Divigel

Orion Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Estradiolo come estradiolo emiidrato.

Sostanze ausiliarie

Divigel 0.5 g: carbomero 974P, glicole propilenico (E 1520) 62.5 mg, etanolo (96 %) 292.5 mg, trolamina, acqua.

Divigel 1.0 g: carbomero 974P, glicole propilenico (E 1520) 125 mg, etanolo (96 %) 585 mg, trolamina, acqua.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Divigel 0.5 g di gel transdermico in contenitori monodose: 0.5 mg estradiolo come estradiolo emiidrato.

Divigel 0.5 g di gel transdermico in contenitore multidose con pompa dosatrice: 0.5 mg estradiolo per erogazione come estradiolo emiidrato.

Divigel 1.0 g di gel in contenitori monodose: 1.0 mg estradiolo come estradiolo emiidrato.

Divigel 1.0 g di gel in contenitore multidose con pompa dosatrice: 1.0 mg estradiolo per erogazione come estradiolo emiidrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni della menopausa naturale o indotta chirurgicamente; ad esempio vampate di calore, disturbi del sonno, atrofia della mucosa vaginale e di altri tessuti urogenitali, cambiamenti di umore.

La prevenzione dell'osteoporosi da carenza di estrogeni con Divigel non è stata sufficientemente studiata.

Divigel non deve essere usato in pazienti che mostrano solo sintomi di atrofia urogenitale senza sintomi sistemici della menopausa. In questi casi, il trattamento deve essere effettuato con un preparato a base di estrogeni per uso vaginale.

Nelle pazienti non isterectomizzate, la sostituzione degli estrogeni deve sempre essere integrata da una terapia progestinica sequenziale.

Posologia/Impiego

Deve essere sempre usato il minimo dosaggio efficace e il trattamento deve essere il più breve possibile.

Divigel viene applicato ciclicamente o in modo continuativo in dosi singole regolate individualmente da 0.5 a 1.5 g di gel al giorno, corrispondenti a 0.5–1.5 mg di estradiolo. La dose iniziale deve essere determinata in base alla gravità dei sintomi ed è di solito 1.0 mg di estradiolo (cioè 1.0 g di gel) al giorno. A seconda della risposta clinica, la dose può essere regolata individualmente dopo 2–3 cicli tra 0.5 e 1.5 mg di estradiolo al giorno (corrispondente a 0.5–1.5 g di gel).

Il trattamento ciclico è indicato nelle pazienti in perimenopausa; la durata del ciclo può essere estesa fino a 3 mesi in pazienti chiaramente in post-menopausa (> 3 anni).

Nelle pazienti non isterectomizzate, il trattamento con Divigel deve essere combinato con un progestinico ciclico (ad es. con 10 mg di medrossiprogesterone acetato, 5 mg di noretisterone o 10–20 mg di didrogesterone), per 12–14 giorni al mese o per ciclo di 28 giorni. Durante o dopo il completamento della terapia con progestinici si verifica un sanguinamento da sospensione ormonale.

Applicazione dimenticata

Se una dose viene saltata, l'applicazione deve essere recuperata il più presto possibile. Se sono trascorse più di 12 ore dall'ultima applicazione, la dose dimenticata deve essere omessa. Se l'applicazione viene omessa, possono verificarsi sanguinamenti intermedi.

Tipo di impiego

Una dose di Divigel (da 0.5 a 1.5 mg di estradiolo) viene applicata quotidianamente sulla cute dell'addome o delle cosce. Il gel deve essere applicato su un'area delle dimensioni di 1 o 2 mani e lasciato asciugare per qualche minuto. Divigel non deve essere applicato sul seno, sul viso o su cute lesionata. Il contatto con gli occhi deve essere evitato. Lavare accuratamente le mani dopo l'applicazione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Divigel non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. In caso di grave insufficienza epatica Divigel è controindicato come tutti gli steroidi sessuali.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Divigel non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti anziani

Un aggiustamento della dose a seconda dell'età non è probabilmente necessario.

Bambini e adolescenti

Divigel non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti.

Controindicazioni

·Carcinoma endometriale o mammario noti o sospetti o altre neoplasie estrogeno-dipendenti;

·iperplasia endometriale non trattata;

·sanguinamento genitale di genesi sconosciuta;

·tumori epatici benigni o maligni esistenti o pregressi;

·patologie epatiche acute e croniche (tra cui la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor);

·ittero, disfunzione epatica o prurito;

·eventi tromboembolici venosi presenti o pregressi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

·eventi tromboembolici arteriosi acuti o recenti (ad es. infarto miocardico, apoplessia);

·presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolie arteriose o venose (cfr. anche il paragrafo «Malattie tromboemboliche»);

·ipertensione (diastolica > 100 mmHg);

·diabete mellito con danni vascolari;

·grave ipertrigliceridemia;

·porfiria;

·gravidanza nota o sospetta, allattamento;

·ipersensibilità nota a uno degli ingredienti del preparato.

Avvertenze e misure precauzionali

Ogni terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un esame ginecologico approfondito, che devono essere ripetuti almeno una volta all'anno. Si deve anche tenere conto dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni paziente individualmente.

Per tutte le indicazioni, deve essere sempre usato il minimo dosaggio efficace e il trattamento deve essere il più breve possibile. La sostituzione ormonale deve continuare solo finché i benefici superano il rischio per la singola paziente.

Motivi per l'immediata sospensione

Se durante la terapia ormonale sostitutiva si verifica una delle controindicazioni di cui sopra, o se si verifica una delle seguenti situazioni, il trattamento con Divigel deve essere interrotto immediatamente:

·sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso (compresa la trombosi retinica) o sospetto di tale evento, tra cui:

·prima comparsa di emicrania o maggiore frequenza di cefalee insolitamente severe,

·improvvisa perdita parziale o totale dell'acutezza visiva,

·improvvisa perdita dell'udito,

·brusco aumento della pressione sanguigna,

·valori epatici anormali, epatite, prurito generalizzato, ittero colestatico, ingrossamento del fegato con sospetto sviluppo di un tumore epatico,

·crescita rilevabile dei fibromi,

·aumento delle crisi epilettiche,

·gravi stati depressivi,

·gravidanza.

Se si verificano disturbi visivi, le pazienti devono essere attentamente esaminate dal punto di vista oftalmologico prima di continuare la terapia farmacologica per escludere papilledema o lesioni vascolari della retina.

Circostanze che richiedono una sorveglianza speciale

Se sussistono i seguenti disturbi, si sono verificati in precedenza e/o sono peggiorati durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Si deve tener conto del fatto che questi disturbi possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Divigel:

·lesioni mammarie benigne;

·anamnesi di iperplasia endometriale;

·fattori di rischio per i tumori estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in parenti di 1° grado);

·leiomiomi o endometriosi;

·fattori di rischio per patologie tromboemboliche;

·ipertensione;

·emicrania;

·diabete mellito con coinvolgimento vascolare;

·disturbi del metabolismo lipidico;

·patologie epatobiliari;

·lupus eritematoso sistemico;

·asma;

·epilessia;

·corea minor;

·sclerosi multipla;

·grave depressione cronica;

·anemia falciforme;

·patologie ossee metaboliche associate a ipercalcemia;

·otosclerosi;

·anamnesi di herpes gestationis.

In caso di peggioramento o se si verificano per la prima volta le seguenti condizioni o fattori di rischio, l'analisi dei singoli benefici e dei rischi deve essere rivista e, se necessario, la terapia deve essere interrotta.

Patologie tumorali

Carcinoma endometriale

Il rischio di carcinoma endometriale è più alto in caso di monoterapia con estrogeni rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio più elevato sembra essere associato a un uso prolungato. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico a un trattamento con estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata un precursore del carcinoma endometriale. Dopo aver interrotto la terapia, il rischio potrebbe rimanere aumentato per almeno 10 anni.

Il controllo medico di tutte le donne che usano la terapia ormonale sostitutiva è importante. In caso di emorragie persistenti o ricorrenti, si devono utilizzare metodi diagnostici appropriati, compresa la biopsia endometriale, per escludere la presenza di malignità.

L'esposizione alla monoterapia con estrogeni può portare ad alterazioni premaligne o maligne dei focolai residui di endometriosi. Nelle pazienti che hanno subito un'isterectomia a causa dell'endometriosi e nelle quali si sospetta la presenza di focolai residui di endometriosi, si deve quindi prendere in considerazione la combinazione della terapia estrogenica con un progestinico.

Rischio di cancro al seno

Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva da diversi anni. Il rischio risulta particolarmente aumentato in caso di utilizzo per un periodo superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano fatto uso di TOS per un periodo pari o superiore a 5 anni è stato calcolato pari a 1.35 (CI 95 % 1.21–1.49). In singoli studi, tuttavia, un siffatto aumento del rischio è stato osservato anche in seguito a una terapia di durata inferiore (1–4 anni). Generalmente l'aumento del rischio è stato maggiore in caso di terapia combinata di estrogeno e progestinico rispetto alla monoterapia estrogenica.

Tutte le donne dovrebbero quindi sottoporsi a un esame senologico da parte del medico prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva, nonché a un esame senologico annuale e ad autoesami mensili. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia. Alle pazienti deve essere spiegato quali sono i cambiamenti del seno di cui devono informare il loro medico.

Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hanno evidenziato che il rischio di ammalarsi di tumore al seno aumenta con la durata della TOS per poi diminuire dopo l'interruzione della terapia, e il tempo necessario affinché il rischio torni a quello di partenza per la rispettiva fascia d'età dipende dalla durata della precedente TOS. Il rischio dopo l'interruzione della terapia per chi ne ha fatto uso per più di 5 anni può rimanere aumentato per almeno 10 anni.

Lo studio «Women's Health Initiative» (WHI), un grande studio prospettico, controllato con placebo e randomizzato, ha mostrato un aumento del cancro al seno invasivo nel gruppo estrogeno-progestinico (RR 1.24 [CI 95 % 1.02–1.50]) rispetto al placebo nella terapia ormonale combinata con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone dopo un periodo di trattamento medio di 5.6 anni. Tuttavia, il rischio non è risultato aumentato per la monoterapia (RR 0.77 [CI 95 % 0.59–1.01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55.9 anni. La metà delle donne ha ricevuto la TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, le altre non sono mai state trattate con TOS. Sono stati registrati 9'364 casi di tumore al seno invasivo e 637 decessi per tumore al seno dopo un periodo medio di osservazione di 2.6 e 4.1 anni, rispettivamente. Le donne che usavano TOS quando sono state arruolate nello studio hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (RR 1.66 [CI 95 % 1.58–1.75]) e possibilmente una minore mortalità per cancro al seno (1.22 [CI 95 % 1.00–1.48]) rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di tale trattamento. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 2.00 [CI 95 % 1.88–2.12]). Per la monoterapia con estrogeni il rischio relativo era di 1.30 (CI 95 % 1.21–1.40). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diversi dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e sequenziale. In tutti i tipi di TOS, il rischio aumentava con la durata dell'utilizzo.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (cioè almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (tenendo conto di un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha trovato un tale collegamento con la durata dell'uso. Nello studio WHI prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1.41; CI 95 % 0.75–2.66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto meno comune del cancro al seno, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che usano o hanno usato di recente la TOS è basso.

Tumori epatici

In rari casi, sono state osservate alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, nel fegato, dopo l'impiego di sostanze ormonali come quelle contenute anche in Divigel, che hanno occasionalmente portato a emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Se si verificano forti dolori all'addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è necessario includere il tumore epatico nelle considerazioni diagnostiche differenziali e avviare una idonea terapia.

Patologie tromboemboliche

Cardiopatia coronarica e ictus

La terapia ormonale sostitutiva non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Grandi studi clinici non hanno mostrato un effetto benefico nella prevenzione primaria (studio WHI) o nella prevenzione secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (rischio relativo [RR] 1.24 [CI 95 % 1.00–1.54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10'000 anni-donna) in più di 8'000 donne in post-menopausa più anziane (età all'inizio dello studio 50–79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto per via orale TOS con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone per una media di 5.2 anni. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1.81 [IC 95 % 1.09–3.01]). Con l'aumento della distanza dalla menopausa il rischio aumenta (menopausa < 10 anni: RR 0.89; menopausa da 10 a 19 anni: RR 1.22; menopausa ≥20 anni: RR 1.71). Nello studio WHI, è risultato aumentato anche il rischio cerebrovascolare nell'ambito della terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 1.31 [CI 95 % 1 02–1.68]).

Nel braccio di monoterapia estrogenica dello studio WHI, le donne isterectomizzate di età compresa tra i 50 e i 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0.625 mg al giorno) o con placebo (n = 10'739). Il follow-up medio è stato di 6.8 anni. Non sono stati riscontrati effetti significativi sul rischio cardiovascolare nel corso della monoterapia con estrogeni (RR 0.91 [CI 95 % 0.75–1.12]). Al contrario, il rischio di insulti cerebrovascolari è risultato aumentato (RR 1.39 [CI 95 % 1.10–1.77]).

Lo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS and HERS II), uno studio prospettico, controllato con placebo e randomizzato su più di 1'300 donne in post-menopausa con pregressa coronaropatia (età media all'ingresso dello studio 67 anni, SD 7 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone per una media di 4.1 anni (HERS) e 2.7 anni (HERS II), rispettivamente, non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è stato di 0.99 (CI 95 % 0.84–1.17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1.52 [CI 95 % 1.01–2.29]).

Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo nelle donne che assumono la TOS aumenta con l'età.

Esistono pochi dati disponibili per l'inizio della TOS in età relativamente precoce (ad es. prima dei 55 anni). Questi suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare con la terapia ormonale sostitutiva può essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve periodo di menopausa rispetto alla popolazione (che tende ad essere più anziana) studiata negli studi sopra citati. Tuttavia, questo non si applica agli eventi cerebrovascolari.

Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi sui preparati TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione possano essere estrapolati, essi devono essere considerati dal medico prima di prescrivere una TOS. Le donne che presentano fattori di rischio pregressi per eventi cerebrovascolari o cardiovascolari potrebbero dover prendere in considerazione altre terapie.

Patologie tromboemboliche venose (TEV)

La terapia ormonale sostitutiva è associata un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), come la trombosi venosa o l'embolia polmonare. Due studi controllati randomizzati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che hanno fatto uso di TOS rispetto alle donne che non avevano mai usato tale trattamento.

Lo studio WHI ha mostrato in particolare un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne trattate con TOS combinata è stato di 8 casi ogni 10'000 anni-donna (15 contro 7), il rischio relativo è stato di 2.13 (CI 95 % 1.39–3.25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non esisteva nelle precedenti pazienti. Il rischio sembra essere più elevato nei primi anni di utilizzo.

Nel braccio di monoterapia estrogenica dello studio WHI, anche il rischio di tromboembolia venosa tendeva ad essere più elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era di 1.47 (CI 95 % 0.87–2.47), quello di embolia polmonare 1.34 (CI 95 % 0.70–2.55).

Nelle pazienti non in terapia TOS, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in 3 donne su 1'000 per la fascia d'età compresa tra i 50 e i 59 anni e in 8 donne su 1'000 per la fascia d'età compresa tra i 60 e i 69 anni. Nelle donne sane che fanno uso di TOS da più di 5 anni, si verificano 2–6 casi in più ogni 1'000 donne nella fascia d'età compresa tra i 50 e i 59 anni e 5–15 casi in più nella fascia d'età compresa tra i 60 e i 69 anni.

Se si verificano i relativi sintomi o si sospetta una malattia tromboembolica, il medicamento deve essere sospeso immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Ove possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso includono una corrispondente anamnesi personale o familiare di patologie tromboemboliche, fumo, obesità (indice di massa corporea superiore a 30 mg/m²), lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Anche il rischio di tromboembolie venose aumenta con l'età. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo di tromboembolie venose.

Un' anamnesi con ripetuti aborti spontanei dovrebbe essere chiarita per escludere una predisposizione alla trombofilia. L'uso della TOS è controindicato nelle donne con questa diagnosi.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, si deve tener conto del fatto che il rischio può essere eccessivamente elevato. In determinate circostanze, ciò può comportare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato durante un'immobilizzazione prolungata, un intervento chirurgico importante o dopo un trauma grave. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva, le misure profilattiche devono essere prese con la massima attenzione per evitare tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, si dovrebbe considerare una sospensione temporanea della TOS. Nel caso di procedure elettive, questo dovrebbe essere fatto 4–6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso solo quando la paziente avrà recuperato la piena mobilità.

Nelle pazienti che sono già in terapia anticoagulante, la TOS deve essere utilizzata solo dopo un'attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo e subordinato allo studio WHI, oltre 2'000 donne di età superiore ai 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone per via orale e monitorate per una media di 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra i 65 e i 79 anni sono state trattate con soli estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per 5.2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia con estrogeni ha mostrato un effetto benefico sulle funzioni cognitive. Il rischio di comparsa di una probabile demenza è risultato addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2.05 [CI 95 % 1.21–3.48]. In cifre assolute, ciò significa 23 casi supplementari ogni 10'000 donne trattate all'anno.

Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparazioni di terapia ormonale sostitutiva con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere considerati dal medico nel valutare il rapporto beneficio-rischio della terapia ormonale sostitutiva.

Ulteriori misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi. Le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono quindi essere attentamente monitorate durante il trattamento con Divigel.

Le pazienti con ipertrigliceridemia pregressa (soprattutto di tipo familiare) devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con la TOS, poiché in rari casi in tali pazienti sottoposte a terapia estrogenica è stato segnalato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici. Tale aumento può essere associato a un aumento del rischio di pancreatite.

Non è stato documentato un collegamento definitivo tra l'uso della TOS e lo sviluppo di un'ipertensione clinica. Un lieve aumento della pressione sanguigna è stato osservato nelle donne sottoposte a TOS, ma un aumento clinicamente rilevante è raro. Se si verificano livelli di pressione sanguigna permanentemente elevati durante la TOS, si dovrebbe considerare l'interruzione del trattamento.

Studi clinici hanno mostrato un'influenza della TOS sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, la terapia antidiabetica non necessita di essere adeguata. Tuttavia, i livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati nelle pazienti diabetiche sottoposte a TOS.

La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente. Se i parametri epatici si deteriorano, la TOS deve essere interrotta. In caso di sviluppo di ittero o di prurito generalizzato, la terapia con Divigel deve essere interrotta immediatamente.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un aumento lieve ma statisticamente significativo delle malattie della cistifellea (specialmente colelitiasi) e un aumentato tasso di incidenza per colicistectomia associati alla TOS. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione nelle pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma pregresso richiedono uno stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni del prolattinoma sotto terapia estrogenica. Se si sospetta un prolattinoma (presenza di galattorrea, cefalea, disturbi visivi o anche menopausa precoce), esso deve essere escluso prima di iniziare il trattamento con Divigel.

Nelle donne con angioedema ereditario o acquisito, l'assunzione di estrogeni esogeni può indurre o peggiorare i sintomi.

I miomi possono aumentare di dimensione durante la terapia con estrogeni. Se si osserva tale problematica, la terapia deve essere interrotta.

Se l'endometriosi viene riattivata con la terapia ormonale sostitutiva, si raccomanda di interrompere la terapia.

Occasionalmente si può verificare cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le pazienti predisposte non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

Normalmente, dopo la fase progestinica si verifica un sanguinamento da sospensione ormonale simile alle normali mestruazioni. Possono verificarsi anche spotting e perdite marroni, soprattutto durante i primi mesi di trattamento. Se tali sanguinamenti si verificano qualche tempo dopo nel corso della terapia o continuano dopo la fine della terapia, è necessario adottare misure diagnostiche adeguate (compresa, se necessario, la biopsia endometriale) per escludere un riscontro di malignità.

L'assunzione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzioni tiroidee normali questo non ha alcuna rilevanza clinica. Gli studi indicano che nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva degli ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Divigel) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti sottoposte a terapia di sostituzione ormonale tiroidea, la funzione tiroidea deve quindi essere monitorata regolarmente (mediante la determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi della TOS.

I rischi sopra citati della TOS sono stati descritti principalmente nel trattamento delle donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di questi dati alle pazienti con menopausa prematura (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica, ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa.

In questa fascia d'età si dovrebbe effettuare una valutazione specifica del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica rispetto ad altre cause).

La diagnosi e l'inizio della terapia in pazienti con menopausa prematura deve essere effettuata in un centro appropriato che abbia esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Divigel non ha alcun effetto contraccettivo.

Questo medicamento contiene glicole propilenico e può causare irritazione cutanea. La probabilità di irritazione cutanea può essere ridotta cambiando regolarmente la superficie di applicazione (ad es. alternando il lato destro e sinistro). Divigel 0.5 g contiene 292.5 mg di etanolo per 0.5 g di gel e Divigel 1.0 g contiene 585 mg di etanolo per 1 g di gel. Può causare una sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.

Potenziale contaminazione da estrogeni

Durante l'uso di Divigel, occorre assicurarsi che i bambini, i partner e/o gli animali domestici non vengano a contatto con il gel o con le aree cutanee su cui è stato applicato Divigel.

Se non vengono adottate le opportune misure precauzionali, in caso di contatto cutaneo ravvicinato il gel all'estradiolo può essere trasferito ad altre persone (ad es. partner, bambini) o agli animali domestici e, in caso di contatto ripetuto, portare a un aumento dei livelli di estrogeni ed eventualmente a effetti indesiderati (ginecomastia, segni di pubertà precoce ecc.) in questi soggetti. Non si può escludere che il gel possa essere trasferito ad altre persone anche attraverso gli indumenti (ad es. biancheria intima) o le lenzuola utilizzate dalla paziente.

Pertanto, la paziente deve essere informata dei rischi di un trasferimento ad altre persone ed espressamente avvertita dell'assoluta necessità di evitare il contatto di altre persone con la sede di applicazione e di rispettare rigorosamente le seguenti istruzioni per l'uso di Divigel:

·I bambini non devono venire a contatto con la sede di applicazione.

·Gli animali domestici non devono né leccare né toccare la parte del corpo su cui Divigel è stato applicato.

A tal fine, si raccomando in particolare le seguenti misure precauzionali:

·Lavare accuratamente le mani con acqua e sapone dopo l'applicazione del gel.

·Dopo l'uso, non appena il gel si è asciugato, coprire l'area di applicazione con indumenti.

·Lavare l'area di applicazione con acqua e sapone prima di situazioni in cui si prevede un contatto cutaneo ravvicinato con altre persone.

·Se un'altra persona è entrata a contatto diretto con l'area di applicazione, lavare immediatamente l'area cutanea interessata con acqua e sapone. Questo vale in particolare per i bambini.

In caso di segni di effetti indesiderati, consultare un medico (o eventualmente un veterinario). In particolare, la paziente deve essere avvertita che se si osservano crescita del seno o altri segni di pubertà precoce in bambini in età prepuberale, questi devono essere immediatamente rinviati a un medico, che deve essere informato dell'uso di Divigel.

Se persone vicine alla paziente sviluppano sintomi di un'aumentata concentrazione di estrogeni e il contatto con la sede di applicazione non può essere rigorosamente evitato, può essere necessario interrompere il trattamento con Divigel e passare alla TOS con un preparato orale o un cerotto, se del caso.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Divigel.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli estrogeni

Il metabolismo degli estrogeni può essere potenziato dall'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi metabolizzanti (in particolare gli enzimi 3A4, 3A5, 3A7 e 2B6 del citocromo P450). Queste sostanze comprendono: barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché preparati contenenti iperico (Hypericum perforatum).

Anche se ritonavir e nelfinavir sono noti per essere forti inibitori degli enzimi, se somministrati insieme agli ormoni steroidei mostrano anche proprietà di induzione enzimatica.

Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una ridotta efficacia di questi ormoni e a cambiamenti nel modello di sanguinamento uterino. La massima induzione enzimatica si osserva generalmente dopo 2 o 3 settimane e può continuare per 4 o più settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti.

È inoltre noto che diversi inibitori della proteasi di HIV/HCV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e della trascrittasi inversa non nucleosidica (ad es. efavirenz, nevirapin) e loro combinazioni possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici. Tali variazioni in alcuni casi possono essere clinicamente rilevanti.

Al contrario, gli effetti desiderati e indesiderati degli estrogeni possono essere potenziati dagli inibitori del CYP3A4, (come gli antimicotici azolici, i macrolidi o cobicistat).

La TOS transdermica evita l'effetto di primo passaggio nel fegato. È possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano quindi meno influenzati dagli induttori e dagli inibitori enzimatici rispetto agli ormoni assunti per via orale.

Effetti degli estrogeni sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Anche gli ormoni sessuali possono influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi possono essere aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina, vedi sotto). Questo punto deve essere tenuto in considerazione soprattutto quando si utilizzano contemporaneamente sostanze con una gamma terapeutica ristretta.

Uno studio di interazione con la lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati simultaneamente.

Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da un ridotto controllo delle crisi. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati. Tuttavia, si prevede che tali preparati abbiano un potenziale di interazione comparabile. Se una paziente che sta assumendo lamotrigina inizia il trattamento con Divigel può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e le concentrazioni di lamotrigina devono essere attentamente monitorate all'inizio della terapia.

Occorre in particolare tener presente che il livello di lamotrigina può aumentare (fino all'intervallo tossico) quando il trattamento con Divigel viene terminato.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, la frequenza di innalzamenti clinicamente rilevanti delle ALT (inclusi casi di aumenti superiori a cinque volte il limite superiore della norma) è stata statisticamente maggiore a seguito della co-somministrazione di contraccettivi combinati a base di etinilestradiolo con determinate combinazioni di principi attivi impiegati nella terapia delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) rispetto alle pazienti trattate con i soli principi attivi antivirali. Al contrario, quando sono stati utilizzati altri estrogeni (soprattutto estradiolo e estradiolo valerato), l'incidenza di aumento delle transaminasi non è stata superiore a quella delle pazienti senza terapia estrogenica. In considerazione del limitato numero di donne che hanno assunto tali medicamenti alternativi contenenti estrogeni, occorre comunque usare cautela quando gli estrogeni vengono somministrati in concomitanza con una delle suddette combinazioni di principi attivi.

Al fine di escludere possibili interazioni, è opportuno consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti impiegati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Divigel è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica o si sospetta una gravidanza durante l'uso, il medicamento deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare il medico. Esistono evidenze di rischio fetale basate su studi sugli animali. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino a oggi non ha fornito una chiara evidenza di effetti embriotossici o teratogeni quando gli estrogeni sono stati somministrati accidentalmente durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché la produzione di latte può essere ridotta e la qualità del latte può essere alterata, e piccole quantità di principio attivo possono passare nel latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. La partecipazione attiva al traffico stradale o l'utilizzo di macchinari non sono normalmente compromessi (cfr. tuttavia la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di una TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi qui).

Gli effetti indesiderati più comuni nell'uso di Divigel in 3 studi clinici di Fase III in un totale di n = 611 pazienti sono state le reazioni nella sede di applicazione e il dolore al seno (entrambi > 10 %) nonché la sensazione di tensione al seno (4.7 %).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistema organico e frequenza osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza del mercato con l'uso di terapia transdermica con estradiolo. Le frequenze sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100 e <1/10), «non comune» (≥1/1000 e <1/100), «raro» (≥1/10'000 e <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «non noto» (sulla base soprattutto delle segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato non è possibile stimare con esattezza la frequenza).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: cistite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: tumori benigni del seno, tumori benigni dell'endometrio.

Non noto: leiomiomi dell'utero.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso, perdita di peso.

Non comune: aumento dell'appetito, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, depressione, letargia.

Non comune: ridotta capacità di concentrazione, sbalzi d'umore, instabilità emotiva, alterazioni della libido, apatia, euforia, ansia, agitazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non comune: insonnia, emicrania, parestesie, tremori.

Patologie dell'occhio

Non comune: occhi secchi, vista offuscata.

Raro: intolleranza alle lenti a contatto.

Patologie cardiache e vascolari

Comune: vampate di calore.

Non comune: palpitazioni, ipertensione, tromboflebite superficiale.

Raro: tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: rinite, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: flatulenza, nausea, vomito, crampi addominali.

Non comune: costipazione, dispepsia, diarrea.

Non noto: sensazione di sazietà, dolori addominali.

Patologie epatobiliari

Raro: alterazioni degli enzimi epatici e/o della bilirubina.

Non noto: ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: secchezza della cute, acne, alopecia, irsutismo, noduli cutanei, orticaria, disturbi della formazione delle unghie, porpora, eritema nodoso.

Raro: eruzione cutanea.

Non noto: dermatite da contatto, eczemi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari, artralgie.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della minzione, incontinenza, ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: dolori al seno (> 10 %).

Comune: sensazione di tensione al seno, secrezioni vaginali, disturbi vulvovaginali, disturbi mestruali, sanguinamenti intermedi.

Non comune: aumento del seno, aumento della sensibilità del seno, iperplasia endometriale.

Raro: dismenorrea, sindrome premestruale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: irritazione cutanea nella sede di applicazione, prurito nella sede di applicazione, dolore/bruciore nella sede di applicazione, aumento della sudorazione, edema.

Non comune: malessere, affaticamento, astenia, febbre, sintomi simil-influenzali.

Altri effetti avversi segnalati in relazione alla terapia ormonale sostitutiva sono stati:

candidosi vaginale, ipertrigliceridemia, eventi tromboembolici arteriosi (ad es. insulto cerebrovascolare, infarto miocardico), patologie biliari, peggioramento della porfiria, prurito, cloasma, eritema multiforme, mal di schiena, dolori addominali, fibroadenomi del seno, galattorrea, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A causa dell'applicazione transdermica un sovradosaggio è improbabile.

Gli studi di tossicità acuta non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti collaterali acuti da ingestione accidentale di quantità pari a diverse volte la dose terapeutica giornaliera. Alcune donne possono soffrire di nausea, vomito, mal di testa e/o sanguinamento vaginale.

In caso di sovradosaggio il gel deve essere lavato via. Non esiste un antidoto specifico, il trattamento deve essere sintomatico se necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03CA03

Meccanismo d'azione

Cfr. Farmacodinamica.

Farmacodinamica

L'estradiolo, che nelle donne è prodotto dal menarca alla menopausa principalmente dal follicolo ovarico, è l'estrogeno più efficace a livello recettoriale. Dopo la menopausa, quando la funzione delle ovaie è cessata, il corpo produce pochissimo estradiolo. In molte donne, la carenza di estradiolo ovarico porta a instabilità vasomotoria e termoregolatoria (vampate di calore), a disturbi del sonno e a una crescente atrofia del sistema urogenitale. Questi disturbi possono essere in gran parte curati con la sostituzione estrogenica.

Divigel è un gel per l'applicazione percutanea di estradiolo per la terapia della carenza di estrogeni naturale o indotta chirurgicamente. L'applicazione percutanea esclude il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Di conseguenza, le fluttuazioni della concentrazione plasmatica di estrogeni sono meno pronunciate rispetto all'applicazione perorale.

Un'applicazione percutanea di 1.5 mg di Divigel porta a una concentrazione plasmatica corrispondente al livello fisiologico di estrogeni della fase follicolare premenopausale precoce. Durante il trattamento con Divigel, il rapporto estradiolo/estrone rimane a 0.7, mentre scende a meno di 0.2 con la sostituzione estrogenica perorale. Così Divigel garantisce la sostituzione fisiologica degli estrogeni.

Efficacia clinica

Nessuna informazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Grazie all'elusione del metabolismo di primo passaggio per applicazione percutanea, la biodisponibilità è dell'82 %.

Distribuzione

Gli estrogeni si legano a un'alta percentuale di proteine plasmatiche (globulina e albumina leganti gli ormoni sessuali). Solo < 2 % circolano in forma libera nel plasma.

L'estradiolo attraversa la placenta e piccole quantità di esso passano nel latte materno.

Metabolismo

L'estradiolo è soggetto a una estesa biotrasformazione, soprattutto nel fegato. I metaboliti più importanti sono l'estriolo e l'estrone. Questi metaboliti vengono poi coniugati in glucuronidi e solfati.

Eliminazione

I metaboliti dell'estradiolo, per lo più coniugati come glucuronidi o solfati, sono prevalentemente eliminati per via renale e solo il 5–10 % viene eliminato attraverso le feci. Solo una piccola parte viene escreta immodificata per via renale. I metaboliti sono soggetti a un ciclo enteroepatico.

L'emivita di eliminazione dell'estradiolo dal plasma è di circa 1 h, quella dell'estrone da 15 a 20 h. La clearance metabolica del plasma è compresa tra 650 e 900 l/(giorno × m²).

Dati preclinici

Gli studi preclinici con estradiolo sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno fornito una chiara evidenza di particolari rischi per l'uomo, anche se gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali con estradiolo hanno dimostrato un aumento del rischio di cancerogenicità. Negli animali da sperimentazione, l'estradiolo ha mostrato un effetto embrioletale e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti anche a basse dosi. Gli studi sulla tossicologia riproduttiva in ratti, topi e conigli non hanno fornito evidenza di un effetto teratogeno. Per le esperienze sull'uomo, vedere la rubrica «Gravidanza/allattamento».

La tollerabilità del gel è stata testata sui conigli, gli effetti sulla sensibilità alla luce della cute sulle cavie. I risultati hanno dimostrato che Divigel può causare irritazioni cutanee.

La valutazione del rischio ambientale (ERA) ha evidenziato che questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica e lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, la coagulazione e la fibrinolisi.

Primo utilizzo del flacone dosatore

Rimuovere il coperchio dal flacone e premere la pompa dosatrice alcune volte sopra un fazzoletto per far fuoriuscire il gel. Non utilizzare il gel fuoriuscito a seguito di questo primo azionamento della pompa dosatrice. Eliminare la dose. Rimuovere i residui di gel dalla superficie del flacone. Smaltire in sicurezza il fazzoletto utilizzato per evitare che altre persone, bambini inclusi, o gli animali domestici vengano a contatto con il gel. Il flacone dosatore è ora pronto per l'uso.

Per l'utilizzo, afferrare il flacone con una mano e tenere l'altra mano sotto la pompa dosatrice per raccogliere il gel (Divigel 0.5 g: 0.5 mg di estradiolo per ogni erogazione; Divigel 1.0 g: 1 mg di estradiolo per ogni erogazione).

Dopo ogni utilizzo, il piccolo cappuccio attaccato deve essere riposizionato sulla punta della pompa dosatrice e il coperchio sul contenitore multidose.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Contenitori monodose e contenitore multidose con pompa dosatrice:

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) e al riparo dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

I bambini non devono venire a contatto con le confezioni usate dei contenitori monodose - in quanto potrebbero ancora contenere residui del medicamento – o con il contenitore multidose.

Conservare il contenitore multidose con pompa dosatrice in posizione verticale.

Indicazioni per lo smaltimento

Non gettare i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Restituite i medicamenti scaduti o non più necessari, in uso nelle economie domestiche, presso un punto di dispensazione (farmacie, drogherie, studio medico) o nei punti di raccolta. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente.

Numero dell'omologazione

52792 (Swissmedic).

Confezioni

Divigel 0.5 g: confezioni da 28 e 91 dosi singole, contenitore multidose con pompa dosatrice à 84 dosi [B].

Divigel 1.0 g: confezioni da 28 e 91 dosi singole, contenitore multidose con pompa dosatrice à 84 dosi [B].

Titolare dell’omologazione

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stato dell'informazione

Marzo 2026.