Jakavi^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Ruxolitinibum ut ruxolitinibi phosphas.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas.

Compresse (5 mg/10 mg/15 mg/20 mg)

Ogni compressa da 5 mg contiene 71.45 mg di lattosio monoidrato e 0.32 mg di sodio.

Ogni compressa da 10 mg contiene 142.90 mg di lattosio monoidrato e 0.65 mg di sodio.

Ogni compressa da 15 mg contiene 214.35 mg di lattosio monoidrato e 0.97 mg di sodio.

Ogni compressa da 20 mg contiene 285.80 mg di lattosio monoidrato e 1.29 mg di sodio.

Soluzione orale 5 mg/ml:

Glicole propilenico (E1520) 150 mg, acido citrico anidro (E330), metile paraidrossibenzoato (E218) 1.2 mg, propile paraidrossibenzoato (E216) 0.4 mg, sucralosio (E955), aroma di fragola, acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 5 mg: compresse rotonde, con superficie convessa, bianche-quasi bianche, con impresso «NVR» su un lato e «L5» sull'altro.

Compresse da 10 mg: compresse rotonde, con superficie convessa, bianche-quasi bianche, con impresso «NVR» su un lato e «L10» sull'altro.

Compresse da 15 mg: compresse ovali, con superficie convessa, bianche-quasi bianche, con impresso «NVR» su un lato e «L15» sull'altro.

Compresse da 20 mg: compresse allungate, con superficie convessa, bianche-quasi bianche con impresso «NVR» su un lato e «L20» sull'altro.

Soluzione orale: 5 mg di ruxolitinib/ml. Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro, nella quale si possono osservare piccole particelle incolori o un leggero sedimento.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Jakavi, compresse:

Mielofibrosi (MF)

Per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi associati alla malattia in pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio o alto, con mielofibrosi primaria (PMF) o quali complicanze di una mielofibrosi post-policitemia vera (PPV-MF) o post-trombocitemia essenziale (PET-MF).

Policitemia vera (PV)

Per il trattamento di pazienti con policitemia vera che sono resistenti o intolleranti al trattamento con idrossiurea o con altra terapia citoriduttiva di prima linea.

Jakavi, compresse e soluzione orale:

Malattia del trapianto contro l'ospite (in inglese Graft-versus-Host-Disease, GvHD)

Per il trattamento di pazienti dai 2 anni di età con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) di grado 2 o superiore che hanno risposto in modo insufficiente alla terapia corticosteroidea sistemica (aGvHD refrattaria ai corticosteroidi) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico specialista esperto nella terapia di patologie mieloproliferative.

Dose iniziale

MF

Per i pazienti con una conta piastrinica ≥50 000/mm³, la dose iniziale raccomandata di Jakavi nella MF si basa sui rispettivi valori (cfr. tabella).

Per i pazienti con una conta piastrinica compresa tra 50 000/mm³ e 100 000/mm³, si dispone di dati comparativi limitati circa l'efficacia e la sicurezza di una dose di 5 mg 2 volte pro die rispetto a una dose di 10 mg 2 volte pro die (cfr. «Efficacia clinica»).

PV

La dose iniziale raccomandata di Jakavi nella PV è di 10 mg per via orale due volte pro die. Le informazioni per raccomandare una dose iniziale per i pazienti affetti da PV con una conta piastrinica tra 50 000/mm³ e 100 000/mm³ sono limitate. La dose iniziale massima raccomandata in questi pazienti è di 5 mg due volte pro die; una nuova titolazione della dose richiede cautela.

Se l'efficacia è considerata insufficiente, dopo le prime 4 settimane la dose può essere aumentata di 5 mg a intervalli di due settimane.

La dose massima di Jakavi è 25 mg due volte pro die. Se il paziente dimentica di prendere una dose, non deve raddoppiarla, ma deve prendere semplicemente la dose successiva quando previsto.

aGvHD

La dose iniziale raccomandata di Jakavi per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) dipende dall'età del paziente.

Dose iniziale raccomandata per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite

Nei pazienti a partire dai 12 anni di età, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 10 mg due volte pro die non prima del terzo giorno di trattamento, se necessario e tollerato, e se la conta dei granulociti neutrofili e delle piastrine è superiore al 50% rispetto a quella del primo giorno di trattamento. In più del 40% dei pazienti dello studio registrativo, non è stato possibile aumentare la dose a 10 mg due volte pro die (cfr. «Efficacia clinica») e i dati disponibili non hanno dimostrato una migliore efficacia della dose massima rispetto alla dose iniziale raccomandata di 5 mg due volte pro die.

Queste dosi iniziali nella GvHD possono essere somministrate sotto forma di compresse per i pazienti dai 6 anni di età in grado di ingerire le compresse, oppure come soluzione orale per i pazienti di età inferiore a 12 anni.

Quando si utilizza la soluzione orale nei pazienti di età compresa tra i 6 e i 12 anni, il volume di ruxolitinib da somministrare alla dose di 5 mg due volte pro die è di 1 ml.

Il volume di ruxolitinib da somministrare alla dose di 4 mg/m² due volte pro die è indicato nella tabella seguente.

Tabella di dosaggio di ruxolitinib soluzione orale (5 mg/ml) per la somministrazione a pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni con aGvHD in base alla superficie corporea (BSA)

Le raccomandazioni per la riduzione del trattamento con Jakavi sono riassunte nella sezione «Durata della terapia».

Adeguamenti della dose

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite

È necessario ottenere un emocromo, compresa la conta delle piastrine e la conta assoluta dei neutrofili (ANC), e determinare i livelli di bilirubina prima dell'inizio della terapia, ogni 2–4 settimane fino alla stabilizzazione delle dosi e successivamente secondo le indicazioni cliniche.

Se si manifestano effetti collaterali, la dose di Jakavi deve essere modificata come descritto nella tabella. In caso di riduzione della dose, la dose può essere ridotta a 5 mg due volte pro die nei pazienti che attualmente ricevono compresse da 10 mg di Jakavi due volte pro die e a 5 mg una volta pro die nei pazienti che ricevono compresse di 5 mg due volte pro die. Per la soluzione orale, la dose iniziale raccomandata per i pazienti con GvHD deve essere ridotta del 50% e somministrata due volte pro die. Nei pazienti che non tollerano Jakavi a una dose ridotta, il trattamento deve essere interrotto fino a quando i parametri clinici e/o di laboratorio non tornano ai valori iniziali.

Durata della terapia

Il trattamento della MF e della PV può essere continuato fino a quando il rapporto rischio-beneficio rimane positivo.

Tuttavia, deve essere interrotto se in corso di terapia con la dose massima si rileva un aumento delle dimensioni della milza o peggioramento dei sintomi associati alla malattia.

In caso di GvHD, l'interruzione di Jakavi può essere presa in considerazione dopo 6 mesi di trattamento nei pazienti con risposta e dopo la sospensione delle dosi terapeutiche di corticosteroidi. Si raccomanda la seguente riduzione graduale della dose di Jakavi ogni due mesi: da 10 mg due volte pro die a 5 mg due volte pro die a 5 mg una volta pro die. Se i segni o i sintomi di GvHD ricompaiono durante o dopo la riduzione della dose di Jakavi, si deve prendere in considerazione una nuova intensificazione del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Durante il trattamento con Jakavi, i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale devono essere sottoposti ad attento monitoraggio. Jakavi non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale (CLcr inferiore a 15 ml/min).

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani non sono raccomandati ulteriori adeguamenti posologici.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Jakavi nei pazienti pediatrici con MF e PV non sono dimostrate e Jakavi non è omologato per il trattamento di questi pazienti.

Nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni con GvHD acuta la sicurezza e l'efficacia di Jakavi sono supportate dalle evidenze degli studi clinici (cfr. «Efficacia clinica»).

Jakavi non è omologato per il trattamento della GvHD acuta nei pazienti di età inferiore a 2 anni.

Modo di somministrazione

Jakavi compresse e soluzione orale può essere assunto con o senza cibo.

In caso di assunzione della soluzione orale, il paziente deve bere acqua dopo l'ingestione per assicurarsi che il medicamento sia stato ingerito completamente. Jakavi soluzione orale può essere somministrato anche attraverso un sondino nasogastrico (NG) o gastrico (G) di dimensione 4 French (o superiore) con una lunghezza massima di 125 cm. Dopo la somministrazione della soluzione orale, il tubo deve essere sciacquato immediatamente con acqua.

Il tubo deve essere risciacquato secondo le raccomandazioni del produttore.

È stato condotto uno studio di compatibilità alimentare con vari alimenti come veicoli, quali succo di melograno, succo di mela, composta di mele, latte magro, Similac® e acqua. Il medicamento è rimasto stabile in questi alimenti per 3 ore.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare la terapia con Jakavi deve essere effettuata una conta ematica completa. Il trattamento con Jakavi può causare trombocitopenia, anemia e neutropenia. A seconda dell'indicazione clinica, possono essere necessarie trasfusioni di piastrine. I pazienti che sviluppano anemia possono necessitare trasfusioni di sangue. Per i pazienti che sviluppano anemia possono essere prese in considerazione anche modifiche della dose o interruzione del trattamento. La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 500/mm³) è stata generalmente reversibile ed è stata trattata mediante sospensione temporanea di Jakavi.

Infezioni

Nei pazienti trattati con Jakavi si sono verificate gravi infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche, virali e altre infezioni opportunistiche, compresa la sepsi. I pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare gravi infezioni. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di infezioni e avviati prontamente a un trattamento appropriato. La terapia con Jakavi deve essere iniziata solo dopo la risoluzione di gravi infezioni attive.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con Jakavi è stata riportata tubercolosi.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per tubercolosi attiva e inattiva («latente»), secondo le raccomandazioni locali. I pazienti con infezioni croniche o ricorrenti o che sono stati esposti recentemente a tubercolosi devono essere tenuti sotto attenta osservazione.

I pazienti devono essere informati in merito al rischio di herpes zoster.

Aumenti della carica virale dell'epatite B (livelli di HBV-DNA), con e senza aumenti concomitanti dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi, sono stati riferiti in pazienti con infezioni croniche da HBV che assumevano Jakavi. L'effetto di Jakavi sulla replicazione virale in pazienti con infezione cronica da HBV non è noto. I pazienti con infezione cronica da HBV devono essere trattati e monitorati secondo le linee guida cliniche.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Durante il trattamento con ruxolitinib è stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). I medici devono prestare attenzione ai sintomi neuropsichiatrici che potrebbero essere indicativi di LMP. In caso di sospetta LMP, ulteriori somministrazioni di Jakavi devono essere sospese fintanto che la LMP sia stata esclusa.

Tumore cutaneo non melanocitario

Tumori cutanei non melanocitari (NMSC), inclusi carcinoma basocellulare, a cellule squamose e a cellule di Merkel, sono stati riportati in pazienti con PV in trattamento con Jakavi. La maggior parte di questi pazienti era già stata sottoposta in passato a trattamento prolungato con idrossiurea e aveva pregressi NMSC o lesioni cutanee precancerose nell'anamnesi. Non è stata stabilita una relazione causale con ruxolitinib. Nei pazienti che hanno un aumentato rischio di sviluppare un tumore della pelle si raccomandano controlli cutanei periodici.

Anomalie/aumenti dei lipidi

Il trattamento con Jakavi è stato associato ad aumento dei parametri lipidici, inclusi colesterolo totale, colesterolo associato a lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL), colesterolo associato a lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e trigliceridi. Si raccomanda il monitoraggio dei lipidi e il trattamento della dislipidemia secondo le linee guida cliniche.

Eventi indesiderati cardiovascolari maggiori (MACE)

Un altro inibitore delle JAK ha aumentato il rischio di MACE, tra cui morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus (rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF), nei pazienti affetti da artrite reumatoide, una patologia per la quale Jakavi non è omologato.

Prima di avviare o continuare la terapia con Jakavi, occorre valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente, soprattutto nel caso di:

·pazienti di età superiore a 65 anni;

·pazienti fumatori o che sono stati fumatori;

·pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.

I pazienti devono essere informati sui sintomi degli eventi cardiovascolari maggiori e sulle misure da adottare quando si verificano.

Eventi tromboembolici

Un altro inibitore delle JAK ha aumentato il rischio di trombosi, tra cui trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (PE) e trombosi arteriosa (rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF), nei pazienti con artrite reumatoide, una patologia per la quale Jakavi non è omologato. La maggior parte di questi eventi è stata grave e alcuni hanno causato il decesso.

Nei pazienti con MF e PV trattati con Jakavi negli studi clinici, i tassi di incidenza di eventi tromboembolici erano simili a quelli osservati nei pazienti trattati con Jakavi e nei pazienti di controllo.

I medici prescrittori devono valutare regolarmente i pazienti per i fattori di rischio di eventi tromboembolici prima di avviare il trattamento e durante il trattamento. I pazienti con sintomi di trombosi devono essere prontamente valutati e trattati in modo appropriato.

Tumori maligni secondari

Un altro inibitore delle JAK ha aumentato il rischio di neoplasie maligne, in particolare di tumore maligno del polmone e linfoma (rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF), nei pazienti con artrite reumatoide, patologia per la quale Jakavi non è omologato.

Prima di avviare o continuare la terapia con Jakavi, occorre valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente, soprattutto nel caso di:

·pazienti di età superiore a 65 anni;

·pazienti fumatori o che sono stati fumatori;

·pazienti con altri fattori di rischio di neoplasie maligne (ad es. neoplasia maligna in corso o anamnesi di neoplasia maligna diversa dal tumore cutaneo non melanocitico [NMSC] trattato con successo).

Esarcebazione dei sintomi dopo interruzione o sospensione del trattamento

Dopo l'interruzione del trattamento con Jakavi, i sintomi delle neoplasie mieloproliferative possono ritornare ai livelli precedenti all'inizio del trattamento entro circa una settimana. In seguito alla sospensione di Jakavi sono state riportate le seguenti reazioni avverse: febbre, disturbi respiratori, ipotensione, coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. Qualora uno o più di questi eventi si manifestino dopo l'interruzione o durante la riduzione graduale della dose di Jakavi, occorre valutare e trattare un'eventuale patologia concomitante e considerare la ripresa del trattamento o un aumento della dose di Jakavi. I pazienti devono essere informati di non interrompere né sospendere il trattamento senza consultare il medico. Se la sospensione del trattamento avviene per motivi diversi da tossicità potenzialmente letali, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione graduale della dose anziché a un'interruzione brusca.

Lattosio

Jakavi compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Jakavi compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Glicole propilenico

Jakavi soluzione orale contiene 150 mg di glicole propilenico per ml.

Parabeni

Jakavi soluzione orale contiene parabeni. Questi possono causare reazioni allergiche, anche ritardate.

Interazioni

Farmaci che possono influire sulla concentrazione plasmatica di ruxolitinib

Inibitori forti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di Jakavi con il ketoconazolo per quattro giorni alla dose di 200 mg due volte pro die ha determinato un aumento dell'AUC di ruxolitinib di 1.91 volte (rapporto dei valori medi geometrici [GMR] per l'AUC con/senza ketoconazolo [intervallo di confidenza al 90%]: 1.91 [1.72; 2.12]). L'emivita è stata prolungata da 3.7 a 6.0 ore.

Quando si somministra Jakavi con potenti inibitori del CYP3A4 in pazienti con MF o PV, la dose giornaliera complessiva deve essere ridotta di circa il 50%. Nei pazienti con GvHD non è stato osservato alcun effetto significativo degli inibitori forti del CYP3A4 sui parametri del modello farmacocinetico di popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a rigoroso monitoraggio per citopenie e la dose deve essere titolata sulla base della sicurezza e dell'efficacia.

Inibitori duali del CYP2C9 e del CYP3A4 (ad es. fluconazolo): la somministrazione concomitante di Jakavi con il fluconazolo, un inibitore duale del CYP2C9 e del CYP3A4, in una singola dose di 400 mg seguita da una dose di 200 mg una volta pro die per 7 giorni, ha aumentato l'AUC di ruxolitinib di 3.32 volte (GMR per l'AUC con/senza fluconazolo [intervallo di confidenza al 90%]: 3.32 [3.02; 3.65]). Una riduzione della dose del 50% in pazienti con MF, PV o GvHD deve essere considerata quando si usano medicamenti che sono inibitori duali degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. L'uso concomitante di Jakavi con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg pro die deve essere evitato.

Inibitori deboli o moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di Jakavi con eritromicina per quattro giorni alla dose di 500 mg due volte pro die ha determinato un leggero aumento dell'AUC di ruxolitinib di 1.27 volte (GMR per l'AUC con/senza eritromicina [intervallo di confidenza al 90%]: 1.27 [1.17; 1.38]).

Non è richiesto un adeguamento della dose. Tuttavia, i pazienti devono essere sottoposti a rigoroso monitoraggio quando iniziano la terapia con un inibitore moderato del CYP3A4.

Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di Jakavi con il potente induttore del CYP3A4 rifampicina, per dieci giorni, alla dose di 600 mg una volta pro die, ha determinato una diminuzione dell'AUC di ruxolitinib di 0.292 volte (GMR per l'AUC con/senza rifampicina [intervallo di confidenza al 90%]: 0.292 [0.213; 0.400]) e ha accorciato l'emivita da 3.3 a 1.7 ore. La concentrazione dei metaboliti attivi è aumentata rispetto a quella della sostanza madre. Complessivamente, l'attività farmacodinamica è risultata simile. All'inizio di una somministrazione concomitante con un induttore del CYP3A4 non è richiesto un adeguamento della dose. Tuttavia, i pazienti devono essere sottoposti a rigoroso monitoraggio.

Glicoproteina P e altri trasportatori: in vitro, ruxolitinib non è un substrato della P-gp. Non è richiesto un adeguamento della dose quando Jakavi viene somministrato con sostanze che interagiscono con la glicoproteina P e con altri trasportatori.

Altre interazioni valutate

Substrati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di Jakavi con midazolam (substrato del CYP3A4) somministrato per via orale, ha determinato un lieve aumento dell'AUC_inf di ruxolitinib pari a 1.09 volte (GMR per l'AUC con/senza midazolam [intervallo di confidenza al 90%]: 1.09 [1.03; 1.16]) e un aumento della C_max di ruxolitinib di 1.14 volte (GMR per la C_max con/senza midazolam [intervallo di confidenza al 90%]: 1.14 [1.05; 1.25]).

Contraccettivi orali: uno studio condotto su soggetti sani ha rivelato che Jakavi non influisce sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e levonorgestrel. Pertanto, non si prevede che l'efficacia contraccettiva di questa combinazione sia compromessa dalla somministrazione concomitante di ruxolitinib.

Studi in vitro

Enzimi del citocromo P450 (CYP): ruxolitinib e il suo metabolita M18 non hanno causato l'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Ruxolitinib non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sistemi di trasporto: ruxolitinib e il suo metabolita M18 non hanno causato l'inibizione di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 o OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Durante il trattamento con Jakavi, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (metodi che portano a un tasso di gravidanza di < 1%).

Gravidanza

Non sono disponibili studi sufficienti e ben controllati relativi all'uso del medicamento in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

L'uso di Jakavi è controindicato in gravidanza. Se Jakavi viene assunto durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'uso di questo medicamento, la paziente deve essere informata del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se ruxolitinib venga escreto nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di ruxolitinib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Ruxolitinib e/o i suoi metaboliti hanno mostrato un'escrezione nel latte delle ratte in allattamento. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti collaterali di Jakavi nei neonati allattati al seno, la decisione di interrompere l'allattamento o l'uso del medicamento dovrà essere presa individualmente, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre. Si consiglia di non allattare durante il trattamento con Jakavi.

Fertilità

In studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla capacità di riproduzione di ratti maschi e femmine (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Jakavi ha un effetto sedativo nullo o trascurabile e non si presume che influisca direttamente sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Per gli effetti indesiderati descritti di seguito sono state considerate tutte le fonti di informazioni relative alla sicurezza, compresi gli studi clinici, gli studi post-immissione in commercio e le segnalazioni tratte dalla letteratura. I dati sulla frequenza si basano sugli studi registrativi di fase 3 comprensivi di un follow-up a lungo termine.

Mielofibrosi

I dati di sicurezza a lungo termine (follow-up fino a 5 anni) ottenuti dai due studi registrativi di fase 3 in cui sono stati valutati 457 pazienti con MF trattati con ruxolitinib, compresi i dati ottenuti da pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n = 301; esposizione: 0.3–68.1 mesi, esposizione media: 33.4 mesi) e da pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il passaggio dai bracci di controllo al braccio in trattamento sperimentale (n = 156) hanno mostrato: la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati è aumentata proporzionalmente alla durata del follow-up.

Nei due studi registrativi di fase 3, compreso il follow-up a lungo termine, la durata dell'esposizione mediana a Jakavi è stata di 30.5 mesi (range 0.3–68.1 mesi).

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono stati anemia (83.8%), trombocitopenia (80.5%) e neutropenia (20.8%).

Gli effetti indesiderati di tipo non ematologico sono stati lividi (33.3%), vertigini (21.9%) e infezioni delle vie urinarie (21.4%), aumento delle ALT (40.7%), aumento delle AST (31.5%) e ipertrigliceridemia (25.2%).

L'interruzione della terapia per effetti indesiderati si è verificata nel 30.0% dei pazienti trattati con ruxolitinib.

Policitemia vera

La sicurezza a lungo termine è stata valutata sulla base dei dati ottenuti da 367 pazienti con PV partecipanti a due studi di fase 3, inclusi i dati relativi a pazienti randomizzati fin dall'inizio al trattamento con ruxolitinib (n = 184) e a pazienti passati a ruxolitinib dopo essere stati nel braccio di controllo (n = 156): al prolungarsi dell'esposizione è aumentata la frequenza complessiva degli effetti indesiderati, ma non sono emersi nuovi riscontri riguardanti la sicurezza. Dopo essere state aggiustate con riferimento all'esposizione, le percentuali degli effetti indesiderati sono risultate in genere comparabili a quelle osservate durante le fasi iniziali degli studi randomizzati.

Secondo un'analisi predefinita eseguita alla settimana 80, la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati è aumentata, ma non sono emersi nuovi riscontri rilevanti dal punto di vista della sicurezza. Dopo essere state aggiustate con riferimento all'esposizione, le percentuali degli effetti indesiderati sono risultate in genere comparabili a quelle osservate durante la fase iniziale dello studio.

L'esposizione mediana su cui si sono basate le categorie di frequenza degli effetti indesiderati per i pazienti affetti da PV è stata di 41.7 mesi (range 0.03–59.7 mesi).

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati anemia (61.8%) e aumento dei livelli di ALT (45.3%).

Gli effetti indesiderati ematologici (qualsiasi grado CTCAE; Common Terminology Criteria for Adverse Events) sono stati anemia (61.8%) e trombocitopenia (25.0%). Anemia o trombocitopenia di grado 3 o 4 sono state osservate rispettivamente nel 2.9% e nel 2.6% dei pazienti.

I tre effetti indesiderati non ematologici più comuni sono stati guadagno ponderale (20.3%), vertigini (19.4%) e cefalea (17.9%).

Le tre anomalie non ematologiche più comuni (qualsiasi grado CTCAE) identificate come effetti indesiderati agli esami di laboratorio sono state aumento delle ALT (45.3%), aumento delle AST (42.6%) e ipercolesterolemia (34.7%). Queste sono state tutte di grado 1 e 2, tranne un caso di aumento delle AST di grado 4.

L'interruzione della terapia per effetti indesiderati, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 19.4% dei pazienti trattati con ruxolitinib.

GvHD acuta

La sicurezza di Jakavi nei pazienti con GvHD acuta è stata valutata nello studio pediatrico di fase II REACH4 (n = 45), nei pazienti adulti degli studi di fase II REACH1 (n = 71) e nei pazienti adulti e adolescenti dello studio di fase III REACH2 (n = 201), compresi i dati dei pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n = 152) e dei pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il passaggio dal braccio di controllo (n = 49).

Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati riportate nella tabella seguente si basano sui dati raggruppati di 272 pazienti adulti e adolescenti (studio REACH1 e studio REACH2). L'esposizione mediana è stata di 7.9 settimane (range 0.3–115.9 settimane).

La frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici degli studi REACH2 e REACH4 (n = 51) è descritta nel testo sottostante e come nota a piè di pagina nella tabella nel caso in cui ci sia una differenza rilevante rispetto alla frequenza nella popolazione adulta/adolescente. Nel gruppo di pazienti pediatrici, l'esposizione mediana è stata di 16.7 settimane (range 1.1–48.9 settimane).

Gli effetti indesiderati (≥50%) segnalati più comunemente sono stati trombocitopenia, anemia, neutropenia, pancitopenia nonché alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) aumentate. Gli effetti indesiderati riportati più comunemente (differenza ≥10%) nei pazienti adulti/adolescenti (REACH1 + REACH2) rispetto ai pazienti pediatrici (REACH2 + REACH4) comprendevano sepsi (24.6% vs 9.8%), trombocitopenia (84.9% vs 55.1%) e nausea (20.6% vs 3.9%). L'ipercolesterolemia è stata riportata più comunemente nei pazienti pediatrici (dove non sono stati segnalati effetti indesiderati di grado 3 o 4) rispetto ai pazienti adulti/adolescenti (61.2% vs 49.2%).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado 1 e 2. Gli effetti indesiderati riportati in ≥10% dei pazienti con grado ≥3 includevano pancitopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, sepsi, aumento delle ALT e infezione da citomegalovirus (CMV). L'EI trombocitopenia di grado ≥3 è stato riportato più comunemente (con una differenza di ≥10%) nei pazienti adulti/adolescenti rispetto ai pazienti pediatrici (69.9% vs 33.3%), così come la sepsi di grado ≥3 (21.7% vs 7.8%). Nei pazienti pediatrici, la neutropenia (54.0% vs 39.2%) e l'ipertensione (15.7% vs 7.7%) sono state riportate più frequentemente (con una differenza ≥10%) come effetti collaterali di grado ≥3.

Nei pazienti pediatrici (REACH2 + REACH4), i segni vitali più evidenti osservati in qualsiasi momento durante gli studi sono stati la frequenza cardiaca elevata (94.1%) e la pressione arteriosa diastolica e sistolica elevate (62.7% ciascuna).

L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 30.1% dei pazienti trattati con ruxolitinib negli studi REACH1 e REACH2 e nel 21.6% dei pazienti pediatrici raggruppati negli studi REACH2 e REACH4.

Nei pazienti di età > 65 anni trattati con ruxolitinib per la GvHD sono state osservate incidenze numericamente più elevate di infezioni e lividi. In uno studio clinico su pazienti trattati con ruxolitinib per la aGvHD, è stata osservata una maggiore incidenza di GvHD cronica rispetto al braccio di controllo (migliore terapia disponibile).

In uno studio clinico condotto su pazienti adulti e adolescenti con GvHD cronica (REACH3), i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi sono stati osservati più comunemente con il trattamento con ruxolitinib rispetto ai pazienti con GvHD acuta: aumento della creatinina (38.4%, di cui 1.3% di grado 3), aumento della lipasi (35.9%), aumento dell'amilasi (32.3%), aumento della creatinchinasi (31.0%, di cui l'1% di grado 3 e l'1.4% di grado 4), stitichezza ostinata (6.6%) e infezioni da virus BK (4.9%, di cui 0.4% di grado 3).

Effetti indesiderati emersi dagli studi clinici e dopo l'immissione in commercio

La selezione degli effetti indesiderati si basa su tutte le fonti. I dati relativi alla frequenza si basano sugli studi di fase 2 e 3 menzionati nelle sezioni precedenti.

Gli effetti indesiderati da medicamento devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite nel modo seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Nel programma di studi clinici, la gravità degli effetti indesiderati è stata classificata secondo la scala dei criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = grave e grado 4 = potenzialmente letale o che causa inabilità.

Effetti indesiderati riportati negli studi clinici per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite

Le categorie di frequenza degli effetti collaterali (ADR) si basano su 272 pazienti adulti e adolescenti, salvo diversa indicazione.

¹ Categoria di frequenza più bassa (comune) osservata nei pazienti pediatrici per i seguenti effetti collaterali: sepsi (9.8%), infezione del tratto urinario (9.8%) e nausea (3.9%).

² La frequenza riportata si basa sui pazienti pediatrici in quanto la categoria di frequenza per il grado ≥3 è più alta rispetto agli adulti/adolescenti: ipertensione tutti i gradi 15.8% (molto comune), grado 3 7.7% (comune).

³ La pancitopenia comprende trombocitopenia, anemia, neutropenia e altri eventi correlati alla citopenia che non si sono necessariamente verificati contemporaneamente.

⁴ La frequenza è basata esclusivamente sullo studio REACH2.

Descrizione di selezionati effetti indesiderati da medicamento

Infezioni

Negli studi registrativi di fase III sulla MF sono state riscontrate infezioni delle vie urinarie di grado 3 e 4 nell'1.0%, herpes zoster nel 4.3% e tubercolosi nell'1.0% dei pazienti. Negli studi clinici di fase III, il 3.0% dei pazienti ha riportato sepsi. Un follow-up prolungato dei pazienti trattati con ruxolitinib non ha evidenziato alcuna tendenza a un aumento del tasso di sepsi nel tempo.

Negli studi sull'aGvHD (REACH1 e REACH2), il 28.3% dei pazienti (21.0% di grado ≥3) ha avuto infezioni batteriche, il 44.1% dei pazienti (19.1% di grado ≥3) ha avuto infezioni virali e il 54.8% dei pazienti (34.9% di grado ≥3) ha avuto altre infezioni con patogeni non specificati.

Le infezioni batteriche più comunemente riportate sono state: infezione da enterococco (4.0%), infezione batterica non specificata (2.9%) e infezione da stafilococco (2.2%). Le infezioni virali più comunemente riportate sono state: riattivazione dell'infezione da citomegalovirus (18.0%), infezione da citomegalovirus (7.4%) e infezione da virus B-K (3.3%). Altre infezioni da agenti patogeni non specificati: sepsi (12.9%), infezione polmonare (11.8%) e infezione delle vie urinarie (8.5%).

Le infezioni da CMV sono state riportate nel 31.4% dei pazienti pediatrici con GvHD acuta (grado 3, 5.9%).

Le infezioni delle vie urinarie e la sepsi sono state riportate meno comunemente nel gruppo di pazienti pediatrici con GvHD acuta (9.8% ciascuno) rispetto ai pazienti adulti e adolescenti nello studio REACH2.

Emorragie

Negli studi registrativi di fase III sulla MF, sono stati riportati casi di emorragia (compresi emorragia intracranica e gastrointestinale, lividi ed emorragie di altro genere) nel 32.6% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 23.2% dei pazienti nei bracci di controllo (placebo o migliore terapia disponibile). Durante il follow-up a lungo termine degli studi di fase III sulla MF, la frequenza cumulativa degli eventi emorragici è aumentata proporzionalmente alla durata del follow-up. I lividi sono stati gli eventi emorragici più comunemente segnalati (33.3%). Casi di emorragia intracranica e gastrointestinale sono stati riportati rispettivamente nell'1.3% e nel 10.1% dei pazienti.

Nella fase di confronto degli studi di fase III nei pazienti con PV, gli eventi emorragici (compresi emorragia intracranica e gastrointestinale, lividi ed emorragie di altro genere) sono stati riportati rispettivamente nel 16.8% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 15.3% e 12.0% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile. Durante il follow-up a lungo termine degli studi di fase III sulla PV, la frequenza cumulativa degli eventi emorragici è aumentata proporzionalmente alla durata del follow-up. I lividi sono stati gli eventi emorragici più comunemente segnalati (17.4%). Casi di emorragia intracranica e gastrointestinale sono stati riportati rispettivamente nello 0.3% e nel 3.5% dei pazienti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto in caso di posologia eccessiva con Jakavi.

Si deve intervenire con misure di supporto adeguate al singolo caso.

Non si prevede che l'emodialisi aumenti l'eliminazione di Jakavi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EJ01

Meccanismo d'azione

Ruxolitinib è un inibitore selettivo delle janus chinasi (JAK) JAK1 e JAK2 (valori di IC₅₀ 3.3 nM per JAK1 e 2.8 nM per JAK2). Queste mediano il segnale di una serie di citochine e fattori di crescita che sono importanti per l'emopoiesi e la funzione immunitaria. Le vie di segnalazione JAK includono il reclutamento di STAT (trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione) per i recettori delle citochine e l'attivazione e successiva localizzazione di STAT nel nucleo cellulare, con conseguente modulazione dell'espressione genica. La disregolazione della via di JAK-STAT è stata associata a diverse neoplasie, come pure all'aumento di proliferazione e percentuale di sopravvivenza di cellule maligne.

Si ritiene che i fattori scatenanti per la mielofibrosi (MF) e la policitemia vera (PV) siano gli elevati livelli di citochine in circolo, come anche le mutazioni che aumentano il segnale (effetto gain-of-function), come JAK2V617F nonché la soppressione dei meccanismi di regolazione negativa. In > 95% dei casi, nei pazienti con PV sono state riscontrate mutazioni attivanti in JAK2 (V617F o esone 12).

Ruxolitinib inibisce le vie di segnalazione di JAK-STAT e la proliferazione cellulare di modelli cellulari citochino-dipendenti di neoplasie ematologiche, come anche di cellule Ba/F3 rese citochino-indipendenti dall'espressione della proteina mutata JAK2V617F (valori di IC₅₀ compresi tra 80 e 320 nM). In un modello murino di MPN positive alla mutazione JAK2V617F, la somministrazione orale di ruxolitinib in dosi che non hanno prodotto effetti mielosoppressivi ha evitato l'insorgenza di splenomegalia, ha ridotto il numero di cellule preferibilmente mutanti JAK2V617F a livello splenico, ha ridotto il numero di citochine infiammatorie in circolo (ad es. TNF-alfa, IL-6) e ha prolungato significativamente la sopravvivenza nei ratti.

Le vie di segnalazione JAK-STAT svolgono un ruolo nella regolazione dello sviluppo, della proliferazione e dell'attivazione di vari tipi di cellule immunitarie importanti nella patogenesi della GvHD. In un modello murino di GvHD acuta, la somministrazione orale di ruxolitinib è stata associata a una ridotta espressione di citochine infiammatorie negli omogenati del colon e a una minore infiltrazione di cellule immunitarie nel colon.

Farmacodinamica

Ruxolitinib inibisce la fosforilazione di STAT3 indotta da citochine nel sangue intero di soggetti sani e di pazienti con MF e con PV. Nei soggetti con MF, il trattamento con ruxolitinib ha ridotto l'innalzamento dei livelli basali dei marcatori infiammatori associati ai sintomi fisici come TNF-alfa, IL-6 e CRP. Parimenti, anche i pazienti con PV mostravano all'inizio del trattamento aumentati livelli dei marcatori infiammatori, che sono tuttavia diminuiti nel prosieguo del trattamento con ruxolitinib.

In uno studio del QT su soggetti sani trattati con ruxolitinib in dosi singole fino a una dose sovraterapeutica di 200 mg, non è stato riscontrato alcun segno di prolungamento dell'intervallo QT/QTc conseguente alla terapia. Ciò indica che ruxolitinib non ha alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

Efficacia clinica

Mielofibrosi (MF)

Due studi randomizzati di fase 3 (COMFORT-I e COMFORT-II) sono stati condotti in pazienti con mielofibrosi primaria o mielofibrosi quale complicanza di una policitemia vera o trombocitemia essenziale. In entrambi gli studi, sono stati arruolati pazienti con milza ingrossata di almeno 5 cm, palpabile al di sotto del margine costale, che avevano un rischio intermedio di classe 2 (2 variabili prognostiche) o un rischio elevato (3 o più variabili prognostiche) in base ai criteri dell'International Working Group (IWG: età > 65 anni, presenza di sintomi costituzionali [calo ponderale, febbre, sudorazione notturna], anemia [emoglobina < 10 g/dl], leucocitosi [leucociti > 25 × 10⁹/l nell'anamnesi] e blasti in circolo ≥1%). La dose iniziale di Jakavi è stata basata sulla conta piastrinica: se questa era compresa tra 100 000 e 200 000/mm³, Jakavi 15 mg due volte pro die; se era > 200 000/mm³, Jakavi 20 mg due volte pro die.

I pazienti con una conta piastrinica ≤100 000/mm³ non sono stati inclusi negli studi COMFORT.

Anche i successivi adeguamenti posologici negli studi COMFORT sono stati effettuati in funzione della conta piastrinica secondo il seguente schema: per valori da 100 000 a ≤125 000/mm³ 20 mg due volte pro die; per valori da 75 000 a ≤100 000/mm³ 10 mg due volte pro die; per valori da 50 000 a ≤75 000/mm³ 5 mg due volte pro die.

In uno studio in aperto di fase 1b per la determinazione della dose in pazienti con PMF, PPV-MF o PET-MF, la dose iniziale massima sicura di 10 mg due volte pro die è stata stabilita per i pazienti con una conta piastrinica al basale ≥50 000 e < 100 000/mm³. Lo studio ha coinvolto 8 pazienti a cui è stata somministrata una dose di 5 mg 2 volte pro die e 38 pazienti a cui è stata somministrata una dose di 10 mg 2 volte pro die. Lo studio non era volto a valutare l'efficacia di Jakavi in pazienti con MF.

COMFORT-I è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 309 pazienti refrattari o non idonei a una terapia disponibile. I pazienti sono stati trattati con Jakavi o con il placebo corrispondente. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 24 facevano registrare una riduzione del volume splenico ≥35% rispetto al basale, misurato mediante RM o TC.

Gli endpoint secondari di efficacia hanno compreso: la durata del mantenimento di una riduzione ≥35% del volume splenico rispetto al basale; la percentuale di pazienti che hanno evidenziato una riduzione ≥50% nel punteggio totale dei sintomi dal basale alla settimana 24 misurata sulla base del diario MFSAF (Myelofibrose Symptom Assessment Form) v2.0; la variazione del punteggio totale dei sintomi dal basale alla settimana 24 misurata sulla base del diario MFSAF v2.0 modificato; come pure il tasso di sopravvivenza globale.

COMFORT-II è uno studio randomizzato, in aperto condotto su 219 pazienti randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere Jakavi o la migliore terapia disponibile. La migliore terapia disponibile è stata scelta dallo sperimentatore in funzione delle specifiche esigenze di ciascun paziente. Nel braccio della migliore terapia disponibile il 47% dei pazienti ha ricevuto idrossiurea e il 16% glucocorticoidi. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che alla settimana 48 facevano registrare una riduzione del volume splenico ≥35% rispetto al basale, misurato mediante RM o TC.

Gli endpoint secondari di efficacia hanno compreso: la durata del mantenimento di una riduzione ≥35% del volume splenico rispetto al basale e il tasso di sopravvivenza globale.

Il 50% dei pazienti ammessi allo studio COMFORT-I era affetto da MF primaria. Altri pazienti avevano MF post-PV (31%) o post-trombocitemia essenziale (18%).

Il 76% dei pazienti ha evidenziato la mutazione che codifica la sostituzione di V617F che avviene nella proteina JAK. I pazienti hanno fatto registrare una lunghezza mediana della milza palpabile di 16 cm. Al basale, il 37.4% dei pazienti nel braccio Jakavi aveva un'anemia di grado 1; il 31.6%, di grado 2; il 4.5%, di grado 3. Nel braccio placebo, il 35.8% dei pazienti era affetto da un'anemia di grado 1; il 35.1%, di grado 2; il 4.6%, di grado 3; lo 0.7%, di grado 4. Una trombocitopenia di grado 1 è stata riscontrata nel 12.9% dei pazienti nel braccio Jakavi e nel 13.2% di quelli del braccio placebo.

Tra i pazienti dello studio COMFORT-II, il 53% era affetto da MF primaria, altri da MF post-PV (31%) o post-trombocitemia essenziale (16%). Al basale, il 34.2% dei pazienti nel braccio Jakavi aveva un'anemia di grado 1; il 28.8%, di grado 2; il 7.5%, di grado 3. Nel braccio trattato con la migliore terapia disponibile, il 37% dei pazienti era affetto da un'anemia di grado 1; il 27.4%, di grado 2; il 13.7%, di grado 3; l'1.4%, di grado 4. Una trombocitopenia di grado 1 è stata riscontrata nell'8.2% dei pazienti del braccio trattato con Jakavi e nel 9.6% di quelli che hanno ricevuto la migliore terapia disponibile. Al basale, il 19% dei pazienti era considerato bisognoso di trasfusione. I pazienti hanno fatto registrare una lunghezza mediana della milza palpabile di 15 cm.

Nello studio COMFORT-I il 41.9% (IC 95%: 34.1%, 50.1%) dei pazienti trattati con Jakavi ha ottenuto una riduzione ≥35% del volume splenico rispetto al basale alla settimana 24, mentre nel braccio placebo ciò è stato osservato solamente nello 0.7% (IC 95%: 0%, 3.6%) dei pazienti (p < 0.0001).

Nello studio COMFORT-II, il 28.5% (IC 95%: 21.3%, 36.6%) dei pazienti nel gruppo Jakavi ha ottenuto una riduzione ≥35% del volume splenico alla settimana 48 rispetto al basale, mentre lo 0% dei pazienti del braccio della migliore terapia disponibile (IC 95%: 0%, 5.0%) ha evidenziato una riduzione ≥35% del volume splenico (p < 0.0001). Alla settimana 24 di questo studio il 31.9% vs lo 0% (p < 0.0001) ha ottenuto una riduzione ≥35% del volume splenico. La riduzione del volume splenico rispetto al basale è risultata indipendente dalla presenza o assenza della mutazione JAK2V617F. La percentuale di risposta dopo 24 settimane, ripartita per patologia sottostante, è stata, per lo studio COMFORT-I e COMFORT-II, rispettivamente, del 38.6% e del 25.0% per la MF primaria; del 50.0% e del 39.6% per la MF post-PV; del 37.1% e del 40% per la MF post-trombocitemia essenziale. Dopo 48 settimane, la percentuale di risposta registrata nello studio COMFORT-II è stata del 18.4% per la MF primaria; del 41.7% per la MF post-PV e del 35.0% per la MF post-trombocitemia essenziale.

Tra gli 80 pazienti dello studio COMFORT-I e i 69 pazienti dello studio COMFORT-II che a un certo punto della sperimentazione hanno mostrato una riduzione ≥35%, la probabilità che un paziente mantenesse la risposta a Jakavi per almeno 24 settimane è stata, rispettivamente, dell'89% e dell'87%. Nello studio COMFORT-II, la probabilità di mantenere la risposta per almeno 48 settimane è stata del 52%.

Negli studi COMFORT-I e COMFORT-II, dopo un follow-up mediano di quasi 3 anni, il rischio di mortalità complessiva è risultato più basso per ruxolitinib: HR 0.69 (IC 95%: 0.46–1.029; p = 0.067) e HR 0.48 (IC 95%: 0.28–0.95; p = 0.009).

Nello studio COMFORT-I, dopo un follow-up mediano di 61.7 mesi, è stata mantenuta una riduzione del rischio di mortalità complessiva del 30.7% (HR 0.693; IC 95%: 0.503, 0.956, p = 0.025). Anche nei pazienti dello studio COMFORT-II, dopo un follow-up mediano di 55.9 mesi, la riduzione del rischio di mortalità complessiva è risultata comparabile con quella osservata nello studio COMFORT-I (HR 0.67, IC 95%: 0.44–1.02, p = 0.062).

Il braccio Jakavi non ha raggiunto la sopravvivenza globale mediana. Il trattamento con Jakavi ha migliorato i sintomi associati alla malattia e la qualità di vita (QOL). Non vi sono prove di un miglioramento dell'istologia del tessuto mieloide con riferimento alla mielofibrosi.

Policitemia vera (PV)

Uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo (RESPONSE) è stato condotto su 222 pazienti con PV che si erano mostrati resistenti o intolleranti a idrossiurea. Di questi pazienti, 110 sono stati randomizzati al braccio ruxolitinib e 112 pazienti al braccio trattato con la migliore terapia disponibile. La dose iniziale di Jakavi è stata 10 mg due volte pro die. Le dosi sono state poi aggiustate nei singoli pazienti in funzione della tollerabilità e dell'efficacia, fino a una dose massima di 25 mg due volte pro die. La migliore terapia disponibile è stata scelta nel singolo caso dallo sperimentatore tra idrossiurea (59.5%), interferone/interferone pegilato (11.7%), anagrelide (7.2%), pipobromano (1.8%) e osservazione (15.3%).

L'età mediana era 60 anni (range 33–90 anni). I pazienti nel braccio ruxolitinib avevano ricevuto la diagnosi di PV da un tempo mediano di 8.2 anni ed erano già stati trattati con idrossiurea per un periodo mediano di circa 3 anni. La maggior parte dei pazienti (> 80%) aveva ricevuto almeno due flebotomie nelle ultime 24 settimane prima dello screening.

L'endpoint composito primario era la percentuale di pazienti in cui, dopo 32 settimane dall'inizio dello studio, non vi era alcuna indicazione alla flebotomia (controllo dell'ematocrito) e in cui contemporaneamente si rilevava una riduzione ≥35% del volume splenico. L'indicazione alla flebotomia è stata definita come conferma di un ematocrito > 45%, che era di almeno 3 punti percentuali più alto rispetto all'ematocrito ottenuto all'inizio dello studio o la conferma di un ematocrito > 48%, a seconda di quale valore fosse più basso. Gli endpoint secondari principali sono stati la percentuale di pazienti che raggiungevano l'endpoint primario e che alla settimana 48 continuavano a essere liberi da progressione, così come la percentuale di pazienti che ottenevano una remissione ematologica completa alla settimana 32.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario e nel gruppo Jakavi una percentuale più alta di pazienti ha raggiunto l'endpoint composito primario e ciascuno dei suoi singoli componenti. Con la terapia con Jakavi un numero significativamente più elevato di pazienti (23%) ha raggiunto una risposta primaria rispetto a quelli che hanno ricevuto la migliore terapia disponibile (0.9%) (p < 0.0001). Il controllo dell'ematocrito è stato raggiunto nel 60% dei pazienti del braccio Jakavi e nel 18.75% dei pazienti del braccio con la migliore terapia disponibile, mentre una riduzione ≥35% del volume splenico è stata raggiunta nel 40% dei pazienti nel braccio Jakavi e nello 0.9% dei pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. La probabilità di mantenere la risposta a Jakavi per almeno 80 settimane dal momento in cui si era manifestata è stata del 92%.

Sono anche stati raggiunti entrambi gli endpoint secondari principali. La percentuale di pazienti con remissione ematologica completa è stata del 23.6% con Jakavi e dell'8.0% con la migliore terapia disponibile (p = 0.0013); la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta primaria duratura alla settimana 48 è stata del 20% con Jakavi e dello 0.9% con la migliore terapia disponibile (p < 0.0001). La probabilità di mantenere la remissione ematologica completa con Jakavi per almeno 80 settimane dal momento in cui si era manifestata è stata del 69%.

Il carico sintomatologico è stato valutato, sulla base del diario elettronico del paziente, per ottenere il punteggio totale dei sintomi (Total Symptom Score, TTS) secondo lo strumento MPN-SAF, che include 14 domande. Alla settimana 32, il 49% e il 64% dei pazienti trattati con ruxolitinib ha raggiunto una riduzione ≥50% nel TTS-14 e TTS-5, rispettivamente, mentre tra i pazienti trattati con la migliore terapia disponibile queste percentuali sono state di appena il 5% e 11%, rispettivamente.

Ulteriori analisi nell'ambito dello studio RESPONSE sono state condotte alla settimana 80 e alla settimana 256 dopo la randomizzazione per valutare la durabilità della risposta.

Dei 25 pazienti che hanno raggiunto una risposta primaria alla settimana 32, 3 pazienti hanno mantenuto tale risposta fino alla settimana 80 e 6 pazienti fino alla settimana 256. La probabilità che la risposta venisse mantenuta dalla settimana 32 alla settimana 80 e alla settimana 256 è stata rispettivamente del 92% e del 74%.

Un secondo studio di fase 3b, randomizzato, in aperto, con controllo attivo (RESPONSE 2) è stato condotto su 149 pazienti con PV che erano resistenti o intolleranti a idrossiurea, ma senza splenomegalia palpabile. Sono stati randomizzati 74 pazienti nel braccio ruxolitinib e 75 pazienti nel braccio con la migliore terapia disponibile. La dose iniziale e gli adeguamenti posologici di Jakavi e della migliore terapia disponibile scelta dallo sperimentatore hanno corrisposto a quelli dello studio RESPONSE. All'inizio dello studio, i dati demografici e le caratteristiche associate alla malattia sono risultati comparabili tra i due bracci e analoghi a quelli della popolazione di pazienti inseriti nello studio RESPONSE. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva il controllo dell'ematocrito (nessuna indicazione alla flebotomia) alla settimana 28. L'endpoint secondario più importante era la percentuale di pazienti che otteneva una remissione ematologica completa alla settimana 28.

Lo studio RESPONSE 2 ha raggiunto l'obiettivo primario, facendo registrare nel braccio Jakavi una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario rispetto a quella registrata tra i pazienti che hanno ricevuto la migliore terapia disponibile (62.2% vs 18.7%, p < 0.0001). Anche l'endpoint secondario più importante è stato raggiunto, con una percentuale di pazienti che ha evidenziato una remissione ematologica completa significativamente più alta nel braccio Jakavi (23.0%) rispetto al braccio trattato con la migliore terapia disponibile (5.3%, p = 0.0019). Alla settimana 28, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione ≥50% dei sintomi secondo il punteggio totale dei sintomi (TTS) misurato con lo strumento MPN-SAF è stata del 45.3% nel braccio Jakavi e del 22.7% in quello con la migliore terapia disponibile.

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD).

Uno studio multicentrico in aperto, a braccio singolo (REACH1) ha esaminato Jakavi per il trattamento di pazienti con aGvHD refrattaria agli steroidi di grado da 2 a 4 (criteri del Mount Sinai Acute GvHD International Consortium [MAGIC]) verificatasi dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Jakavi è stato somministrato alla dose di 5 mg due volte pro die, che poteva essere aumentata a 10 mg due volte pro die dopo 3 giorni in assenza di tossicità. Nel 61% dei pazienti la dose è stata aumentata a 10 mg due volte pro die e il 28% ha ricevuto 10 mg due volte pro die come ultima dose prima della riduzione o dell'interruzione.

Lo studio ha incluso 49 pazienti con aGvHD refrattaria ai soli steroidi. L'età mediana di questi pazienti era di 57 anni (range 18–72 anni) e il 53% era di sesso femminile. Al basale, il 27% aveva una aGvHD di grado 2, il 55% di grado 3 e il 18% di grado 4; l'84% aveva una GvHD viscerale. La durata mediana della precedente terapia con corticosteroidi al basale era di 15 giorni (range 3–106 giorni).

L'efficacia di Jakavi è stata valutata in base al tasso di risposta globale (ORR) al giorno 28 (risposta completa, risposta parziale molto buona o risposta parziale secondo i criteri del Center for International Blood and Marrow Transplant Research [CIBMTR]) e alla durata della risposta. L'ORR al giorno 28 è stato del 57.1% (IC 95%: 42.2, 71.2), il 30.6% dei pazienti ha avuto una risposta completa, il 4.1% una risposta parziale molto buona e il 22.4% una risposta parziale.

La durata mediana della risposta è stata di 16 giorni (IC 95%: 9, 83), calcolata dalla risposta al giorno 28 alla progressione della malattia, alla nuova terapia di salvataggio per aGvHD o alla morte per qualsiasi causa (dove la progressione è stata definita come un peggioramento di un grado in un organo senza alcun miglioramento in un altro organo rispetto alla precedente valutazione della risposta).

I risultati di uno studio clinico di supporto (REACH2), in cui 309 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con GvHD acuta refrattaria ai corticosteroidi di grado da 2 a 4 (criteri MAGIC) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a Jakavi o migliore terapia disponibile, sono stati coerenti con i risultati dello studio REACH1.

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite in pazienti pediatrici

Nello studio REACH4, 45 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥2 e < 18 anni con GvHD acuta di grado II-IV sono stati trattati con Jakavi in aggiunta ai corticosteroidi. I pazienti sono stati suddivisi nei seguenti gruppi in base all'età:

Gruppo 1 (età da ≥12 a < 18 anni, n = 18)

Gruppo 2 (età da ≥6 a < 12 anni, n = 12)

Gruppo 3 (età da ≥2 a < 6 anni, n = 15)

Le dosi utilizzate in ciascun gruppo sono riportate nella tabella seguente. I pazienti sono stati trattati per 24 settimane o fino all'interruzione della terapia. Jakavi è stato somministrato come compressa da 5 mg o come capsula/soluzione orale per i pazienti pediatrici di età < 12 anni.

32 pazienti sono stati considerati refrattari agli steroidi secondo i criteri istituzionali o, se non erano disponibili criteri istituzionali, secondo la decisione del medico e non dovevano aver ricevuto più di un precedente trattamento sistemico per la GvHD acuta in aggiunta ai corticosteroidi. Nello studio REACH4, 39 pazienti (86.7%) hanno ricevuto una precedente profilassi della GvHD. Le terapie per la GvHD acuta più comunemente riportate (≥15%) sono state il metilprednisolone (42.2% in totale), il prednisolone (31.1% in totale) e la ciclosporina (15.6% in totale).

Oltre a Jakavi, i pazienti potevano ricevere le cure di supporto standard dopo il trapianto allogenico di cellule staminali, compresi gli antinfettivi e le trasfusioni. L'uso continuato di corticosteroidi sistemici, inibitori della calcineurina (CNI) (ciclosporina o tacrolimus) e/o terapie corticosteroidee topiche era consentito secondo le linee guida dell'istituto. Al basale, tutti i 45 pazienti pediatrici hanno ricevuto corticosteroidi sistemici a una dose iniziale mediana di 2.0 mg/kg/die. La dose mediana di corticosteroidi raggiunta al giorno 28 e all'EOT era rispettivamente di 1.3 e 1.1 mg/kg/die. 28 pazienti (62.2%) sono riusciti a ridurre la dose di corticosteroidi sistemici entro l'EOT. 40 pazienti (88.9%) hanno ricevuto contemporaneamente inibitori della calcineurina (CNI). Jakavi poteva essere interrotto dopo il termine dello studio, al giorno 56.

La percentuale di maschi era del 62.2% (n = 28) e di femmine del 37.8% (n = 17). 27 pazienti (60.0%) avevano una malattia maligna sottostante, più comunemente la leucemia (26 pazienti, 57.8%)^.

Al basale, il 64.4% dei pazienti aveva una GvHD acuta di grado 2, il 26.7% di grado 3 e l'8.9% di grado 4.

L'ORR al giorno 28 (endpoint primario di efficacia) nello studio REACH4 è stato dell'84.4% (IC 90%: 72.8, 92.5) in tutti i pazienti, con CR nel 48.9% dei pazienti e PR nel 35.6% dei pazienti. In termini di stato pre-trattamento, l'ORR al giorno 28 era del 90.6% nei pazienti resistenti agli steroidi.

L'ORR al giorno 56 (misurato dalla proporzione di pazienti che hanno raggiunto la CR o la PR al giorno 28 e l'hanno mantenuta al giorno 56) è stato del 66.7% per tutti i pazienti REACH4 e del 68.8% per i pazienti resistenti agli steroidi.

Gli ORR di tutti i pazienti pediatrici Jakavi sono riportati nella tabella seguente.

Tasso di risposta globale al giorno 28 nei pazienti pediatrici con malattia acuta del trapianto contro l'ospite nello studio REACH4

Farmacocinetica

Assorbimento

Ruxolitinib è una molecola di classe 1 secondo il sistema di classificazione biofarmaceutico, con caratteristiche di elevata permeabilità, elevata solubilità e rapida dissoluzione. Negli studi clinici, ruxolitinib è stato assorbito rapidamente dopo somministrazione orale con una concentrazione plasmatica massima (C_max) raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione.

La biodisponibilità assoluta non è stata misurata. Il valore medio della C_max di ruxolitinib e l'esposizione totale (AUC) sono aumentati proporzionalmente in un intervallo di dosi singole comprese tra 5 e 200 mg. Non ci sono state variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ruxolitinib dopo somministrazione con un pasto ad elevato contenuto lipidico. Dopo somministrazione con un pasto ad elevato contenuto lipidico, il valore medio della C_max è risultato moderatamente ridotto (24%) mentre il valore medio dell'AUC è risultato quasi invariato (aumento del 4%).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (V_D,ss) è approssimativamente di 72 l (variabilità interindividuale del 29.4%) nei pazienti con MF e di 75 l (variabilità interindividuale del 22.6%) nei pazienti con PV. Il V_D,ss medio nei pazienti adolescenti e adulti con GvHD acuta è di 67.5 litri_.

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di ruxolitinib, il legame alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina) in vitro è di circa il 97%. Uno studio di autoradiografia total body nei ratti ha dimostrato che ruxolitinib non supera la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Il metabolismo avviene nel fegato. Nel plasma, ruxolitinib è la sostanza predominante, pari a circa il 60% dei due metaboliti idrolizzati attivi che rappresentano il 25% e l'11% dell'AUC del farmaco immodificato. Altri metaboliti sono stati identificati ciascuno in misura inferiore al 10%. L'attività farmacologica JAK-correlata di questi metaboliti è compresa tra la metà e un quinto di quella della sostanza madre.

Eliminazione

Ruxolitinib viene eliminato principalmente per metabolizzazione, con il 74% della radioattività escreta nelle urine e il 22% attraverso le feci. La sostanza immodificata è risultata pari a meno dell'1% della radioattività totale escreta. L'emivita media di eliminazione di ruxolitinib è di circa 3 ore. Nei pazienti con PV la clearance è risultata di 12.7 l/ora con una variabilità interindividuale del 42% e non è stato rilevato alcun rapporto tra la clearance orale e il sesso, l'età o l'appartenenza etnica in questa popolazione di pazienti.

Nei pazienti con MF la clearance è risultata di 17.7 l/ora nelle donne e di 22.1 l/ore negli uomini con una variabilità tra i soggetti del 39%.

Nei pazienti adulti e adolescenti con GvHD acuta la clearance è risultata di 10.4 l/ora con una variabilità del 48.7% tra i partecipanti allo studio.

Linearità/non linearità

La proporzionalità della dose è stata dimostrata negli studi a dose singola e ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve, moderata e grave, l'AUC media di ruxolitinib (dopo somministrazione di 25 mg) è risultata aumentata rispettivamente dell'87%, del 28% e del 65% rispetto a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base della classificazione di Child-Pugh, non è emerso alcun rapporto chiaro tra l'AUC e il grado di disturbo della funzionalità epatica. La fase terminale dell'emivita di eliminazione è risultata prolungata nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispetto ai controlli sani (4.1–5.0 ore vs 2.8 ore).

La compromissione epatica lieve, moderata o grave (criteri NCI) nei pazienti con GvHD non ha mostrato un impatto significativo sui parametri del modello farmacocinetico di popolazione.

Pazienti con GvHD con coinvolgimento epatico: non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ruxolitinib in base all'aGvHD epatica di grado 1, 2 o 3.

Nei pazienti con aGvHD epatica di grado 4 è stata osservata una clearance apparente di ruxolitinib inferiore rispetto ai pazienti senza aGvHD epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo una dose singola di 25 mg di ruxolitinib, la farmacocinetica è risultata simile in soggetti con gradi differenti di disturbo della funzionalità renale e in quelli con funzionalità renale normale. I valori dell'AUC plasmatica dei metaboliti attivi di ruxolitinib hanno mostrato una tendenza all'aumento in funzione del grado di gravità di disturbo della funzionalità renale e sono aumentati più marcatamente nei pazienti in emodialisi per insufficienza renale. Ruxolitinib non viene eliminato dalla dialisi.

Effetti dell'età, del sesso o della razza

Sulla base di studi su soggetti sani, non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di ruxolitinib con riferimento al sesso e alla razza.

Farmacocinetica di popolazione

In una valutazione farmacocinetica sulla popolazione in pazienti con MF, non è stato evidenziato alcun rapporto tra la clearance orale e l'età o la razza del paziente. Nei pazienti con PV e GvHD non è stata trovata alcuna correlazione tra la clearance orale, l'età o l'etnia del paziente.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Jakavi nei pazienti pediatrici con MF e PV di età < 18 anni non è stata studiata.

Come nei pazienti adulti con GvHD, anche nei pazienti pediatrici con GvHD ruxolitinib è stato rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. Il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (V_D,ss) nei pazienti pediatrici con GvHD e una superficie corporea (BSA) inferiore a 1 è di circa 30 l. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti pediatrici con GvHD, la clearance di ruxolitinib diminuisce al diminuire della BSA. Nei pazienti pediatrici con GvHD acuta e con una BSA inferiore a 1, la clearance è stata compresa tra 6.5 e 7 l/ora. Dopo la correzione per l'effetto della BSA, altri fattori demografici come l'età, il peso corporeo e l'indice di massa corporea non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a ruxolitinib.

Il dosaggio di 5 mg due volte pro die nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e di 4 mg/m² due volte pro die nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni ha comportato un'esposizione paragonabile a quella di una dose di 5 mg due volte pro die negli adulti con GvHD acuta.

Ruxolitinib non è stato studiato in pazienti pediatrici con GvHD di età inferiore ai 2 anni.

Dati preclinici

Ruxolitinib è stato valutato in studi su farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e tossicità riproduttiva, come pure in uno studio di cancerogenicità. Gli organi bersaglio associati all'azione farmacologica di ruxolitinib negli studi di tossicità cronica hanno incluso il midollo osseo, il sangue periferico e il tessuto linfoide. Nei cani sono state osservate infezioni generalmente associate a immunosoppressione. In uno studio di telemetria nei cani sono state rilevate diminuzioni indesiderate della pressione arteriosa con aumenti della frequenza cardiaca e in uno studio respiratorio nei ratti è stata rilevata una diminuzione indesiderata del volume d'aria per minuto. Negli studi su cani e ratti, i limiti (in funzione della C_max non legata) del livello di dose senza effetti avversi sono stati rispettivamente 15.7 volte e 10.4 volte più elevati della dose massima raccomandata per l'uomo di 25 mg due volte pro die. Una valutazione sull'azione neurofarmacologica di ruxolitinib non ha evidenziato effetti.

La somministrazione di ruxolitinib a ratti giovani non ha avuto effetti sulla crescita o sulle misure delle ossa. Ruxolitinib è stato somministrato una volta pro die mediante cannula orale, in dosi da 1.5 a 75 mg/kg/die dal giorno 7 (pari all'età di un neonato nell'uomo) al giorno 63 post partum (pp) oppure di 15 mg/kg/die dal giorno 14 (pari all'età di un anno nell'uomo) fino al giorno 63 pp/kg/die oppure di 5, 15 e 60 mg/kg/die dal giorno 21 (pari all'età di 2–3 anni nell'uomo) al giorno 63 pp. Nei casi in cui il trattamento era iniziato il giorno 7 pp, dosi di ≥30 mg/kg/die (1 200 ng*h/ml in funzione dell'AUC della sostanza non legata) hanno causato fratture e la sospensione anticipata del trattamento. Nei casi in cui il trattamento era iniziato il giorno 7 pp, la somministrazione di dosi ≥5 mg/kg/die (≥140 ng*h/ml in funzione dell'AUC della sostanza non legata) ha determinato una riduzione della crescita ossea. Ciò è stato osservato anche con la somministrazione di dosi ≥15 mg/kg/die (≥200 ng*h/ml in funzione dell'AUC della sostanza non legata) nei casi in cui il trattamento è stato iniziato il giorno 14 o 21. In generale gli effetti sono stati tanto più gravi quanto più precoce era stato l'inizio della terapia nel periodo postnatale. A prescindere dagli effetti sullo sviluppo osseo, il profilo di tossicità nei ratti giovani è risultato comparabile a quello dei ratti adulti. Non è possibile fare previsioni affidabili sugli intervalli di sicurezza, giacché i dati relativi all'esposizione sono disponibili solo per soggetti adulti.

Genotossicità e cancerogenicità

Ruxolitinib non si è dimostrato mutageno né clastogenico. Ruxolitinib non è risultato cancerogeno nel modello murino di topo transgenico Tg.rasH2 e nemmeno nell'ambito di uno studio della durata di 2 anni su ratti maschi e femmine.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità, ruxolitinib è stato somministrato a ratti maschi prima e durante l'accoppiamento e a ratti femmina prima dell'accoppiamento e fino al giorno dell'impianto dell'embrione (giorno di gestazione 7). Ruxolitinib non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi o femmine a dosi di 10, 30 o 60 mg/kg/die. Tuttavia, nei ratti femmina, dosi superiori o uguali a 30 mg/kg/die hanno provocato un aumento della perdita embrionale post-impianto. L'esposizione (AUC) alla dose di 30 mg/kg/die è circa il 34% dell'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 25 mg due volte pro die.

Ruxolitinib è stato somministrato per via orale a ratti o conigli in gravidanza durante il periodo dell'organogenesi, in dosi di 15, 30 o 60 mg/kg/die nei ratti e di 10, 30 o 60 mg/kg/die nei conigli. Non sono state osservate malformazioni legate al trattamento. Tuttavia, nei ratti, alla dose più alta e tossica per la madre di 60 mg/kg/die, è stata osservata una perdita di peso fetale di circa il 9%. Questa dose ha portato a una esposizione (AUC) corrispondente a circa 2 volte a quella clinica con dose massima consigliata di 25 mg due volte pro die. Nei conigli, alla dose più alta e tossica per la madre di 60 mg/kg/die sono stati osservati una riduzione del peso del feto dell'8% e un numero maggiore di riassorbimenti successivi. Questa dose corrisponde a circa 0.07 volte l'esposizione clinica alla dose massima consigliata.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, nel periodo compreso tra l'impianto e l'allattamento, alle ratte in gravidanza è stato somministrato ruxolitinib in dosi di fino a 30 mg/kg/die. Alla dose massima valutata (0.3 volte dell'esposizione clinica alla massima dose consigliata di 25 mg due volte pro die) non sono stati osservati effetti avversi legati al trattamento con riferimento all'indice di fertilità, alla sopravvivenza materna ed embrio-fetale, alla crescita e ai parametri dello sviluppo.

Nelle ratte allattanti, alle quali è stata somministrata una singola dose di 30 mg/kg al giorno 10 (post-natale), l'esposizione rispetto a ruxolitinib nel latte nell'arco delle 24 ore è risultata 13 volte superiore a quella nel plasma materno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

I medicamenti devono essere tenuti fuori dalla portata dei bambini.

Compresse

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e a temperatura ambiente (15–25°C).

Soluzione orale

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Dopo l'apertura del flacone, consumare la soluzione entro 60 giorni.

Numero dell'omologazione

62126, 69722 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse da 5 mg: 56, 3 × 56. [A]

Compresse da 10 mg: 56, 3 × 56. [A]

Compresse da 15 mg: 56, 3 × 56. [A]

Compresse da 20 mg: 56, 3 × 56. [A]

Soluzione orale: 1 flacone da 60 ml (5 mg/ml), 2 siringhe per somministrazione, 1 adattatore del flacone [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2026