Vincristine Pfizer®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Vincristini sulfas.
Sostanze ausiliarie
Mannitolum, natrii hydroxidum (corresp. 0.01 mg/ml natrium), acidum sulphuricum, aqua ad iniectabilia.
Contenuto di sodio: 0.01 mg per ml di soluzione iniettabile.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile. Per uso endovenoso.
Soluzione iniettabile da 1 mg: 1 flaconcino da 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di vincristina solfato.
Soluzione iniettabile da 2 mg: 1 flaconcino da 2 ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di vincristina solfato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Leucemia acuta.
Terapia combinata per malattia di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin incluse forme particolari, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilms, sarcoma osteogenico, sarcoma di Ewing, melanoma maligno, cancro a piccole cellule polmonare, tumori ginecologici infantili, cancro della mammella.
Porpora trombocitopenica idiopatica (malattia di Werlhof) in pazienti che non hanno risposto alla splenectomia e al trattamento a breve termine con corticosteroidi.
Posologia/Impiego
Il trattamento con Vincristine Pfizer deve essere effettuato solo da medici esperti nella terapia tumorale.
Vincristine Pfizer viene somministrato come iniezione endovenosa. Per le indicazioni sulla somministrazione, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione». Si raccomanda il seguente schema posologico. Per ulteriori schemi, in particolare nella terapia combinata, consultare la letteratura specialistica.
Per gli adulti, la dose è di 1.0-1.4 mg/m² di superficie corporea a intervalli settimanali.
In caso di terapia combinata con vincristina e L-asparaginasi, Vincristine Pfizer deve essere somministrato da 12 a 24 ore prima dell'enzima; grazie a questa misura, la clearance epatica della vincristina non viene compromessa.
In alcuni pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica, il trattamento con Vincristine Pfizer per 3-4 settimane alla posologia settimanale raccomandata ha portato a remissioni permanenti. Se dopo 3-6 dosi non si osserva alcuna risposta, è improbabile che con la somministrazione di ulteriori dosi si ottengano risultati.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con funzionalità epatica fortemente compromessa devono ricevere dosi iniziali di 0.05-1 mg/m². Per i pazienti con un valore di bilirubina sierica diretta superiore a 3 mg/dl si raccomanda inizialmente una riduzione del 50% della dose. I dosaggi successivi possono essere aumentati in base alla tolleranza alla dose iniziale.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose.
Bambini e adolescenti
Per i bambini e gli adolescenti di peso superiore a 10 kg, la dose è di 2 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana.
I bambini di peso pari o inferiore a 10 kg devono ricevere 0.05 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana, dopodiché le dosi successive possono essere aumentate con cautela.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Vincristine Pfizer non deve essere somministrato a pazienti trattati con radioterapia.
Sindrome di Charcot-Marie-Tooth.
Gravidanza e allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Il dosaggio e gli effetti collaterali neurologici richiedono un'attenzione particolare quando Vincristine Pfizer viene somministrato a pazienti con malattia neurologica preesistente e anche nel caso in cui vengano utilizzati altri medicamenti con potenziale neurotossico.
Siccome può insorgere una leucopenia, sia il medico sia il paziente devono prestare attenzione a eventuali infezioni. In caso di leucopenia, devono essere adottate misure appropriate; tra le altre cose, è necessario valutare attentamente le tempistiche per la successiva somministrazione di vincristina solfato. Prima di somministrare ogni dose deve essere eseguito un emocromo completo. Dato il rischio aumentato di leucopenia e trombocitopenia, i pazienti con funzionalità midollare soppressa a causa di una precedente terapia o della malattia stessa devono essere sottoposti a controlli più stretti.
I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con cautela e la dose deve essere eventualmente adeguata (cfr. «Posologia/impiego»). Lo stesso vale se contemporaneamente alla chemioterapia viene somministrata una radioterapia e il campo di irradiazione comprende il fegato. Per precauzione, se del caso, Vincristine Pfizer non deve essere somministrato fino al termine della radioterapia.
Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati segnalati dispnea acuta e broncospasmo grave. Queste reazioni sono state osservate più comunemente quando l'alcaloide della vinca è stato usato in combinazione con la mitomicina C e possono richiedere un trattamento aggressivo, specialmente in caso di preesistenti disturbi della funzionalità polmonare. Queste reazioni possono presentarsi da alcuni minuti a diverse ore dopo l'iniezione dell'alcaloide della vinca, anche se l'alcaloide della vinca è stato somministrato fino a 2 settimane dopo la mitomicina C. Può comparire una dispnea progressiva che richiede un trattamento cronico. L'alcaloide della vinca non deve essere nuovamente somministrato.
Vincristine Pfizer può compromettere la fertilità. Nei pazienti di sesso maschile è stata osservata aspermia, che con l'uso della combinazione Vincristine Pfizer/procarbazina/agente alchilante/prednisone solitamente è risultata reversibile – se proprio – solo dopo 2 anni di remissione senza terapia. L'amenorrea che si è verificata in alcune pazienti durante il suddetto trattamento combinato è stata spesso reversibile.
Se la soluzione iniettabile penetra nel tessuto paravenosa, possono insorgere necrosi. In tal caso, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente. Per distribuire più rapidamente la soluzione penetrata nel tessuto paravenoso e quindi ridurre i disturbi e il rischio di irritazione tissutale, si può iniettare localmente ialuronidasi e applicare calore moderato nell'area interessata.
Vincristine Pfizer non deve essere somministrato per via intratecale, poiché ciò causa paralisi potenzialmente letali. Dopo somministrazione intratecale accidentale è necessario un intervento neurochirurgico immediato per impedire una paralisi ascendente con conseguente decesso (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Con la somministrazione orale o endovenosa di fenitoina in concomitanza con chemioterapie antineoplastiche combinate comprendenti vincristina sono stati riportati una riduzione dei livelli ematici di fenitoina e un aumento dell'attività convulsiva. L'interazione potrebbe essere dovuta a un ridotto assorbimento e/o a un aumento del metabolismo e dell'eliminazione della fenitoina. In caso di somministrazione in combinazione con vincristina, può essere necessario un adeguamento del dosaggio della fenitoina basato su controlli regolari dei livelli ematici.
Poiché la vincristina è metabolizzata dal CYP3A4, si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con inibitori (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), induttori (ad es. preparati a base di iperico) o substrati del CYP3A4.
Quando la vincristina viene usata in combinazione con L-asparaginasi, la vincristina deve essere somministrata 12-24 ore prima della somministrazione di L-asparaginasi, per ridurre al minimo la tossicità. La somministrazione di L-asparaginasi prima della vincristina può ridurre la clearance epatica della vincristina.
Vaccini vivi
L'uso concomitante di vincristina solfato e un vaccino con virus vivo può potenziare la replicazione virale e aggravare gli effetti collaterali del virus vaccinale e/o ridurre la reazione anticorpale del paziente al vaccino stesso, poiché i normali meccanismi di difesa possono essere soppressi dal trattamento con vincristina solfato. L'immunizzazione di questi pazienti deve avvenire con la massima cautela e solo dopo un'approfondita valutazione del quadro ematologico e con il consenso del medico che effettua la terapia con vincristina solfato. Il periodo di tempo che intercorre tra l'interruzione del medicamento che causa l'immunosoppressione e il recupero delle capacità di reazione al vaccino del paziente dipende da molti fattori diversi e si stima che sia compreso tra 3 mesi e un anno.
Fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF)
I G-CSF come filgrastim e pegfilgrastim devono essere somministrati non prima di 24 ore dopo una chemioterapia citotossica con vincristina solfato a causa dell'aumentato rischio di mielosoppressione.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli alcaloidi della vinca non devono essere usati durante la gravidanza, poiché negli studi sugli animali mostrano effetti genotossici, teratogeni ed embrioletali. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile prima e durante il trattamento con Vincristine Pfizer e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di vincristina solfato. Se durante il trattamento con Vincristine Pfizer si presenta comunque una gravidanza, è opportuno ricorrere a una consulenza genetica. La vincristina è genotossica, pertanto si raccomanda una consulenza genetica anche se si desidera avere figli dopo una terapia.
A causa del potenziale genotossico, si consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di vincristina solfato.
Allattamento
Non è noto se la vincristina sia escreta nel latte materno. Pertanto, Vincristine Pfizer non deve essere somministrato durante l'allattamento oppure la madre deve essere istruita a non allattare durante la terapia con vincristina solfato e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento.
Fertilità
I rapporti clinici indicano che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Si raccomanda di valutare la preservazione della fertilità con uomini e donne prima del trattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non sono stati esaminati.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili e dose-dipendenti. Più comunemente si osserva alopecia, i disturbi neuromuscolari sono gli effetti indesiderati più spiacevoli.
Se si segue lo schema posologico raccomandato di una dose alla settimana, gli effetti collaterali come leucopenia, dolori neuritici, stipsi e difficoltà nella deambulazione sono generalmente solo di breve durata (meno di 7-10 giorni).
Alcune manifestazioni, come perdita di capelli, parestesie, zoppicamento, perdita dei riflessi tendinei profondi e deperimento muscolare, spesso persistono durante il periodo di trattamento e generalmente scompaiono entro 6 settimane dopo l'interruzione della terapia. In alcuni pazienti, i disturbi neuromuscolari sono perdurati per un periodo di tempo più lungo.
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia.
Non comune: grave depressione midollare.
Disturbi del sistema immunitario
Sono stati riportati rari casi di reazioni allergiche come anafilassi, eruzione cutanea ed edemi, che si sono verificati in rapporto temporale con il trattamento con vincristina e con la somministrazione di altri chemioterapici.
Patologie endocrine
Disturbo molto raro della secrezione dell'ormone antidiuretico con escrezione di sodio aumentata e livelli di sodio nel sangue diminuiti in assenza di malattia delle ghiandole surrenali o dei reni, pressione arteriosa diminuita, disidratazione o azotemia ed edemi clinicamente manifesti. La limitazione dell'assunzione di liquidi migliora l'iponatriemia e la perdita renale di sodio.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Calo ponderale.
Patologie del sistema nervoso
Gli effetti indesiderati neuromuscolari spesso si manifestano in una precisa sequenza. In un primo momento compaiono disturbi della sensibilità e parestesie. Con il proseguimento del trattamento possono insorgere anche dolore di tipo neuritico e, successivamente, deficit motori. Finora non è noto alcun trattamento specifico di questi disturbi.
In alcuni pazienti sono state registrate convulsioni, spesso associate a ipertensione. Nei bambini si sono verificati stati di coma in alcuni casi. Inoltre, sono stati osservati perdita dei riflessi tendinei profondi, atassia, piede equino, parestesie e intorpidimento delle punte delle dita delle mani e dei piedi.
I disturbi neurologici preesistenti sono spesso aggravati dalla somministrazione di Vincristine Pfizer. Le paralisi dei nervi cranici (muscolatura extraoculare e laringea) possono verificarsi anche senza deficit motori in altre sedi. Sono stati riportati dolori gravi a livello di cavità orale, faringe e ghiandola parotide.
Cefalea.
Patologie dell'occhio
Atrofia del nervo ottico con cecità e cecità corticale temporanea.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
È stata riportata l'insorgenza di sordità parziale e completa di natura temporanea o permanente.
Patologie cardiache
Si sono verificate iper- e ipotensione. Le chemioterapie combinate con Vincristine Pfizer (specialmente nei pazienti con precedente radioterapia mediastinica) sono state associate a malattia coronarica e infarto miocardico. Non è stato dimostrato alcun nesso causale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati riportati broncospasmo grave e dispnea acuta. Queste reazioni sono state osservate perlopiù con il trattamento combinato con mitomicina C, in particolare in presenza di un preesistente disturbo della funzionalità polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Stomatite.
Possono verificarsi stipsi e dolori addominali colici probabilmente dovuti a costipazione nel colon superiore. Tuttavia, si possono manifestare anche dolori colici con retto vuoto. I casi di stipsi rispondono a clisteri alti e lassativi. Si raccomanda di effettuare una profilassi di routine della stipsi sin dall'inizio del trattamento.
Soprattutto nei bambini piccoli e negli anziani può verificarsi ileo paralitico. L'ileo, che può simulare un addome acuto, si risolve sospendendo temporaneamente la somministrazione di Vincristine Pfizer e utilizzando un trattamento sintomatico.
Sono stati riportati crampi addominali, vomito, diarrea e perforazioni. Per confermare la diagnosi è utile eseguire una radiografia dell'addome.
Patologie epatobiliari
In casi rari è stata segnalata una malattia veno-occlusiva epatica in pazienti che hanno ricevuto vincristina come parte di una chemioterapia di combinazione. Tuttavia, quando questo principio attivo è stato usato da solo non è stata dimostrata alcuna associazione con la vincristina.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Perdita di capelli, dermatite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati riportati dolore mascellare, osseo, dorsale e articolare e mialgie.
Patologie renali e urinarie
Si sono verificate poliuria, disuria e ritenzione urinaria dovuta ad atonia vescicale. Durante il trattamento con vincristina si può occasionalmente manifestare nefropatia acuta da acido urico. Si raccomandano pertanto le misure di prevenzione seguenti:
Sufficiente apporto di liquidi, alcalinizzazione delle urine, controllo dei livelli di acido urico, somministrazione di allopurinolo.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre. Necrosi in caso di somministrazione paravenosa accidentale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Gli effetti collaterali che si verificano dopo l'uso di Vincristine Pfizer sono dose-dipendenti. Pertanto, si prevede che in caso di superamento della dose raccomandata gli effetti collaterali si manifestino in modo particolarmente pronunciato.
Poiché Vincristine Pfizer non è dializzabile, l'emodialisi non è indicata in caso di sovradosaggio.
Le misure da considerare in caso di sovradosaggio sono le seguenti:
Prevenzione degli effetti collaterali derivanti da un disturbo della secrezione dell'ormone antidiuretico. Ciò significa, tra gli altri:
·Limitazione dell'assunzione di liquidi ed eventualmente somministrazione di un diuretico che agisce sull'ansa di Henle e sulla funzione del tubulo distale;
·Somministrazione di un anticonvulsivante;
·Uso di lassativi per prevenire l'ileo;
·Monitoraggio del sistema cardiovascolare;
·Emocromo giornaliero per individuare la necessità di trasfusione e stimare il rischio di infezione.
Poiché è possibile proteggere gli animali da laboratorio con acido folinico da dosi letali di vincristina, sembra ragionevole trattare con acido folinico anche i pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva di Vincristine Pfizer.
Posologia suggerita: 50-100 mg di acido folinico e.v. ogni 3 ore per 48 ore, quindi ogni 6 ore per almeno altre 48 ore.
Secondo il calcolo teorico basato su dati farmacocinetici, i livelli tissutali di vincristina dovrebbero rimanere notevolmente elevati per almeno 72 ore. Il trattamento con acido folinico non esime dalla necessità di adottare le misure di supporto di cui sopra.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01CA02
Meccanismo d'azione
La vincristina appartiene agli alcaloidi della vinca ed è un principio attivo oncolitico. Il meccanismo d'azione della vincristina si spiega con l'inibizione della formazione dei microtubuli nel fuso mitotico che porta a un arresto della divisione cellulare nello stadio della metafase.
Come legante classico della tubulina, il principale meccanismo d'azione della vincristina è l'aneugenicità, ma a dosi più elevate e per intervalli di somministrazione più lunghi è possibile un effetto clastogenico.
Farmacodinamica
Nessuna informazione.
Efficacia clinica
Nessuna informazione.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della vincristina è trifasica.
Assorbimento
Nessuna informazione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione della vincristina è di 262 l/m². Non sono disponibili informazioni sul legame alle proteine plasmatiche.
La penetrazione nel liquido cerebrospinale sembra essere minima.
Metabolismo
La vincristina è metabolizzata per la maggior parte nel fegato. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo.
Eliminazione
L'emivita terminale della vincristina è di 85 ore (range 19-155 ore). L'eliminazione avviene per circa l'80% con le feci e per il 10-20% con l'urina.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani, nei bambini e negli adolescenti, come pure nei pazienti con insufficienza epatica e renale.
Dati preclinici
Studi sugli alcaloidi della vinca hanno evidenziato mielotossicità dose-dipendente in studi sugli animali con somministrazione acuta e cronica. Allo stesso tempo può comparire atrofia dei follicoli linfatici e splenici. A posologie elevate, un aumento degli enzimi epatici può essere considerato un segno di epatotossicità.
Per quanto riguarda la tollerabilità cardiovascolare degli alcaloidi della vinca, in letteratura sono descritti eventi a bassa incidenza come angina pectoris e infarto miocardico.
L'interazione della vincristina con il fuso mitotico durante la divisione cellulare può portare a un'errata distribuzione dei cromosomi, per cui la sostanza può produrre effetti mutageni. Si può presumere che la vincristina sia in grado di provocare effetti mutageni anche negli esseri umani. Non sono disponibili studi di cancerogenicità.
Negli studi sugli animali, gli alcaloidi della vinca si sono dimostrati teratogeni ed embriotossici.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Il preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8 °C), al riparo dalla luce nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Indicazione riguardante i citostatici
Per la manipolazione, la somministrazione e lo smaltimento della soluzione iniettabile devono essere rispettate le prescrizioni riguardanti i citostatici.
Somministrazione della soluzione iniettabile
Vincristine Pfizer deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa; gli stravasi possono portare a necrosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'iniezione viene effettuata direttamente per via endovenosa o nella linea di un'infusione endovenosa in corso (sodio cloruro 0.9%, glucosio 5% o soluzione di Ringer lattato) e deve essere completata in circa un minuto.
Vincristine Pfizer non deve essere somministrato per via intratecale, poiché ciò porta a paralisi potenzialmente letali. Dopo somministrazione intratecale accidentale è necessario un intervento neurochirurgico immediato per impedire una paralisi ascendente con conseguente decesso.
La paralisi potenzialmente letale e il successivo decesso sono stati evitati in un numero molto esiguo di pazienti. In ogni caso, vi sono stati postumi neurologici gravi e un recupero successivo solo limitato. Sulla base dei dati pubblicati sul trattamento di questi casi di sopravvissuti, immediatamente dopo la somministrazione accidentale di Vincristine Pfizer per via intratecale deve essere iniziato il seguente trattamento:
1.Rimuovere, tramite accesso lombare, la maggior quantità possibile di liquido spinale entro i limiti di sicurezza.
2.Inserire un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo attraverso lo spazio intervertebrale al di sopra dell'accesso lombare iniziale e irrigare il liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer lattato. Deve essere richiesto plasma fresco congelato (fresh frozen plasma). Non appena questo è disponibile, la soluzione di Ringer lattato deve essere miscelata con 25 ml di plasma fresco congelato per litro.
3.Inserimento di un drenaggio o un catetere intraventricolare ad opera di un neurochirurgo e prosecuzione dell'irrigazione del liquido cerebrospinale con rimozione del liquido attraverso l'accesso lombare che è connesso a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer lattato deve essere somministrata mediante infusione continua a 150 ml/ora o 75 ml/ora dopo l'aggiunta di plasma fresco. La velocità di infusione deve essere aggiustata in modo che la concentrazione proteica nel liquido cerebrospinale sia di 150 mg/dl.
Sono state inoltre applicate le misure indicate di seguito, senza che sia stata dimostrata direttamente la loro utilità.
Un'infusione di 10 g di acido glutammico in 24 ore, seguita dalla somministrazione orale giornaliera di 3x500 mg di acido glutammico per 1 mese.
100 mg di acido folinico come iniezione in bolo, seguiti da un'infusione di 25 mg di acido folinico/ora della durata di 24 ore, quindi 4x25 mg di acido folinico e.v./giorno per una settimana.
Sono stati infusi per via endovenosa 50 mg di piridossina ogni 8 ore nell'arco di 30 minuti.
Il ruolo di queste sostanze nella riduzione della neurotossicità non è chiaro.
Numero dell'omologazione
53640 (Swissmedic).
Confezioni
Flaconcino da 1 mg/1 ml: 5. [A]
Flaconcino da 2 mg/2 ml: 5. [A]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Novembre 2025.
LLD V010