XTANDI™ Compresse rivestite con film
Composizione
Principi attivi
Enzalutamide.
Sostanze ausiliarie
Ipromellosa acetato succinato, cellulosa microcristallina (E460), silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468) 65 mg (XTANDI 80 mg) o 32.5 mg (XTANDI 40 mg) [sodio: max. 6 mg (XTANDI 80 mg) o max. 3 mg (XTANDI 40 mg)], magnesio stearato (E572), ipromellosa (E464), talco, macrogol 8000, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
XTANDI 40 mg: Compresse rivestite con film, gialle, rotonde, con inciso «E 40».
XTANDI 80 mg: Compresse rivestite con film, gialle, rotonde, con inciso «E 80».
Indicazioni/possibilità d'impiego
·In combinazione con gli agonisti dell’LHRH per il trattamento di adulti con carcinoma prostatico non metastatico ormono-sensibile (nmHSPC) e recidiva biochimica (BCR) ad alto rischio di metastasi (PSA-DT ≤ 9 mesi) e non candidati a radioterapia di salvataggio (vedere «Efficacia clinica»).
·In combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT) per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) (vedere «Efficacia clinica»).
·In combinazione con gli agonisti dell'LHRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione, nei quali sussiste un elevato rischio di sviluppo di metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi, v. «Efficacia clinica»).
·In combinazione con gli agonisti dell'LHRH, per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) con decorso asintomatico o sintomatico dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.
·In combinazione con gli agonisti dell'LHRH, per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che mostrano progressione durante o dopo il trattamento con docetaxel.
Posologia/impiego
La dose consigliata di XTANDI è di 160 mg (quattro compresse rivestite con film da 40 mg o due compresse rivestite con film da 80 mg) quale dose orale unica giornaliera.
Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Se un paziente mostra effetti tossici di grado ≥3 o un effetto collaterale intollerabile, interrompere il trattamento per una settimana oppure riprendere il trattamento solo dopo che i sintomi tossici sono scesi a un grado ≤2. Successivamente, proseguire il trattamento con la stessa dose o una dose ridotta (120 mg o 80 mg).
I pazienti con nmHSPC ad alto rischio di BCR devono essere trattati con XTANDI in combinazione con un agonista dell’LHRH. Nei pazienti trattati con XTANDI in combinazione con un agonista dell’LHRH il trattamento può essere sospeso quando, dopo 36 settimane di trattamento, non risultano più evidenze di PSA (< 0,2 ng/ml). Il trattamento con XTANDI e un agonista dell’LHRH deve essere ripreso in presenza di nuova evidenza di PSA (≥ 2,0 ng/ml per i pazienti che hanno subito in precedenza una prostatectomia radicale o ≥ 5,0 ng/ml per pazienti trattati in precedenza con una radioterapia) (vedere «Proprietà/Effetti»). Nell’ambito dello studio EMBARK il trattamento è stato interrotto e infine ripreso in 241 pazienti su 355 (67,9%) trattati con XTANDI e un agonista dell’LHRH. 231 pazienti su 241 (95,9%) che hanno ripreso il trattamento con XTANDI e un agonista dell’LHRH hanno successivamente mostrato nuova evidenza di PSA < 0,2 ng/ml dopo la ripresa del trattamento.
Non esistono dati che indichino se alla ricomparsa di livelli di PSA < 0,2 ng/ml sia possibile mettere nuovamente in pausa il trattamento.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi (Child-Pugh classe A, B o C) non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica grave è stato osservato il prolungamento dell'emivita di enzalutamide (cfr. sezione «Farmacocinetica»). La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
In pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non è necessario un aggiustamento della dose. Gli effetti di un'insufficienza renale grave o che necessita di dialisi non sono stati esaminati. Si raccomanda cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi o insufficienza renale terminale.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti anziani, c'è stata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e più elevati. In un gruppo di otto studi di fase 2 e 3, con carcinomi prostatici sia resistenti alla castrazione che ormono-sensibili, le frequenze degli effetti indesiderati di grado 3 e superiori erano del 40,1% per i pazienti <65 anni, del 46,0% per i pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni, del 54,9% per i pazienti di età compresa tra i 75 e gli 84 anni e del 63,4% per i pazienti ≥85 anni.
Bambini e adolescenti
L'impiego di questo farmaco non è indicato nei pazienti pediatrici.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film non devono essere tagliate, schiacciate o masticate, ma devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.
Se un paziente salta l'assunzione di XTANDI all'ora programmata, deve recuperare la dose prescritta il più vicino possibile al momento programmato. Se un paziente salta completamente la dose giornaliera, dovrà riprendere il giorno seguente con la dose normale.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
·In donne incinte o che potrebbero esserlo.
Avvertenze e misure precauzionali
Crisi convulsive
In studi clinici sono state osservate crisi convulsive cerebrali con un'incidenza dello 0,6%. Il meccanismo con cui XTANDI è in grado di ridurre la soglia convulsiva non è noto. Una possibile indicazione a questo proposito proviene da studi in vitro, in cui per enzalutamide e i suoi metaboliti attivi è stato dimostrato un legame e una possibile inibizione dell'attività dei canali del cloruro regolati dal GABA (acido gamma aminobutirrico) e il fatto che enzalutamide attraversa la barriera ematoencefalica. Si raccomanda cautela nell'impiego di XTANDI in pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi o con fattori predisponenti, inclusi (a titolo esemplificativo ma non esaustivo) lesione cerebrale sottostante, ictus, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali oppure alcolismo. In aggiunta, il rischio di crisi convulsive può risultare maggiore in pazienti che assumono un trattamento concomitante che abbassa la soglia convulsiva. Inoltre, sono state osservate limitazioni dell'attenzione e disturbi della memoria. I pazienti che soffrono di una crisi convulsiva durante il trattamento, devono sospendere definitivamente l'assunzione di XTANDI.
Sindrome encefalopatica posteriore reversibile
Sono disponibili segnalazioni rare di casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con XTANDI (v. rubrica «Effetti indesiderati»). La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro che si può manifestare con sintomi a rapida insorgenza, compresi crisi convulsive, mal di testa, stato confusionale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertonia associata. La diagnosi di una PRES necessita di conferma per mezzo di diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente per mezzo di una tomografia a risonanza magnetica (RMT). Si consiglia di sospendere la terapia con XTANDI nei pazienti che sviluppano una PRES.
Secondi tumori primari
Casi di secondi tumori primari sono stati riportati in pazienti trattati con enzalutamide in studi clinici. In studi clinici di fase 3, gli eventi riportati più frequentemente nei pazienti trattati con enzalutamide, e maggiori rispetto al placebo, sono stati il cancro della vescica (0,3%), l'adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il melanoma maligno (0,2%).
I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico se notano segni di sanguinamento gastrointestinale, ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria durante il trattamento con enzalutamide.
Cauda equina
In studi clinici sono stati osservati casi di sindrome della cauda equina.
Prolungamento del QT
A seguito del confronto degli ECG prima e dopo l'inizio della terapia, nella settimana 5-25 del trattamento di pazienti con carcinoma prostatico di uno studio clinico in doppio cieco controllato verso placebo, XTANDI è stato associato al prolungamento dell'intervallo QTc di 3,0-6,5 ms (prolungamento medio corretto per placebo rispetto al valore basale).
Inoltre, sono stati osservati prolungamenti QTcF (o QTcB) di >500 msec e nel 3,4% dei pazienti è stata rilevata una differenza di 30-60 msec dal basale. Questi valori sono stati rilevati in pazienti a dosaggio normale senza fattori di rischio corrispondenti (esiti di aritmie ventricolari e altri disturbi gravi della conduzione cardiaca (bradicardia, blocco atrioventricolare II)). Nei pazienti con fattori di rischio, come ad es. prolungamento del QT nell'anamnesi, torsioni di punta, ipokaliemia, oppure nei pazienti trattati con farmaci che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda di considerare il monitoraggio dell'ECG all'inizio della terapia e a intervalli regolari durante il trattamento.
Cardiopatia ischemica
In studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, la cardiopatia ischemica è stata osservata nel 3,5% dei pazienti trattati con enzalutamide e terapia di deprivazione androgenica in confronto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo e terapia di deprivazione androgenica.
Reazioni cutanee gravi
Con il trattamento con enzalutamide sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), inclusa sindrome di Stevens-Johnson, che può essere potenzialmente pericolosa per la vita o letale. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, enzalutamide deve essere sospeso immediatamente e deve essere considerato un trattamento alternativo appropriato.
Reazioni di ipersensibilità
Con enzalutamide sono state osservate delle reazioni di ipersensibilità, che si manifestano, tra l'altro, con sintomi quali prurito o edemi su viso, lingua, labbra o faringe (v. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità di sospendere il trattamento con enzalutamide e di sottoporsi immediatamente a cure mediche.
Contraccezione
Non è noto se XTANDI o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la fine del trattamento è necessario utilizzare il preservativo se il paziente ha rapporti sessuali.
Alterazioni della densità ossea
Negli studi clinici con enzalutamide non è stata analizzata la densità ossea. Tuttavia, durante il trattamento con agonisti del GnRH e nei pazienti post-orchiectomia è stato osservato un calo della densità ossea. Si suppone che anche una soppressione a lungo termine del testosterone durante il trattamento con enzalutamide influisca sulla densità ossea.
Disfagia a causa delle dimensioni del prodotto
Sono stati segnalati casi di pazienti che hanno avuto difficoltà a deglutire enzalutamide a causa delle dimensioni del prodotto, inclusi episodi di soffocamento. Le difficoltà di deglutizione sono state segnalate principalmente in relazione alla formulazione in capsule. Si consiglia ai pazienti di ingoiare le compresse intere con una quantità sufficiente di acqua.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa. È sostanzialmente «privo di sodio».
Interazioni
Effetti di XTANDI su altri medicamenti
Induzione enzimatica
XTANDI è un induttore potente del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19. La somministrazione concomitante di XTANDI (160 mg una volta al giorno) con dosi uniche orali di substrati sensibili al CYP in pazienti con carcinoma prostatico ha portato alla riduzione dell'AUC del Midazolam (substrato del CYP3A4) del 86%, dell's-warfarin (substrato del CYP2C9) del 56% e dell'omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 70%. Anche l'uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT1A1) è stata possibilmente indotta. Riassumendo, questi risultati indicano un'induzione enzimatica dell'enzalutamide per mezzo dell'attivazione del recettore nucleare del pregnano (PXR).
In uno studio clinico con pazienti con carcinoma prostatico metastatico, resistente alla castrazione, XTANDI (160 mg una volta al giorno) non ha dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante riguardo la farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m2 per infusione, ogni 3 settimane). L'AUC del docetaxel si riduceva del 12% (rapporto delle medie geometriche (GMR) = 0,882 [IC 90%: 0,767; 1,02]) mentre la Cmax del 4% (GMR = 0,963 [IC 90%: 0,834; 1,11]).
Si raccomanda quindi cautela in caso di somministrazione concomitante di XTANDI con farmaci a indice terapeutico ristretto che sono substrati del CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e dell'UGT1A1. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico terapeutico. Questi substrati sono, tra gli altri:
·Antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina)
·Benzodiazepine (ad es. diazepam, midazolam)
·Immunomodulatori (ad es. ciclosporina, tacrolimus)
·Antivirali per l'HIV (ad es. indinavir, ritonavir)
·Antiepilettici (ad es. fenobarbiton, fenitoina)
·Cumarinici (ad es. warfarin)
·Determinati antineoplastici (ad es. cabazitaxel, irinotecan, sunitinib)
In considerazione dell'emivita lunga di enzalutamide (5,8 giorni, v. «Farmacocinetica»), è possibile che gli effetti sugli enzimi persistano ancora dopo un mese o più dalla sospensione della terapia a base di XTANDI.
Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8
XTANDI (160 mg una volta al giorno) non ha portato ad alcuna alterazione clinicamente rilevante dell'AUC o della Cmax della caffeina (substrato del CYP1A2) o del pioglitazone (substrato del CYP2C8). L'AUC del pioglitazone risultava aumentata del 20% e la Cmax ridotta del 18%. L'AUC della caffeina risultava invece ridotta dell'11% e la Cmax del 4%. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di XTANDI con un substrato del CYP1A2 o del CYP2C8.
Substrati del P-gp
Nel corso di uno studio condotto in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale del substrato sonda del P-gp digossina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di monosomministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide), è stato osservato un lieve effetto inibitorio di enzalutamide, allo steady-state, sul P-gp. I livelli plasmatici di digossina sono stati misurati utilizzando un saggio convalidato di cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem. L’AUC e la Cmax della digossina sono aumentate del 33% e del 17% rispettivamente. I farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati del P-gp (ad es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela se somministrati in concomitanza con XTANDI. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico ottimale.
Substrati di BCRP
Allo steady-state, enzalutamide non ha causato una variazione clinicamente significativa nell’esposizione al substrato sonda della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein BCRP) rosuvastatina in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale di rosuvastatina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di monosomministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide). L’AUC della rosuvastatina è diminuita del 14% mentre la Cmax è aumentata del 6%. Non è necessario alcun adeguamento della dose quando si co-somministra un substrato di BCRP con XTANDI.
Substrati di MRP2
I dati in vitro indicano che, durante l'assorbimento, enzalutamide potrebbe essere un inibitore dell'MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2) in caso di concentrazioni clinicamente rilevanti nella parete del tratto digestivo. Di conseguenza, XTANDI potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci co-somministrati che sono substrati dell'MRP2. Gli effetti di XTANDI su substrati dell'MRP2 non sono stati valutati in vivo. I farmaci orali con indice terapeutico ristretto che sono substrati dell'MRP2 (ad es. metotrexato) devono essere utilizzati con cautela se somministrati in concomitanza con XTANDI. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose per raggiungere il livello plasmatico ottimale.
Interferenza con i test di laboratorio
È stato dimostrato che enzalutamide può interferire con il dosaggio immunometrico a microparticelle chemiluminescenti (CMIA) e ciò può portare a livelli plasmatici di digossina falsamente elevati. Pertanto, i livelli plasmatici di digossina ottenuti mediante CMIA nei pazienti trattati con XTANDI devono essere interpretati con cautela e confermati da altri tipi di metodi analitici. Nei pazienti che assumono XTANDI in concomitanza con digossina, il monitoraggio dei livelli di digossina deve essere effettuato con test che non utilizzano il metodo CMIA.
Effetti di altri medicamenti su XTANDI
Induttori del CYP2C8 e CYP3A4
Dopo la somministrazione orale (600 mg una volta al giorno) di rifampicina, un induttore moderato del CYP2C8 e forte del CYP3A4, in soggetti di sesso maschile è stata osservata una riduzione dell'AUC di enzalutamide e del metabolita attivo del 37%, mentre la Cmax è rimasta invariata. Non è quindi necessario un aggiustamento del dosaggio se XTANDI viene somministrato in concomitanza a induttori del CYP2C8 o del CYP3A4.
Inibitori del CYP2C8
Il CYP2C8 svolge un ruolo importante nell'eliminazione di enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. Dopo la somministrazione orale del potente inibitore del CYP2C8 gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) in volontari sani, l'AUC di enzalutamide è aumentata di 4,26 volte, mentre la Cmax è diminuita del 18%. L'AUC e la Cmax del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente del 25% e del 44%. I potenti inibitori (ad es. gemfibrozil) del CYP2C8 vanno evitati o assunti con cautela durante il trattamento con XTANDI.
Inibitori del CYP3A4
Il CYP3A4 gioca un ruolo minore nel metabolismo dell'enzalutamide. Dopo la somministrazione orale del potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) su volontari sani di sesso maschile, l'AUC di enzalutamide è aumentata di 1,41 volte, mentre la Cmax è rimasta pressoché invariata (calo di ca. il 2%); l'AUC del metabolita attivo è aumentata di 1,21 volte, mentre la Cmax è diminuita del 14%. In caso di somministrazione concomitante di XTANDI e inibitori del CYP3A4 non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
XTANDI non è indicato nelle donne. In nessun caso XTANDI deve essere somministrato a donne incinte o che potrebbero esserlo. Durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la fine del trattamento è necessario utilizzare il preservativo se il paziente ha rapporti sessuali. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di enzalutamide negli esseri umani durante la gravidanza. In considerazione delle conseguenze farmacologiche di un'inibizione dei segnali del recettore androgenico, l'utilizzo di enzalutamide da parte della madre porta prevedibilmente ad alterazioni dei livelli ormonali che potrebbero influire sullo sviluppo fetale o portare alla perdita del bambino. In studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità a carico dell'apparato riproduttivo (v. «Dati preclinici»).
Allattamento
XTANDI non è indicato nelle donne. Non è noto se XTANDI o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Enzalutamide e i suoi metaboliti sono stati riscontrati nel latte di ratte in allattamento (v. «Dati preclinici» e «Distribuzione»).
Fertilità
Studi sugli animali hanno dimostrato che enzalutamide limita il sistema riproduttivo di ratti e cani di sesso maschile (v. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
XTANDI può influire sull'idoneità alla conduzione di veicoli e all'impiego di macchine a seguito di osservazioni psichiatriche e neurologiche riportate (incluse crisi convulsive) (v. «Effetti indesiderati»). I pazienti con tali sintomi o con crisi convulsive o altri fattori predisponenti nell'anamnesi devono essere informati del rischio circa l'idoneità alla conduzione di veicoli o all'impiego di macchine. Non sono stati effettuati studi sull'influsso di XTANDI sull'idoneità alla conduzione di veicoli e all'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Dei 5110 pazienti che hanno ricevuto XTANDI in ambito di studi clinici controllati, 3988 pazienti (78%) avevano minimo 65 anni di età e 1703 pazienti (33,3%) minimo 75 anni.
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione MedDRA, osservati in ambito di studi clinici. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comuni (≥1/10); comuni (<1/10, ≥1/100), non comuni (<1/100, ≥1/1.000), rari (<1/1.000, ≥1/10.000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni
Molto comuni: infezioni1
1 In tutti gli studi di fase 3 è stata osservata una frequenza (considerando anche le infezioni lievi e gravi) del 37,7% dei pazienti trattati con XTANDI rispetto al 29,6% dei pazienti trattati con placebo. Per quanto riguarda le infezioni gravi, è stata osservata una frequenza del 6,0% con XTANDI rispetto al 4,5% con placebo.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: leucopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazioni di ipersensibilità, edemi (su viso, lingua, labbra, faringe)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: calo dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comuni: ansia, insonnia
Non comuni: allucinazioni visive
Patologie del sistema nervoso
Comuni: mal di testa, sindrome della cauda equina, vertigini, amnesia, riduzione della capacità di attenzione, disturbi della memoria, disgeusia, sindrome delle gambe senza riposo, disturbi cognitivi
Non comuni: crisi convulsive
Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie cardiache
Comuni: cardiopatia ischemica2
2 Stando alla valutazione dei più ristretti quesiti standardizzati MedDRA (SMQ) dell'infarto del miocardio e altre cardiopatie ischemiche, tra cui i seguenti Termini preferiti, si osservano in almeno due pazienti: angina pectoris, coronaropatie, infarti del miocardio, infarti acuti del miocardio, sindrome acuta dei vasi cardiaci, angina instabile, ischemia miocardica e arteriosclerosi delle coronarie.
Patologie vascolari
Molto comuni: vampate di calore (20,5%), ipertonia (14,2%)
Patologie gastrointestinali
Comuni: diarrea3
Non nota: nausea, vomito, disfagia4
3 In tutti gli studi di fase III è stata osservata una frequenza del 14,2% dei pazienti trattati con XTANDI rispetto al 10,8% del placebo.
4 Dei casi di disfagia sono stati segnalati a causa delle dimensioni del prodotto enzalutamide (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: pelle secca, prurito
Non nota: eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi5
5 Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) e eruzione cutanea tossica (Stando alla valutazione dei più ristretti SMQ di reazioni avverse cutanee gravi) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni: fratture (12,5%)
Non nota: mialgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Comuni: ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comuni: ginecomastia
Patologie sistemiche
Molto comuni: affaticamento (33,9%), astenia (11,3%)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comuni: sincopi (cadute) (12,7%)
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Crisi convulsive
Negli studi clinici controllati, crisi convulsive si sono verificate in 31 pazienti su 5110 (0,6%) trattati con una dose giornaliera di 160 mg di XTANDI, in quattro pazienti (0,1%) che hanno ricevuto il placebo e in un paziente (0,3%) che ha ricevuto bicalutamide.
In molti di questi pazienti erano presenti ulteriori fattori concomitanti che hanno probabilmente aumentato in modo indipendente il rischio di crisi convulsive. I pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi o con fattori di rischio di crisi convulsive sono stati esclusi dagli studi clinici. La dose sembra essere un fattore di previsione importante per il rischio di crisi convulsive, come evidenziato dai dati preclinici e dai dati degli studi di titolazione della dose. Il meccanismo con cui enzalutamide è in grado di ridurre la soglia convulsiva non è noto. Una possibile indicazione a questo proposito proviene da studi in vitro, in cui per enzalutamide e i suoi metaboliti attivi è stato dimostrato un legame e una possibile inibizione dell'attività dei canali del cloruro regolati dal GABA (acido gamma aminobutirrico).
Nello studio a braccio singolo 9785-CL-0403 (UPWARD) per la rilevazione della frequenza delle crisi convulsive in pazienti con fattori predisponenti, 8 pazienti su 366 (2,2%) hanno avuto una crisi durante il trattamento con enzalutamide. La durata mediana del trattamento era di 9,3 mesi.
Neutropenia
In caso di assunzione combinata di XTANDI e docetaxel non è possibile escludere un aumento della comparsa della neutropenia docetaxel-indotta.
Ginecomastia
Dei pazienti che hanno partecipato allo studio EMBARK e con un BCR ad alto rischio, in 29 su 353 (8,2%) che sono stati trattati con XTANDI e un agonista dell’LHRH è stato osservato lo sviluppo di una ginecomastia (tutti i gradi). Non sono stati osservati casi di ginecomastia di grado 3 o maggiore.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non esiste alcun antidoto per XTANDI. In caso di posologia eccessiva, interrompere il trattamento con XTANDI; avviare misure di supporto generiche tenendo conto dell'emivita di 5,8 giorni. Dopo un sovradosaggio è possibile che i pazienti mostrino un rischio maggiore di crisi convulsive.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L02BB04
Meccanismo d'azione
XTANDI è un inibitore della trasmissione dei segnali al recettore androgenico (AR) che blocca diverse fasi del percorso del segnale. XTANDI inibisce competitivamente il legame androgenico all'AR senza avere caratteristiche agoniste, di conseguenza inibisce la traslocazione nucleare del recettore attivato e inibisce l'associazione dell'AR attivato con il DNA. Un effetto è stato osservato anche in situazione di sovraespressione dei recettori androgenici e di cellule del carcinoma prostatico resistenti agli anti-androgeni. Il trattamento con XTANDI inibisce la crescita delle cellule del carcinoma prostatico e induce l'apoptosi e la regressione tumorale.
Farmacodinamica
L'azione farmacodinamica è stata osservata nei seguenti studi, e il tasso di risposta del PSA (definito come una riduzione ≥50% del valore di partenza) per enzalutamide rispetto al controllo era del 54% vs. 1,5% in AFFIRM, del 78% vs. 3,5% in PREVAIL, dell'82,1% vs. 20,9% in TERRAIN, dell'81,3% vs. 31,3% in STRIVE e del 76,3% vs. 2,4% in PROSPER (per dettagli sui disegni degli studi vedere «Efficacia clinica»).
Efficacia clinica
Cinque studi clinici di fase III, randomizzati, controllati verso placebo, multicentrici (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) includevano pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (ARCHES), pazienti con recidiva biochimica (BCR) che presentavano un alto rischio di metastasi (EMBARK) e carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (PROSPER), e resistente alla castrazione metastatico (AFFIRM, PREVAIL) in presenza di progressione dopo il trattamento con docetaxel (AFFIRM) o naïve alla chemioterapia (ARCHES, PROSPER, PREVAIL, EMBARK). Tutti i pazienti sono stati trattati con analoghi dell’LHRH o avevano subito orchiectomia, salvo laddove diversamente indicato. Complessivamente, in questi cinque studi clinici di fase III sono stati randomizzati 6535 pazienti, in rapporto di 2:1 negli studi PROSPER e AFFIRM e di 1:1 nello studio PREVAIL e ARCHES, a ricevere un trattamento orale con XTANDI a una dose di 160 mg una volta al giorno (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oppure placebo una volta al giorno (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Nell’ambito dello studio EMBARK i pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1:1 a un trattamento con 160 mg XTANDI una volta al giorno più ADT (N = 355), 160 mg XTANDI una volta al giorno in monoterapia in aperto (N = 355) o placebo una volta al giorno più ADT (N = 358) (ADT definito come agonista dell’LHRH). Non era necessario che i pazienti fossero in terapia con prednisone.
Pazienti con carcinoma prostatico non metastatico ormono-sensibile con BCR ad alto rischio
Nell’ambito dello studio EMBARK sono stati inclusi 1068 pazienti con BCR ad alto rischio. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza, a scopo curativo, una terapia definitiva in forma di una prostatectomia radicale o radioterapia (compresa brachiterapia) o entrambe. I pazienti non erano candidati a una radioterapia di salvataggio al momento dell’inclusione nello studio. Il carattere non metastatico del carcinoma e il BCR ad alto rischio (definito da un tempo di raddoppio dei livelli di PSA ≤ 9 mesi) dovevano essere confermati per tutti i pazienti tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). I pazienti che in precedenza avevano subito una prostatectomia radicale (con o senza radioterapia) come trattamento primario per il carcinoma prostatico dovevano presentare valori di PSA ≥ 1 ng/ml. I pazienti che in precedenza avevano ricevuto soltanto una radioterapia dovevano presentare valori di PSA ≥ 2 ng/ml sopra il nadir.
I pazienti sono stati stratificati in base al valore PSA allo screening (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), al tempo di raddoppio dei livelli di PSA (≤ 3 mesi vs. > 3 mesi fino a ≤ 9 mesi) e a pregresso trattamento con terapia ormonale (sì vs no). Nei pazienti in cui alla Settimana 36 non si rilevava la presenza di PSA (< 0,2 ng/ml) il trattamento è stato sospeso alla Settimana 37 e ripreso successivamente quando i valori PSA nei pazienti sottoposti a pregressa prostatectomia risalivano a ≥ 2,0 ng/ml e nei pazienti non sottoposti a pregressa prostatectomia a ≥ 5,0 ng/ml. Nei pazienti con valori PSA dimostrabili alla Settimana 36 (≥ 0,2 ng/ml) il trattamento è stato proseguito senza interruzione fino al soddisfacimento dei criteri per una interruzione a lungo termine del trattamento. Il trattamento è stato sospeso in via permanente a fronte di una confermata progressione radiologica tramite valutazione centrale dopo avvenuta valutazione locale.
Le caratteristiche demografiche e di partenza erano ben equilibrate fra i tre gruppi di trattamento. L’età mediana alla randomizzazione sia nel gruppo di trattamento con enzalutamide più ADT sia nel gruppo di trattamento con enzalutamide in monoterapia era 69 anni. L’età mediana alla randomizzazione nel gruppo di trattamento con placebo più ADT era 70 anni. La maggior parte dei pazienti nella popolazione totale era composta da soggetti bianchi (caucasici; 83,2%); il 7,3% erano asiatici e il 4,4% erano neri. Il tempo di raddoppio del valore PSA (PSA-Doubling-Time, PSADT) mediano è risultato 4,9 mesi. Prima dell’inclusione nello studio, il 74% dei pazienti aveva ricevuto una terapia definitiva in forma di prostatectomia radicale, il 75% dei pazienti una radioterapia (inclusa brachiterapia) e il 49% dei pazienti entrambe queste forme di trattamento. Il trentadue percento (32%) dei pazienti avevano un punteggio di Gleason ≥ 8. Il punteggio ECOG-PS all’ingresso nello studio era nel 92,2% dei pazienti pari a 0 e nel 7,6% dei pazienti pari a 1. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza priva di metastasi (MFS) nei pazienti randomizzati a enzalutamide più ADT rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo placebo più ADT. La MSF era definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione radiologica o alla morte (a seconda dell’evento che si verificava prima) nel corso dello studio. Un endpoint secondario importante era la sopravvivenza globale.
Per enzalutamide più ADT si è potuto evidenziare rispetto a placebo più ADT una riduzione statisticamente significativa, e più precisamente del 58%, del rischio di sviluppo di un evento MFS (HR = 0,42 [IC al 95%: 0,30, 0,61] p < 0,0001). Il tempo mediano a un evento MFS non è stato raggiunto in nessuno dei due bracci di trattamento.
Al momento dell’analisi della MFS era in programma un’analisi ad interim predefinita per la sopravvivenza globale. Al momento dell’analisi ad interim i dati sulla sopravvivenza globale non erano ancora completi e non mostravano una differenza statisticamente significativa nel gruppo di pazienti trattati con enzalutamide più ADT rispetto a placebo più ADT (Hazard Ratio (HR) = 0,59 [intervallo di confidenza (IC) del 95%: 0,38; 0,91]). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento.
Pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC)
Nello studio ARCHES sono stati inclusi 1150 pazienti con mHSPC. I dati demografici e le caratteristiche al basale erano equilibrati tra i gruppi di trattamento. L'età mediana alla randomizzazione era di 70 anni in entrambi i gruppi di trattamento. La maggior parte dei pazienti nella popolazione totale era composta da soggetti bianchi (80,5%), il 13,5% erano asiatici e l'1,4% erano neri. L'indice di validità fisica (PS-Score) secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) all'ingresso nello studio era 0 per il 78% e 1 per il 22% dei pazienti.
Prima del giorno 1, in assenza di indicazione radiologica di una progressione della malattia o di un aumento di valori del PSA, erano consentite terapie di deprivazione androgenica (ADT) con agonisti o antagonisti dell'LHRH od orchiectomia, con o senza antiandrogeni, della durata massima di 3 mesi; della durata massima di 6 mesi se i pazienti erano trattati con docetaxel. Un trattamento concomitante con docetaxel durante lo studio non era consentito. Sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, metastasi cerebrali note o sospette, una malattia leptomeningea attiva, anamnesi di convulsioni o una condizione che potesse portare a convulsioni. La terapia antiriassorbente era consentita solo per il trattamento dell'osteoporosi.
L'endpoint primario era una sopravvivenza libera da progressione radiologica (radiographic progression-free survival, rPFS) determinata tramite valutazione centrale indipendente in base ai criteri definiti dal Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima rilevazione oggettiva di una progressione radiologica della malattia o fino al decesso (per qualsiasi causa, dal momento della randomizzazione fino a 24 settimane dopo l'interruzione del prodotto sperimentale), a seconda dell'evento che si verificava per primo. I principali endpoint secondari di efficacia analizzati nello studio erano il tempo all'aumento del valore dell'antigene prostatico specifico (PSA), il tempo all'inizio di una nuova terapia antineoplastica e la sopravvivenza globale.
Rispetto al placebo enzalutamide ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di un evento di rPFS del 61%, HR = 0,39 (IC 95%: 0,30; 0,50) e p < 0,0001. La riduzione del rischio di un evento di rPFS è stata mostrata anche nei sottogruppi nel modo seguente: pazienti al di sotto dei 65 anni HR = 0,30 (IC 95%: 0,18; 0,49); pazienti dai 65 anni in su, HR = 0,43 (IC 95%: 0,32; 0,58); pazienti con volume della malattia ridotto, HR = 0,24 (IC 95%: 0,13; 0,45); pazienti con volume della malattia maggiore, HR = 0,44 (IC 95%: 0,33; 0,57); pazienti con un valore di uscita del PSA uguale o inferiore alla mediana globale, HR = 0,37 (IC 95%: 0,26; 0,54); pazienti con un valore di uscita del PSA superiore alla mediana globale, HR = 0,41 (IC 95%: 0,29; 0,58); pazienti con precedente terapia a base di docetaxel, HR = 0,53 (IC 95%: 0,31; 0,92) o pazienti senza precedente terapia a base di docetaxel, HR = 0,36 (IC 95%: 0,27; 0,48). Il tempo mediano fino a un evento rPFS non è stato raggiunto nel braccio di enzalutamide, mentre nel braccio del placebo è stato di 19,4 mesi (IC 95 %: 16,6; non raggiunto).
Rispetto al placebo enzalutamide ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di una progressione del PSA dell'81% e una riduzione statisticamente significativa del rischio di iniziare una nuova terapia antineoplastica del 72%.
Al momento dell’analisi finale pre-specificata per la sopravvivenza complessiva, condotta quando sono stati osservati 356 decessi, nel gruppo randomizzato a ricevere enzalutamide rispetto al gruppo randomizzato a ricevere il placebo, è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del 34% del rischio di morte [HR = 0,66 (IC 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Il tempo mediano per la sopravvivenza complessiva non è stato raggiunto in nessuno dei due gruppi di trattamento. Il tempo mediano di follow-up stimato per tutti i pazienti è stato di 44,6 mesi. Nel braccio XTANDI è deceduto il 26,8% dei pazienti (154/574) e nel braccio placebo il 35,1% (202/576).
Pazienti con CRPC non metastatico
Lo studio PROSPER includeva 1401 pazienti con CRPC asintomatico, non metastatico che continuavano la loro terapia di deprivazione androgenica (agonisti dell'LHRH o precedente orchiectomia bilaterale). I pazienti dovevano mostrare un tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) di ≤10 mesi, un valore PSA di ≥2 ng/ml e la conferma di neoplasia non metastatizzata per mezzo di una valutazione in cieco, indipendente e centrale. Sono stati ammessi pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata nell'anamnesi e pazienti che assumevano farmaci per la riduzione della soglia convulsiva.
Sono stati esclusi i seguenti pazienti: Pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi, con una patologia che li poteva predisporre a crisi convulsive o con determinate terapie precedenti per il trattamento del carcinoma prostatico (ovvero chemioterapia, ketoconazolo, abiraterone acetato, amminoglutemide e/o enzalutamide).
Le caratteristiche demografiche e di partenza risultavano ben equilibrate trai due bracci di trattamento. L'età mediana alla randomizzazione ammontava a 74 anni nel braccio con enzalutamide e a 73 anni nel braccio con placebo. La maggior parte dei pazienti (quasi il 71%) ammessi allo studio era di origine caucasica, il 16% di origine asiatica e il 2% di colore. L'ottantuno percento (81%) dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0 e il 19% dei pazienti un ECOG performance status pari a 1.
L'endopoint primario era definito come sopravvivenza priva di metastasi (MFS), ovvero la quantità di tempo dalla randomizzazione alla rilevazione radiologica della progressione o fino al decesso, se questo si verificava entro 112 giorni dopo la fine del trattamento senza che fosse stato possibile stabilire radiologicamente una progressione, a seconda di quale evento si verificava per primo. XTANDI ha dimostrato una riduzione del rischio relativo di progressione stabilita radiologicamente o decesso del 71% rispetto al placebo, HR = 0,29 (IC 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La MFS mediana ammontava a 36,6 mesi (IC 95%: 33,1; non raggiunto) per XTANDI rispetto a 14,7 mesi (IC 95%: 14,2; 15,0) con il placebo. Il tempo mediano alla progressione del PSA era di 37,2 mesi (IC 95%: 33,1; non raggiunto) per XTANDI rispetto a 3,9 mesi (IC 95%: 3,8; 4,0) per il placebo.
All'analisi finale per la sopravvivenza globale, con un follow-up mediano di circa 48 mesi, è stato dimostrato una riduzione significativa del rischio di morte del 26,6 % [(HR): 0,734 (95 % KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] nei pazienti che ricevevano enzalutamide in confronto ai pazienti che ricevevano un placebo. La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento. Nel braccio con XTANDI il 30,9 % dei pazienti risultava deceduto (288/933) mentre nel braccio con il placebo la percentuale di pazienti deceduta era del 38,0 % (178/468).
Dati di supporto:
MDV3100-09 (STRIVE): In questo studio sono stati inclusi 396 pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) metastatico o non metastatico nei quali, malgrado la terapia di deprivazione androgenica, era stata rilevata una progressione della patologia tramite analisi sierologiche o radiologiche. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto 160 mg di enzalutamide una volta al giorno (N = 198) oppure 50 mg di bicalutamide una volta al giorno (N = 198). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima prova oggettiva di una progressione radiologica, progressione del PSA oppure fino al decesso durante lo studio. La PFS mediana ammontava a 19,4 mesi per enzalutamide rispetto a 5,7 mesi per bicalutamide, HR = 0,24.
Pazienti con CRPC metastatico
AFFIRM: In termini di sopravvivenza globale, è stato dimostrato un vantaggio clinicamente significativo di 18,4 vs. 13,6 mesi, HR = 0,63 (IC 95%: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
PREVAIL: È risultato un vantaggio clinicamente significativo per la sopravvivenza globale mediana di 35,3 vs. 31,3 mesi, HR = 0,71 (IC 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, in cui il 52% dei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto all'81% di quelli trattati con placebo, ha ricevuto una terapia successiva con un vantaggio per la sopravvivenza comprovato.
Un'analisi conclusiva dei dati dei 5 anni per lo studio PREVAIL ha indicato che rispetto al placebo permaneva nei pazienti trattati con enzalutamide un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (HR = 0,835; IC 95%: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Il tasso quinquennale per la sopravvivenza globale era del 26% nel braccio di enzalutamide e del 21% nel braccio del placebo.
In relazione agli endpoint secondari, anche AFFIRM ha dimostrato una superiorità significativa rispetto al placebo: sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) 8,3 mesi vs. 2,9 mesi, HR = 0,40 (IC 95%: 0,35; 0,47), p< 0,0001. Nello studio PREVAIL la rPFS mediana non è stata raggiunta mentre per il placebo essa è risultata di 3,9 mesi, HR = 0,19 (IC 95%: 0,15; 0,23), p < 0,0001. Il tasso di risposta radiologica oggettivo valutato dallo sperimentatore era del 28,9% vs. 3,8% (p < 0,0001) nello studio AFFIRM e del 58,8% vs. 5,0% (p < 0,0001) nello studio PREVAIL.
Il tempo mediano fino a un evento correlato allo scheletro (SRE, definito come radioterapia od operazione alle ossa, una frattura patologica, compressione del midollo osseo o passaggio a una terapia antineoplastica per il trattamento di dolori ossei) ammontava a 16,7 vs. 13,3 mesi, HR = 0,69 (IC 95%: 0,57; 0,84), p < 0,0001 nello studio AFFIRM. Dallo studio PREVAIL è risultata una riduzione significativa dell'incidenza per il primo evento correlato allo scheletro dal 36,6% al 31,9%, HR = 0,72 (IC 95%: 0,61; 0,84), p < 0,0001 rispetto al placebo.
Nel Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) il tasso di risposta era del 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) nello studio AFFIRM e nello studio PREVAIL è stata stabilita una riduzione del rischio di peggioramento del FACT-P Total Score del 37,5% in confronto al placebo, HR = 0,625 (IC 95%: 0,542; 0,720), p < 0,0001. Nello studio PREVAIL, il tempo mediano fino al peggioramento del FACT-P Total Scores era di 11,3 mesi nel gruppo con enzalutamide rispetto a 5,6 mesi nel gruppo con placebo.
Nello studio AFFIRM, il tempo mediano fino alla progressione del dolore (definita come un aumento della valutazione del dolore nel FACT-P rispetto al valore di partenza confermata per mezzo di una seconda valutazione dopo tre o più settimane) ammontava a 13,8 mesi nei pazienti con placebo e non è stato raggiunto nei pazienti con XTANDI.
Nello studio PREVAIL è stato dimostrato che per i pazienti che assumevano enzalutamide si prolungava in modo significativo il tempo mediano fino alla progressione del PSA secondo i criteri PCWG2: 11,2 mesi rispetto a 2,8 per i pazienti che ricevevano placebo, HR = 0,17 (IC 95%: 0,15; 0,20), p <0.0001.
Farmacocinetica
L'emivita terminale media (t½) di enzalutamide ammonta in pazienti dopo una dose singola a 5,8 giorni (intervallo 2,8-10,2 giorni); lo stato di equilibrio dinamico veniva raggiunto dopo circa un mese. In caso di assunzione orale giornaliera, enzalutamide si accumula circa 8,3 volte in confronto a una dose singola. Le fluttuazioni giornaliere dei livelli plasmatici sono ridotte (rapporto Peak-to-Trough di 1,25).
Assorbimento
L'assorbimento di enzalutamide è stimato al minimo all'84,2%.
Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione.
Il cibo non ha alcun effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente medio (V/F) ammonta a 110 l. Enzalutamide si lega per il 97%-98% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il metabolita attivo si lega al 95% alle proteine plasmatiche. Non è stato osservato spiazzamento di altri prodotti medicinali con elevato legame alle proteine plasmatiche (ad es. warfarin, ibuprofene e acido salicilico) in vitro.
Le analisi sui roditori indicano che enzalutamide e il suo metabolita attivo può attraversare la barriera ematoencefalica.
Metabolismo
Enzalutamide viene estesamente metabolizzato. La clearance di enzalutamide avviene prevalentemente nel metabolismo epatico. Nel plasma umano sono presenti due metaboliti principali: N-desmetil enzalutamide (attivo) e un derivato dell'acido carbossilico (inattivo). Il metabolita attivo si trova nel plasma circa alla stessa concentrazione come la sostanza principale. Enzalutamide è metabolizzato dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4/5 ma entrambi giocano un ruolo nella formazione del metabolita attivo. In vitro N-desmetil enzalutamide è metabolizzato nel metabolita acido carbossilico dalla carbossilesterasi 1, che svolge anche un ruolo secondario nel metabolismo di enzalutamide nel metabolita acido carbossilico. N-desmetil enzalutamide non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP in vitro.
Eliminazione
Nei pazienti, la clearance apparente media (CL/F) di enzalutamide varia tra 0,520 e 0,564 l/h.
Dopo la somministrazione orale di 14C-enzalutamide, l'84,6% della radioattività viene rilevata fino a 77 giorni dopo la somministrazione, di cui il 71,0% viene rilevato nell'urina (principalmente sotto forma di metabolita inattivo, con tracce di enzalutamide e del metabolita attivo) e il 13,6% nelle feci (0,39% della dose come enzalutamide immodificato).
I dati in vitro indicano che enzalutamide non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 così come l'N-desmetil enzalutamide non è un substrato di P-gp o BCRP.
Linearità/non linearità
Nell'intervallo di dose 40-160 mg non si osservano deviazioni significative rispetto alla proporzionalità della dose. I valori di Cmin di enzalutamide e il metabolita attivo allo stato di equilibrio dinamico nei singoli pazienti sono rimasti costanti per più di un anno di terapia cronica, dimostrando una farmacocinetica lineare una volta raggiunto lo stato di equilibrio dinamico.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
I parametri dell'esposizione a enzalutamide e al suo metabolita attivo nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lieve a moderata non dimostravano un aumento clinicamente significativo rispetto ai valori di soggetti di controllo sani. L'emivita del principio attivo era tuttavia doppia nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani (10,4 giorni rispetto a 4,7 giorni), possibilmente dovuto a una maggiore distribuzione nel tessuto.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata valutata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica al basale lieve (N = 6), moderato (N = 8) o grave (N = 8) (appartenenti alla classe A, B o C Child-Pugh) nonché in 22 soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Dopo un'unica somministrazione di una dose orale di 160 mg di enzalutamide, l'AUC e la Cmax di enzalutamide risultavano, rispettivamente, le seguenti coppie di valori: +5% e +24% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, +29% e -11% nei pazienti con insufficienza epatica moderata e +5% e -41% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani. Per la somma di enzalutamide libero e metabolita attivo libero, l'AUC e la Cmax risultavano, rispettivamente, le seguenti coppie di valori: +14% e +19% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, +14% e -17% nei pazienti con insufficienza epatica moderata e +34% e -27% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto a soggetti di controllo sani.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi formali su pazienti con disturbi della funzionalità renale. I pazienti con un livello di creatinina sierica > 177 μmol/l (2 mg/dl) sono stati esclusi dagli studi clinici. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con una clearance della creatinina raggiunta (CrCL) di ≥30 ml/min (media stimata della formula di Cockcroft e Gault). XTANDI non è stato valutato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (CrCL < 30 ml/min) o con insufficienza renale terminale. È improbabile che enzalutamide venga eliminato in misura significativa mediante emodialisi intermittente o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Pazienti anziani
Complessivamente, non sono state osservate differenze circa l'efficacia e la sicurezza tra i pazienti anziani e quelli più giovani.
Bambini e adolescenti
Le caratteristiche farmacocinetiche non sono state analizzate nei pazienti pediatrici.
Origine etnica
La maggior parte dei pazienti degli studi clinici controllati era di origine caucasica (> 75%). Sulla base dei dati farmacocinetici da studi con pazienti cinesi e giapponesi con carcinoma prostatico non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti riguardo l'esposizione tra pazienti di etnia giapponese, cinese e caucasica. Non sono disponibili dati sufficienti per poter valutare potenziali differenze nella farmacocinetica di altre etnie.
Dati preclinici
Mutagenicità
Enzalutamide si è dimostrato non mutageno in due test di genotossicità in vitro (Ames Test e Mouse Lymphoma Assay) e non clastogeno in test micronucleari sui topi in vivo.
Cancerogenicità
In uno studio di sei mesi su topi transgenici rasH2, enzalutamide non ha mostrato potenziale carcinogenico a dosaggi fino a 20 mg/kg al giorno; l'esposizione plasmatica degli animali a questa dose corrispondeva all'incirca all'esposizione clinica (sulla base dell'AUC). In uno studio di due anni sulla carcinogenicità nei ratti, il trattamento con 10-100 mg/kg al giorno ha portato negli animali maschi a un aumento dell'incidenza dei tumori alle cellule di Leydig e dei timomi benigni; a dosi di 100 mg/kg negli animali maschi è inoltre stato osservato un aumento dell'incidenza degli adenomi ipofisari (pars distalis) e di fibroadenomi delle ghiandole mammarie nonché di papillomi e carcinomi uroteliali. Nelle ratte, il trattamento con enzalutamide ha portato a un aumento dell'incidenza di adenomi ipofisari (≥30 mg/kg al giorno) e di tumori ovarici benigni a cellule granulose (100 mg/kg al giorno). L'esposizione plasmatica raggiunta in questo studio per enzalutamide e il suo metabolita attivo M2 era inferiore o simile all'esposizione clinica (sulla base dell'AUC). A causa delle differenze anatomiche e fisiologiche, la rilevanza clinica dei tumori alla vescica nei ratti viene considerata ridotta. Per gli altri tumori (farmaco-dipendenti) non è possibile escludere una rilevanza per gli esseri umani.
Tossicità per la riproduzione
Con enzalutamide non sono stati effettuati studi sulla fertilità e sullo sviluppo precoce o pre- e post-natale (incl. funzionalità materne). In uno studio di sviluppo embriofetale sui topi, enzalutamide si è dimostrato embrio- e fetotossico e ha causato malformazioni fetali esterne e dello scheletro.
In studi sui ratti (4 e 26 settimane) e sui cani (4, 13 e 39 settimane), in esposizioni clinicamente rilevanti sono state osservate atrofie, aspermie/iperospermie e iperplasie/ipertropie nel sistema riproduttivo, che corrisponde all'attività farmacologica di XTANDI. In studi su topi (4 settimane), ratti (4 e 26 settimane) nonché cani (4, 13 e 39 settimane), in associazione a enzalutamide sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi in termini di una riduzione del peso dell'organo con atrofia della prostata e dell'epididimo. Ipertrofia e/o iperplasia delle cellule di Leydig sono state osservate nei topi (4 settimane) e nei cani (39 settimane). Altre alterazioni dei tessuti riproduttivi riguardavano ipertrofia/iperplasia dell'ipofisi e atrofia delle vescicole seminali nei ratti e ipospermia e degenerazione dei dotti deferenti nei cani. Sono state osservate differenze in base al sesso nelle ghiandole lattifere dei ratti (atrofia nei maschi e iperplasia lobulare nelle femmine). Le alterazioni agli organi riproduttivi di entrambe le specie erano coerenti con l'effetto farmacologico di XTANDI e in parte o totalmente reversibili dopo una pausa di otto settimane.
Gli studi su animali hanno dimostrato che XTANDI influenza il sistema riproduttivo di ratti e cani maschi. In considerazione dell'attività farmacologica dell'inibizione dei segnali del recettore androgenico, non è possibile escludere un effetto sulla fertilità maschile degli esseri umani.
Studi su ratte gravide hanno dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti possono passare al feto. Ai ratti è stato somministrato oralmente il giorno 14 della gravidanza 14C-enzalutamide radiomarcato. A una dose di 30 mg/kg, 4 ore dopo la somministrazione è stata raggiunta la radioattività massima nel feto. Questo livello era inferiore a quello plasmatico della madre, con un rapporto tessuti-plasma di 0,27. 72 ore dopo la somministrazione di enzalutamide è stata osservata una diminuzione di 0,08 volte la concentrazione massima.
Studi su ratti neonati hanno dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. A una dose di 30 mg/kg la radioattività massima nel latte materno di ratte in allattamento è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione di 14C-enzalutamide radiomarcato. La radioattività del latte materno era 3,54 volte superiore rispetto a quella del plasma materno. Gli studi hanno altresì dimostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti vengono trasferiti ai tessuti del neonato attraverso il latte materno ed eliminati successivamente.
Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)
Il sistema nervoso centrale è stato identificato come ulteriore organo bersaglio della tossicità. Nei topi (e in misura minore anche nei cani e nei ratti), è stato osservato un aumento dose-dipendente delle crisi convulsive a esposizioni solo leggermente superiori (3 volte) rispetto a quanto osservato negli esseri umani alla dose terapeutica. Non è stato possibile spiegare il risultato in modo diretto con l'effetto farmacologico. Queste crisi possono essere imputate sia a enzalutamide che al suo metabolita attivo principale M2 (N-desmetil enzalutamide) poiché entrambi possono superare la barriera ematoencefalica e hanno dimostrato un legame a e una possibile inibizione dei canali del cloruro regolati dal GABA.
Enzalutamide non è risultato fototossico in vitro.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25 °C (o, rispettivamente, 30 °C).
Conservare nella confezione originale.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
XTANDI non deve essere manipolato da persone che non siano i pazienti e il personale di cura. Sulla base del meccanismo di azione e della tossicità embrionale e fetale osservata nei topi, XTANDI può essere dannoso per lo sviluppo fetale (vedere «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza o che potrebbero restare incinte non devono maneggiare compresse danneggiate o rotte di XTANDI senza protezione, per es. guanti.
Numero dell'omologazione
67236 (Swissmedic)
Confezioni
XTANDI 40 mg: confezione da 112 compresse rivestite con film [B]
XTANDI 80 mg: confezione da 56 compresse rivestite con film [B]
Titolare dell’omologazione
Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen
Stato dell'informazione
Settembre 2025