Amiodar®

Amiodar^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Amiodaroni hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (96 mg), maydis amylum, povidonum K 25, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Amiodar: compresse da 200 mg (divisibili). Le compresse possono essere divise nella scanalatura di frattura per il dosaggio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Amiodar deve essere somministrato unicamente quando altri trattamenti non hanno sortito gli effetti desiderati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aritmie cardiache

Disturbi del ritmo sopraventricolare

·Tachicardie parossistiche sopraventricolari

·Fibrillazione e flutter atriali

·Tachicardie giunzionali e tachicardie che complicano la sindrome di Wolff-Parkinson-White

Disturbi del ritmo ventricolare, gravemente sintomatici e invalidanti

Date le sue proprietà farmacologiche, Amiodar può essere somministrato:

·quando altri antiaritmici si sono rivelati inefficaci

·o in caso di insufficienza cardiaca. In tal caso può essere indicata l'associazione con una digitale (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Posologia/Impiego

L'avvio della terapia deve avvenire sotto monitoraggio ECG.

L'adeguamento di un'eventuale terapia concomitante richiede estrema cautela, a causa della lunga durata di insorgenza degli effetti e dell'azione prolungata dell'amiodarone.

L'obiettivo è quello di raggiungere rapidamente la saturazione del tessuto cardiaco necessaria per espletare l'attività terapeutica, per poi mantenerla a questo livello senza aumentarla. Per questo motivo il trattamento prevede due fasi:

·Trattamento iniziale d'attacco: 600 mg al giorno per 8-10 giorni. Tale posologia può essere aumentata a 800 mg o addirittura a 1000 mg al giorno; la dose e la durata saranno stabilite in base all'esito terapeutico e alle variazioni dell'elettrocardiogramma (PQ, intervallo QT).
Al fine di migliorare la tolleranza gastrointestinale, la dose giornaliera deve essere somministrata eventualmente in più somministrazioni durante i pasti.

·Trattamento di mantenimento: Amiodar può essere somministrato ogni due giorni o per cinque giorni consecutivi, seguiti da una pausa di due giorni. La dose di mantenimento può variare da 100 mg a 400 mg al giorno. Nel complesso, la dose dovrà essere maggiore in caso di aritmie ventricolari rispetto ai disturbi del ritmo sopraventricolare. Amiodar può essere somministrato a giorni alterni (si suggerisce l'assunzione di 200 mg ogni due giorni, mentre in caso di somministrazione giornaliera la dose è di 100 mg al giorno). Si raccomandano anche indici terapeutici di due giorni alla settimana. Tali indici sono possibili grazie alla lunga emivita del farmaco, che garantisce il mantenimento dell'efficacia.

Istruzioni posologiche speciali

Amiodar può essere somministrato ad anziani, bambini e adolescenti per il trattamento dei disturbi del ritmo elencati di seguito (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Nell'anziano, maggiormente predisposto a bradicardia e difetti di conduzione, la somministrazione di amiodarone deve iniziare alla dose più bassa raccomandata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e la dose minima efficace di mantenimento può essere inferiore a 200 mg al giorno.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi controllati nei bambini (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi non controllati pubblicati, le dosi efficaci nei bambini sono state le seguenti:

Dose di carico: da 10 a 20 mg/kg/giorno per 7-10 giorni (o 500 mg/m²/giorno (se espresso in m²).

Trattamento di mantenimento: è necessario utilizzare la dose minima efficace; a seconda della risposta individuale, questa può essere compresa tra 5 e 10 mg/kg/giorno (o 250 mg/m²/giorno se espresso in m²).

Controindicazioni

·Ipersensibilità nota all'amiodarone o allo iodio

·Bradicardia sinusale e blocchi cardiaci senoauricolari

·Disturbi gravi della conduzione di grado elevato, senza pacemaker

·Sindrome del seno malato, senza pacemaker (rischio di arresto sinusale)

·Patologie tiroidee (ipotiroidismo o ipertiroidismo)

·Terapia combinata con medicamenti che possono causare «torsioni di punta» (cfr. la rubrica «Interazioni»)

·Prolungamento del QT preesistente

·Gravidanza, salvo in caso di indicazione vitale, a causa del rischio di ipotiroidismo e ipertiroidismo, gozzo ed effetto cardiodepressivo nei neonati (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»)

·Allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»)

·Ipokaliemia

·Terapia combinata con IMAO

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze

A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati, Amiodar deve essere somministrato solo quando gli altri trattamenti hanno fallito.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Gli studi clinici non hanno stabilito se sia necessario un adeguamento della dose nel paziente anziano. Per questo motivo, data la maggiore predisposizione dell'anziano a bradicardia e difetti di conduzione nonché a compromissione della funzionalità epatica e renale, la somministrazione di amiodarone deve iniziare alla dose minima raccomandata.

Nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare di patologie della tiroide, il trattamento, se necessario, deve essere somministrato con cautela, cioè alla dose minima attiva e sotto stretta sorveglianza clinica e di laboratorio.

Prima di iniziare il trattamento con amiodarone, è importante correggere l'ipokaliemia, l'acidosi e l'ipossia ed eliminare qualsiasi prolungamento del QT preesistente (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Patologie cardiache (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

La somministrazione di Amiodar provoca alterazioni elettrocardiografiche. Tali alterazioni «indotte da amiodarone» consistono in un prolungamento del QT che riflette l'allungamento della ripolarizzazione, con la possibile comparsa di un'onda U nonché di prolungamento e deformità dell'onda T. Un prolungamento eccessivo del QT aumenta il rischio di torsioni di punta.

ll rallentamento della frequenza cardiaca può essere più pronunciato nei pazienti anziani.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco AV di secondo o terzo grado, blocco cardiaco senoauricolare o blocco bi-fascicolare in un paziente senza pacemaker.

Come altri antiaritmici, l'amiodarone può aggravare aritmie esistenti o provocarne di nuove (effetto proaritmico), talvolta con esito fatale. È importante, anche se difficile, stabilire se l'effetto proaritmico sia causato dalla mancanza di efficacia dell'amiodarone o se si tratti di un peggioramento delle condizioni cardiache (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

L'effetto proaritmico dell'amiodarone ha un'incidenza di circa il 3-5% e si verifica in particolare nel contesto di fattori di prolungamento del QT, come in caso di determinate associazioni di medicamenti o di disturbi elettrolitici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» e «Interazioni»). La somministrazione concomitante di amiodarone con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o inibire il CYP3A4 deve basarsi su un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente, tenendo presente che il rischio di torsioni di punta può aumentare. I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT. Nonostante il prolungamento dell'intervallo QT, amiodarone presenta una ridotta attività torsadogenica.

Lo squilibrio ionico (in particolare del potassio e del magnesio) deve essere corretto (rischio aumentato dell'effetto aritmico).

Bradicardia grave e disturbi della conduzione

Sono stati osservati casi di bradicardia grave e disturbi della conduzione potenzialmente fatali in caso di somministrazione concomitante di amiodarone con sofosbuvir in associazione con antivirali ad azione diretta (AAD), come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir, per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).

Pertanto, la somministrazione concomitante di questi medicamenti per l'epatite C con amiodarone non è raccomandata e deve essere evitata il più possibile (cfr. la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se l'uso concomitante di amiodarone è ritenuto assolutamente necessario, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all'avvio di terapia con sofosbuvir in associazione con gli ADD. I pazienti ritenuti ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati costantemente per almeno 48 ore in ambiente ospedaliero idoneo dopo l'avvio della terapia concomitante con sofosbuvir. La decisione di proseguire il monitoraggio dipende dai singoli casi, in accordo con il cardiologo.

Tenuto conto della lunga emivita dell'amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio appropriato anche nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone negli ultimi mesi e che devono iniziare la terapia con sofosbuvir in associazione con gli ADD.

Tutti i pazienti trattati con questi medicamenti contro il virus dell'epatite C e che ricevono amiodarone con o senza altri medicamenti ad azione bradicardizzante devono anche essere avvisati dei sintomi della bradicardia e dei disturbi della conduzione e informati riguardo alla necessità di rivolgersi urgentemente a un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Ipertiroidismo (cfr. la rubrica «Misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»)

Un'ipertiroidismo può insorgere durante il trattamento con amiodarone e fino a qualche mese dopo l'interruzione di terapia. Segni clinici generalmente lievi, come calo ponderale, insorgenza di aritmia, angina e insufficienza cardiaca devono sempre allertare il medico.

La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello di TSHu (ultrasensibile). In tal caso è necessaria l'interruzione di terapia. Generalmente la guarigione clinica avviene entro pochi mesi. Casi gravi, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza; il trattamento deve essere adattato al singolo caso: antitiroidei di sintesi, la cui azione può non essere costante, corticosteroidi, betabloccanti, ecc.

Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco

Studi retrospettivi hanno dimostrato che l'uso di amiodarone nel destinatario del trapianto prima del trapianto cardiaco è stato associato a un rischio aumentato di disfunzione primaria del trapianto. La disfunzione primaria del trapianto cardiaco (insufficienza ventricolare sinistra, destra o biventricolare) è una complicanza potenzialmente fatale che si verifica nelle prime 24 ore dopo il trapianto cardiaco e per la quale non esiste una causa secondaria apparente (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Una disfunzione primaria del trapianto cardiaco grave può essere irreversibile.

Per i pazienti che sono in lista d'attesa per il trapianto cardiaco, è necessario considerare il prima possibile il ricorso a un trattamento antiaritmico alternativo prima del trapianto cardiaco.

Organi respiratori (patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

La comparsa di dispnea da sforzo o di tosse non produttiva può essere correlata a tossicità polmonare, come una polmonite interstiziale.

La dispnea da sforzo, isolata o associata a un decadimento delle condizioni di salute generali (stanchezza, dimagrimento, febbre, ecc.), richiede un controllo radiologico e un test di funzionalità polmonare.

Il trattamento con amiodarone deve essere rivalutato, poiché la polmonite interstiziale è generalmente reversibile con l'interruzione precoce dell'amiodarone.

È possibile proporre una terapia corticosteroidea concomitante. I segni clinici regrediscono di norma entro 3 o 4 settimane, mentre il miglioramento del quadro radiologico e della funzionalità richiede più tempo (diversi mesi).

In caso di sospetta induzione di polmonite da ipersensibilità dovuta all'amiodarone, il trattamento con Amiodar deve essere interrotto e occorre valutare la possibilità di una terapia con corticosteroidi.

Patologie epatobiliari (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

Gli effetti indesiderati di natura epatica sono frequenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) fin dall'inizio del trattamento con amiodarone e regolarmente durante il trattamento.

In caso di ittero colestatico o epatomegalia, possono verificarsi disturbi epatici acuti gravi (inclusa insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, talvolta fatale) e disturbi epatici cronici. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o la terapia interrotta se l'aumento delle transaminasi supera di tre volte i valori normali.

I segni clinici e biologici di epatopatie croniche possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte i valori normali): si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente la funzionalità epatica durante il trattamento. Un'ipertransaminasemia, anche se moderata, che si manifesta dopo un trattamento di più di 6 mesi, è meritevole di approfondimento diagnostico. I risultati clinici e dei test di laboratorio anomali regrediscono dopo l'interruzione di terapia, anche se sono stati riportati casi fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

L'amiodarone può provocare reazioni cutanee gravi potenzialmente fatali come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET/sindrome di Lyell). Se sono presenti segni o sintomi di SJS o NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva accompagnata da lesioni vescicali o delle mucose), il trattamento con Amiodar deve essere interrotto immediatamente.

Patologie neuromuscolari (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

L'amiodarone può indurre neuropatie sensomotorie e/o miopatie, nella maggior parte dei casi reversibili entro pochi mesi dall'interruzione di terapia. Il recupero è talvolta incompleto.

Patologie dell'occhio (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con Amiodar, è consigliabile sottoporsi a regolari esami oftalmologici, compresa la fundoscopia e l'esame con lampada a fessura.

La comparsa di neuropatia/neurite ottica richiede l'interruzione di terapia con amiodarone a causa della potenziale evoluzione a cecità bilaterale.

Misure precauzionali

Durante il trattamento è consigliabile non esporsi ai raggi UV (sole, solarium) o adottare misure protettive.

Nota: una volta raggiunta l'impregnazione dei tessuti e ottenuto il risultato terapeutico desiderato, si raccomanda di continuare il trattamento di mantenimento alla dose minima efficace. L'esperienza ha dimostrato che dosi di mantenimento più elevate possono essere accompagnate da una maggiore frequenza di effetti collaterali gravi.

Monitoraggio cfr. la rubrica «Avvertenze» ed «Effetti indesiderati»

Prima di iniziare il trattamento, è consigliabile sottoporsi a ECG, dosaggio dei livelli di potassio sierico, test di funzionalità epatica e biliare, tiroidea, polmonare nonché a radiografia del torace.

Durante il trattamento si raccomanda il costante monitoraggio dei livelli di transaminasi a intervalli regolari (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il trattamento è necessario effettuare controlli cardiologici a intervalli regolari. Nella quasi totalità dei pazienti si osserva il prolungamento dell'intervallo QT, dovuto alle proprietà farmacologiche del medicamento.

Se alcuni parametri elettrocardiografici risultano alterati, come un aumento anomalo degli intervalli PR o PQ e QRS o un aumento dei disturbi del ritmo cardiaco, il trattamento deve essere rivalutato e possono rendersi necessari degli adeguamenti.

Nel contesto della somministrazione cronica di antiaritmici, sono stati segnalati casi di aumento di defibrillazione ventricolare e/o della soglia di stimolazione del pacemaker o del defibrillatore impiantabile, che possono potenzialmente modificarne l'efficacia. Si consiglia pertanto di controllare più volte il funzionamento del dispositivo prima e dopo il trattamento con amiodarone.

Disturbi della tiroide

Poiché amiodarone può provocare patologie da ipofunzione della tiroide o patologie da iperfunzione della tiroide, soprattutto nei soggetti a rischio di patologie della tiroide (anamnesi personale incerta), si raccomanda il regolare monitoraggio della funzionalità tiroidea (TSHu) prima di iniziare il trattamento con amiodarone. Tale monitoraggio deve proseguire durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione.

In caso di sospetto distiroidismo, è necessario misurare i livelli di TSHu.

La presenza di iodio nella molecola di amiodarone altera determinati test di funzionalità tiroidea (fissazione dello iodio radioattivo, PBI (protein-bound iodine - iodio legato alla proteina)); tuttavia, i test di funzionalità tiroidea (T3, T4, TSHu) rimangono interpretabili.

L'amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare, in assenza di segni clinici di distiroidismo, livelli di ormoni tiroidei «dissociati» (aumento di T4 libero, T3 libero normale o leggermente ridotto).

La presenza di segni clinici generalmente lievi deve sempre evocare una diagnosi di ipotiroidismo: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, eccessiva bradicardia rispetto all'effetto previsto di amiodarone.

Patologie da ipofunzione della tiroide: la diagnosi è supportata da un chiaro aumento di TSH ultrasensibile (TSHu) e dalla diminuzione di T4. Il ritorno alla condizione di eutiroidismo avviene entro 1-3 mesi dopo interruzione di terapia. In caso di indicazione vitale, si può continuare il trattamento con amiodarone in associazione a terapia sostitutiva con L-tiroxina, prendendo i livelli di TSHu come riferimento per stabilire la posologia (cfr. la rubrica «Avvertenze»).

Anestesia (cfr. la rubrica «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»)

Prima di qualsiasi intervento chirurgico, l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Amiodarone è metabolizzato principalmente dal citocromo P450, e più specificamente dal CYP 3A4. Di conseguenza, i medicamenti metabolizzati dallo stesso enzima o che ne modificano l'attività possono influenzare la farmacocinetica dell'amiodarone. Al contrario, poiché l'amiodarone può agire come inibitore del CYP 3A4, può anche alterare la farmacocinetica di altri medicamenti metabolizzati dal CYP 3A4. Pertanto, occorre prestare attenzione al potenziale sviluppo di tossicità farmacologiche quando amiodarone viene somministrato in associazione con un medicamento metabolizzato dal CYP 3A4.

Interazione farmacodinamica

Medicamenti che inducono torsioni di punta o prolungamento del QT

Medicamenti che inducono torsioni di punta

Associazioni controindicate: in generale, l'associazione di amiodarone con uno dei medicamenti elencati di seguito deve essere presa in considerazione solo sulla base delle due farmacocinetiche e tenendo rigorosamente conto del rapporto beneficio/rischio dell'associazione.

A causa del rischio aumentato di disturbi del ritmo ventricolare, in particolare di torsione di punta:

·Antiaritmici: Classe IA: chinidina, procainamide, disopiramide; Classe IC: flecainide; Classe III: sotalolo, ibutilide.

·Psicotropi: aloperidolo, tioridazina, quetiapina, risperidone, sulpiride.

·Antidepressivi: clorpromazina, venlafaxina.

·Antistaminici: cimetidina.

·Antibiotici: azitromicina, claritromicina, eritromicina, spiramicina, pentamidina.

·Antibiotici inibitori della girasi: levofloxacina, moxifloxacina.

·Ammine vasopressorie: dobutamina, epinefrina, isoproterenolo, norepinefrina.

·Antinauseanti: domperidone, ondansetron.

·Anticongestionanti: efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina.

·Simpaticomimetici/broncodilatatori: salmeterolo, albuterolo, terbutalina.

·Vari: amantadina, cloralio idrato, cisapride, felbamato, foscarnet, indapamide, isradipina, litio, metadone, midodrina, nicardipina, octreotide, pentamidina, fentermina, sibutramina, tacrolimus, tamoxifene, tizanidina.

Medicamenti che prolungano il QT

La somministrazione concomitante di amiodarone con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT richiede un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente, dal momento che il rischio di torsioni di punta può aumentare. I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.

Medicamenti che riducono la frequenza cardiaca o causano disturbi dell'automatismo e/o della conduzione

Associazioni che richiedono precauzioni nell'impiego

·Inibitori della proteasi dell'HIV quali: amprenavir, indinavir, ritonavir.

·Alofantrina.

·Rifampicina.

·Medicamenti con effetti bradicardizzanti: betabloccanti, diltiazem, verapamil, clonidina, digitale.

L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con le seguenti sostanze: betabloccanti, calcio antagonisti che riducono il ritmo cardiaco (verapamil, diltiazem).

Medicamenti che possono indurre ipokaliemia

Medicamenti associati a ipokaliemia: diuretici, lassativi, amfotericina B, glucocorticoidi, tetracosactidi. È necessario prevenire l'ipokaliemia, correggendola se necessario, e monitorare l'intervallo QT.

In caso di torsioni di punta, non devono essere somministrati medicamenti antiaritmici (deve essere avviata la stimolazione elettrosistolica; può essere somministrato magnesio per uso endovenoso).

Anestesia generale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Sono state riportate complicanze potenzialmente gravi in caso di associazione con anestetici generali: bradicardia resistente all'atropina, ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gittata cardiaca.

Sono stati osservati alcuni casi di complicanze respiratorie gravi, talvolta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico (sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto); ciò può essere correlato a una possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno. In caso di procedura interventistica, informare l'anestesista.

Effetto di amiodarone su altri medicamenti

Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibisce/inibiscono il CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati.

A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l'interruzione di amiodarone.

Substrati della P-gp

Amiodarone è un inibitore della P-gp. Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati della P-gp porti a un aumento della loro esposizione.

Digitale

Possono presentarsi disturbi dell'automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre, in caso di utilizzo di digossina, è possibile un aumento dei livelli plasmatici di digossina dovuto a una diminuzione della sua clearance.

Deve quindi essere effettuato un monitoraggio clinico, elettrocardiografico e dei livelli plasmatici di digossina e può essere necessario adattare eventualmente la posologia della digitale.

Dabigatran

Occorre cautela nella somministrazione concomitante di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Può essere necessario adattare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.

Occorre ugualmente prendere in considerazione l'interazione tra l'amiodarone e gli altri substrati della P-gp (ad es.: talinololo, doxorubicina, fexofenadina).

Substrati del CYP 2C9

Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP 2C9 come gli anticoagulanti orali o la fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.

Anticoagulanti orali

L'associazione di anticoagulanti orali e amiodarone può potenziare l'effetto anticoagulante, aumentando così il rischio di sanguinamento. Tale associazione richiede un monitoraggio più frequente del rapporto del tempo di protrombina e l'adeguamento della dose degli anticoagulanti orali durante il trattamento con Amiodar e dopo la sua interruzione.

Fenitoina

Rischio di aumento dei livelli plasmatici di fenitoina a causa dell'inibizione del citocromo P450 2C9, con segni di posologia eccessiva (in particolare neurologici).

Tale associazione richiede un monitoraggio clinico e, non appena appaiono segni di posologia eccessiva, si deve ridurre il dosaggio della fenitoina e determinarne i livelli plasmatici.

Substrati del CYP 2D6

Flecainide

I livelli plasmatici di flecainide possono quasi raddoppiare per inibizione del citocromo 2D6. È consigliabile adeguare la dose di flecainide e il paziente deve essere regolarmente e attentamente monitorato per eventuali effetti indesiderati (si raccomanda la determinazione dei livelli plasmatici).

Substrato del CYP P450 3A4

Quando queste sostanze vengono somministrate con amiodarone, un inibitore del CYP 3A4, si possono raggiungere livelli plasmatici elevati, che possono determinare un possibile aumento della loro tossicità.

Ciclosporina: rischio di aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina a causa di una diminuzione della clearance di questo prodotto: è necessario un adeguamento della dose.

Fentanil: l'associazione con amiodarone può potenziare gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.

Statine: il rischio di tossicità muscolare (ad es. rabdomiolisi) è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando somministrata con amiodarone.

Altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4

Lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina (rischio aumentato di tossicità muscolare), colchicina.

Effetti di altri prodotti su amiodarone

Gli inibitori del CYP 3A4 e CYP 2C9 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentare così la sua esposizione, con conseguente aumento del rischio di prolungamento del QT e insorgenza di torsioni di punta.

Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP 3A4 (ad es. succo di pompelmo e alcuni medicamenti, in particolare la claritromicina) durante il trattamento con amiodarone (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni con gli alimenti

Il succo di pompelmo influenza il metabolismo dell'amiodarone e in particolare la formazione del metabolita attivo, l'N-desetilamiodarone (N-DEA).

Nei soggetti sani, dopo l'assunzione di succo di pompelmo si osserva un aumento della concentrazione plasmatica massima e un aumento dell'area sotto la curva. In assenza di dati sui pazienti, l'uso concomitante di succo di pompelmo deve essere evitato.

Interazioni di altri medicamenti con amiodarone

La somministrazione concomitante di amiodarone con sofosbuvir in associazione con antivirali ad azione diretta (come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir) non è raccomandata e deve essere evitata il più possibile, in quanto può portare a bradicardia sintomatica grave. Il meccanismo è sconosciuto.

Se tale somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca del paziente (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Amiodar non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Studi sugli animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto (embriotossicità) e non esistono studi controllati sulle donne. Non ci sono dati sufficienti per escludere il rischio di difetti alla nascita nel feto umano. Dato il passaggio transplacentare dell'amiodarone e del suo principale metabolita in quantità significative e il rischio per il neonato dovuto alle sue proprietà farmacologiche (tra cui il gozzo e l'effetto cardiodepressivo), la somministrazione nella gravida è controindicata, salvo in caso di indicazione vitale. Le donne che desiderano una gravidanza, a causa della lunga emivita dell'amiodarone cloridrato, dovrebbero programmare l'inizio della gravidanza non prima di 6 mesi dalla fine del trattamento, per evitare di esporre il bambino all'amiodarone nelle prime fasi della gravidanza.

Allattamento

L'allattamento è controindicato perché l'amiodarone passa nel latte in quantità significative. Se il trattamento è assolutamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Questo medicamento può influire sulle reazioni, sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di strumenti o macchine! (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati dell'amiodarone sono più frequenti in caso di posologia eccessiva. Si deve quindi somministrare la dose minima efficace.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: anemia emolitica, aplasia midollare ossea, piastrinopenia, pancitopenia.

Frequenza non nota: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: angioedema e shock anafilattico, compromissione renale con moderato aumento della creatinina.

Patologie endocrine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Comune: patologie da ipofunzione della tiroide, patologie da iperfunzione della tiroide talvolta con esito fatale.

Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con iponatremia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: appetito ridotto.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: confusione, delirium, allucinazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: tremori di tipo extrapiramidale, incubi, disturbi del sonno.

Non comune: neuropatie periferiche e/o miopatie, nella maggior parte dei casi reversibili dopo interruzione di terapia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: atassia di tipo cerebellare, ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri), cefalee.

Frequenza non nota: parkinsonismo, parosmia.

Patologie dell'occhio

Gli effetti indesiderati oculari descritti durante il trattamento con amiodarone per uso orale comprendono: microdepositi corneali, compromissione oculare nel contesto di distiroidismo, neurite/neuropatia ottica, scotomi, degenerazione maculare, fotosensibilità, degenerazione corneale.

In caso di riduzione insidiosa dell'acuità visiva e di deficit del campo visivo, è necessario effettuare rapidamente un esame oftalmologico, compresa una fundoscopia.

La comparsa di neuropatia/neurite ottica richiede l'interruzione di terapia con amiodarone a causa della potenziale evoluzione a cecità bilaterale.

Molto comune: i microdepositi corneali si formano quasi senza eccezioni in presenza di sufficiente concentrazione del medicamento nei tessuti. Generalmente limitati all'area sotto la pupilla e asintomatici, non presentano alcuna controindicazione alla prosecuzione del trattamento, possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a sensazione di vista offuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo interruzione di terapia.

Raro: neuropatia/neurite ottica che può progredire talvolta a cecità bilaterale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati descritti alcuni casi di neurite retrobulbare. La relazione con l'amiodarone non sembra attualmente stabilita.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia generalmente moderata, dose-dipendente.

Come gli altri antiaritmici, l'amiodarone può aggravare aritmie esistenti o provocarne di nuove (effetto proaritmico), talvolta con esito fatale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

L'effetto proaritmico dell'amiodarone ha un'incidenza di circa il 3-5% e si verifica in particolare con alcune associazioni di medicamenti o disturbi elettrolitici (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: disturbi della conduzione (blocco cardiaco senoauricolare, blocchi atrioventricolari di vario grado), bradicardia generalmente moderata.

Molto raro: in alcuni casi bradicardia marcata, in particolare nei pazienti anziani e in quelli con disfunzione del nodo sinusale; arresto sinusale in casi più eccezionali.

Sono stati descritti casi isolati di torsioni di punta e fibrillazione ventricolare.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

L'uso orale dell'amiodarone può causare una tossicità polmonare che si manifesta dal 2% al 7% dei casi secondo la maggior parte delle serie di studi riportate, e può essere fatale in circa il 10% dei casi. Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone sembra essere correlato alla dose cumulativa ricevuta e non alla concentrazione massima o alla dose giornaliera. Tuttavia, sono stati segnalati casi di tossicità polmonare acuta, in alcuni casi fatale, dopo soli 8-14 giorni di trattamento.

Gli effetti secondari polmonari possono manifestarsi in maniera acuta all'inizio del trattamento o in forma subacuta/cronica dopo una terapia prolungata. I sintomi includono febbre, dolore pleurico, tosse e dispnea.

Il trattamento con amiodarone deve essere rivalutato, poiché la polmonite interstiziale è generalmente reversibile con l'interruzione precoce dell'amiodarone.

Comune: sono stati riportati casi di tossicità polmonare, talvolta con esito fatale, come polmonite da ipersensibilità/alveolite allergica, pneumopatia alveolare/interstiziale o fibrosi polmonare. Attualmente sono stati riportati rari casi di pneumopatia organizzativa con bronchiolite obliterante (BOOP), principalmente dopo la somministrazione orale di amiodarone.

Raro: un'asma bronchiale può manifestarsi in pazienti trattati con amiodarone, con o senza predisposizione. È stato osservato broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria, in particolare asmatici.

Durante gli studi clinici è stata osservata una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nel 2% dei pazienti, in rari casi fatale. Nei pazienti che ricevono amiodarone per uso orale sono stati segnalati anche alcuni casi di ARDS postoperatoria, talvolta con esito fatale. È stata suggerita una possibile interazione con un'elevata concentrazione di ossigeno (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Sono stati osservati casi di emorragia polmonare (frequenza non nota).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito) e patologie del gusto (gusto metallico) che generalmente si presentano in concomitanza con la dose di carico e si risolvono con la riduzione della dose.

Molto raro: pancreatite, pancreatite acuta.

Frequenza non nota: secchezza orale, stipsi.

Patologie epatobiliari: (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Molto comune: un aumento isolato delle transaminasi, generalmente moderato (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali) è stato segnalato nel 4-9% dei casi a dosi moderate e nel 10-20% dei casi a dosi più elevate all'inizio del trattamento; tale aumento può tornare ai valori normali dopo la riduzione della dose o addirittura spontaneamente.

Comune: sono stati segnalati anche alcuni casi di epatopatia acuta, talvolta con esito fatale, che può comportare un innalzamento delle transaminasi e/o itterizia; un tale quadro richiede l'interruzione di terapia.

Molto raro: è stata segnalata ugualmente l'insorgenza di epatopatie croniche (profilo istologico di epatite pseudo-alcolica, cirrosi). Un'ipertransaminasemia, anche se moderata, che si manifesta dopo un trattamento di più di 6 mesi, è meritevole di approfondimento diagnostico. Tuttavia, sono stati segnalati casi fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: fotosensibilizzazione (10%), generalmente di natura benigna come il colpo di sole (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: pigmentazione di color grigio ardesia delle parti esposte della pelle, che regredisce lentamente dopo interruzione di terapia.

Raro: alopecie.

Molto raro: sono stati osservati casi di eritema durante la radioterapia, eruzione cutanea generalmente aspecifica e orticaria. Sono stati segnalati anche casi isolati di: dermatite esfoliativa, eritema multiforme.

Frequenza non nota: eczema, reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET), dermatosi bollosa, sindrome da ipersensibilità a farmaco (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: miopatia, in caso di somministrazione orale.

Frequenza non nota: sindrome simil-lupoide.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: epididimite, impotenza.

Frequenza non nota: libido diminuita.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenza non nota: granuloma, compreso il granuloma del midollo osseo.

Esami diagnostici

Molto raro: aumento della creatininemia.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Frequenza non nota: disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco, associato a un rischio significativo di morbilità e mortalità perioperatoria (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Allo stato attuale le informazioni sugli effetti di una posologia eccessiva acuta con Amiodar sono limitate.

Segni e sintomi

I sintomi si limitano generalmente a bradicardia sinusale, disturbi della conduzione senoatriale e nodale nonché tachicardie che scompaiono spontaneamente.

Sono stati segnalati casi di torsioni di punta e disturbi funzionali gastrointestinali ed epatici. La bradicardia indotta da Amiodar è resistente all'atropina. Può quindi essere necessario uno stimolatore temporaneo.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, istituire un trattamento sintomatico. A causa della farmacocinetica fondamentale dell'amiodarone, se si sospetta una posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per un periodo sufficientemente lungo, soprattutto per quanto riguarda la situazione cardiaca. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01BD01

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Proprietà anti-aritmiche

·Allungamento del potenziale d'azione della fibra cardiaca senza variazione della sua altezza o della velocità di salita. Questo allungamento isolato della fase 3 del potenziale d'azione è dovuto a un rallentamento della corrente del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams) ed esercita un effetto inibitore sui canali del sodio e del calcio.

·Effetto bradicardizzante dovuto alla riduzione dell'automatismo sinusale. Tale effetto non è antagonizzato dall'atropina.

·Effetti antiadrenergici non competitivi dei recettori alfa e beta.

·Rallentamento nella conduzione senoauricolare e atrioventricolare, più marcato quando il ritmo cardiaco è maggiore.

·Aumento dei periodi refrattari e diminuzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

·Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nelle vie atrioventricolari accessorie.

Proprietà anti-anginose

·Riduzione del consumo di ossigeno causato da caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca.

·Antagonismo non competitivo per i recettori alfa e beta adrenergici.

·Aumento della gittata coronarica dovuto a un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie coronariche.

·Mantenimento della gittata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.

Altre proprietà

·Nessun effetto inotropo negativo significativo sul miocardio normale o sofferente

·Una meta-analisi di 13 studi controllati condotti su 6553 pazienti ad alto rischio (frazione di eiezione ventricolare inferiore al 40% e/o aritmia ventricolare) dopo infarto miocardico o con insufficienza cardiaca ha mostrato un effetto significativo del amiodarone sulla mortalità per morte improvvisa (riduzione del 29%). La mortalità totale si è ridotta del 13% (al limite della significatività se si utilizza il metodo di analisi a effetti fissi (fixed effects), ma non significativa se si utilizza il metodo conservativo a effetti casuali (random effects)).

Efficacia clinica

Cfr. la rubrica Meccanismo d'azione.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità dell'amiodarone per uso orale varia da un individuo all'altro e va dal 30 all'80% (valore medio 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte in 3-7 ore.

L'attività terapeutica si raggiunge a partire dalla dose di saturazione, in media dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane). I livelli terapeutici sono compresi tra 1 e 2,5 µg/ml.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche supera il 90%, mentre il legame con l'albumina è di circa il 60%.

Amiodarone è una molecola a lento transito con una marcata affinità tissutale.

Nei primi giorni di trattamento, il prodotto si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo.

Alcuni studi indicano che i livelli plasmatici efficaci, senza effetti collaterali dose-dipendenti, vanno da 1,5 µmol/l (=1,02 µg/ml) a 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).

Metabolismo

L'amiodarone è metabolizzato nel fegato dal citocromo P 450, in particolare dal CYP 3A4.

L'amiodarone è metabolizzato principalmente dal CYP 3A4, ma anche dal CYP 2C8.

Si forma un metabolita attivo, l'N-desetilamiodarone.

Amiodarone e il suo metabolita, l'N-desetilamiodarone, sono potenzialmente in grado di inibire in vitro il CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 et 2C8.

Amiodarone e N-desetilamiodarone sono anche potenzialmente in grado di inibire alcuni trasportatori come la P-gp e il trasportatore di cationi organici (OCT2) (uno studio ha mostrato un aumento dell'1,1% della concentrazione di creatinina (substrato dell'OCT2)).

Dati in vivo descrivono interazioni tra amiodarone e il CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, i substrati della P-gp e l'OCT2.

Eliminazione

Amiodarone viene escreto principalmente per via biliare e fecale (dal 65 al 75%). L'eliminazione urinaria è trascurabile.

Amiodarone ha un'emivita lunga e mostra una variabilità interindividuale considerevole (da 20 a 100 giorni).

Tali caratteristiche giustificano l'utilizzo di dosi di carico al fine di ottenere rapidamente la saturazione tissutale necessaria per ottenere un effetto terapeutico.

L'eliminazione avviene dopo pochi giorni e il bilancio assunzione/eliminazione si equilibra dopo un periodo che va da uno a diversi mesi, a seconda del singolo paziente.

Dopo interruzione di terapia, l'eliminazione continua per diversi mesi. Nella conduzione pratica del trattamento si dovrà tenere in considerazione la persistenza dell'attività residua per un periodo compreso tra dieci giorni e un mese.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali: poiché l'eliminazione del prodotto per via renale è trascurabile, il prodotto può essere utilizzato alla posologia abituale nei pazienti con insufficienza renale.

Dati preclinici

In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto nei ratti, amiodarone ha indotto un aumento dei tumori delle cellule follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi ad esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati sulla mutagenesi erano negativi, è stato proposto un meccanismo epigenetico anziché genotossico per l'induzione di questo tipo di tumore. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, bensì un'iperplasia delle cellule follicolari tiroidee dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono dovuti probabilmente agli effetti di amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio di ormoni tiroidei.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

La somministrazione di Amiodar provoca alterazioni elettrocardiografiche. Tali alterazioni «indotte da amiodarone» consistono in un prolungamento dell'intervallo QT, che riflette l'allungamento della ripolarizzazione, con la possibile comparsa di un'onda U, segno di impregnazione terapeutica e non di tossicità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15‒25°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55721 (Swissmedic)

Confezioni

Amiodar (compresse divisibili): 20 e 60. [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Aprile 2024