti-tumorali mediati da meccanismi multipli che comportano prevalentemente l'inibizione di p-STAT3. Gli studi in vitro e in vivo con sarilumab, che utilizzavano linee cellulari tumorali umane, hanno evidenziato l'inibizione dell'attivazione di p-STAT-3 e l'inibizione della crescita tumorale nei modelli animali con xenotrapianto di tumore umano. Tuttavia, le prove disponibili sostengono ugualmente che la segnalazione di IL-6 attraverso il relativo recettore può essere coinvolta nei pathway che conducono alla carcinogenesi. Ad oggi non è noto il rischio di sviluppare tumori nell'uomo a partire da un anticorpo che disturbi il segnale attraverso il recettore IL-6, come il sarilumab.

Non si è osservata alcuna tossicità dose-limitante su organi target nel corso di studi tossicologici a dosi ripetute con sarilumab (circa 80 volte l'esposizione umana in base all'AUC dopo dosi sottocutanee di 200 mg ogni 2 settimane).

Gli studi di fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato murino contro l'IL-6Rα di topo non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità.

In uno studio potenziato sulla tossicità evolutiva comprensivo di casi pre e post-natali eseguito su scimmie cynomolgus gravide è stato somministrato sarilumab una volta alla settimana per via endovenosa (5, 15 o 50 mg/kg/settimana) dalle prime fasi della gestazione alla nascita naturale (circa 21 settimane) (circa 83 volte l'esposizione umana in base all'AUC dopo somministrazione sottocutanea di 200 mg ogni 2 settimane). Nello studio sarilumab non ha causato alcun effetto materno o embrio-fetale. Sarilumab non ha avuto alcun effetto sul mantenimento della gravidanza, né sui neonati valutati fino a 1 mese dopo la nascita: misurazione del peso corporeo, di parametri di sviluppo funzionale o morfologico, comprese le valutazioni scheletriche, di immunofenotipizzazione dei linfociti del sangue periferico e di valutazioni microscopiche. Sarilumab è stato rilevato nel siero dei neonati fino a 1 mese di età. L'effetto potenziale di sarilumab sul sistema immunitario nel neonato non è noto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Kevzara non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione o sull'etichetta.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere al di fuori della vista e della portata dei bambini.

Conservare la siringa/penna nella confezione originale al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare e non riscaldare il prodotto.

Una volta estratto dal frigorifero, Kevzara può essere conservato al di sotto di 25 °C per 14 giorni al massimo. Trascorso tale periodo, la siringa/penna deve essere obbligatoriamente gettata.

Indicazioni per la manipolazione

Kevzara si presenta in una siringa/penna preriempita monodose.

Dopo aver estratto la siringa/penna preriempita dal frigorifero, è necessario farle raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare Kevzara.

Non esporre la siringa/penna al calore o alla luce solare diretta.

Esaminare la siringa/penna preriempita prima dell'utilizzo. La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida o ha cambiato colore, se contiene particelle o se qualsiasi parte del dispositivo presenta segni di danneggiamento.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l'uso, collocare la siringa/penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore.

Numero dell'omologazione

66424, 66425 (Swissmedic).

Confezioni

Kevzara 150 mg, soluzione iniettabile in siringa preriempita: confezioni da 2 siringhe (B)

Kevzara 200 mg, soluzione iniettabile in siringa preriempita: confezioni da 2 siringhe (B)

Kevzara 150 mg, soluzione iniettabile in penna preriempita: confezioni da 2 penne (B)

Kevzara 200 mg, soluzione iniettabile in penna preriempita: confezioni da 2 penne (B)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Luglio 2025.