Lenvima^®

Eisai Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Lenvatinib (come lenvatinibmesilato).

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: carbonato di calcio, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, talco. Involucro della capsula: ipromellosa, titanio biossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido, propilenglicole (E1520).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 4 mg risp. 10 mg di lenvatinib (come mesilato).

Lenvima 4 mg: capsule di colore rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: capsule di colore giallo/rosso-giallastro con impresso «Є» e «LENV 10 mg».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)

Lenvima è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Lenvima è indicato come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato o non operabile (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma dell'endometrio (EC)

Lenvima in associazione a pembrolizumab è indicato in pazienti adulte per il trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato senza elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di mismatch repair del DNA (dMMR) che presentano progressione della malattia dopo una precedente terapia a base di platino e che non sono candidate all'intervento chirurgico o alla radioterapia curativi (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lenvima deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell'uso di terapie oncologiche.

Posologia raccomandata

Cancro differenziato della tiroide (DTC)

La dose giornaliera raccomandata è 24 mg di Lenvima una volta al giorno. La dose giornaliera deve essere modificata, se necessario, secondo il grado di tollerabilità (cfr. «Aggiustamenti della dose»).

Aggiustamenti della dose

La gestione degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione della terapia, l'aggiustamento della dose o l'interruzione di Lenvima. Gli effetti indesiderati lievi o moderati (di grado 1 o 2) non richiedono in genere la sospensione del trattamento con Lenvima, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante una gestione ottimale degli stessi. Gli effetti indesiderati gravi (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione del trattamento con Lenvima fino alla regressione o al miglioramento dell'effetto indesiderato del medicamento. Successivamente il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta, secondo le raccomandazioni riportate nella tabella seguente.

In caso di reazioni potenzialmente letali per la vita (ad es. di grado 4), il trattamento può essere ripreso solo alla regressione o al miglioramento della reazione; qualora ciò non si verificasse, si raccomanda di interrompere il trattamento definitivamente.

Gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere trattati attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare un'insufficienza renale o una compromissione renale.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

La dose giornaliera raccomandata di Lenvima è 8 mg una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo inferiore a 60 kg e 12 mg una volta al giorno per pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 60 kg. La dose giornaliera deve essere modificata, se necessario, secondo il grado di tollerabilità (cfr. «Aggiustamenti della dose»).

Aggiustamenti della dose per tossicità di grado 2 o di grado 3 CTCAE persistenti e intollerabili^a:

Tossicità di grado 4 CTCAE:

Il trattamento deve essere interrotto in caso di tossicità potenzialmente letali (di grado 4), ossia potenzialmente letali), ad eccezione delle anomalie di laboratorio di grado 4 classificate come non potenzialmente letali e trattate come di grado 3.

Carcinoma dell'endometrio (EC)

Selezione delle pazienti:

Per il trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato senza MSI-H/dMMR con Lenvima in associazione a pembrolizumab, le pazienti devono essere identificate in base allo stato MSI o MMR nei campioni tumorali (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale:

La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg di Lenvima una volta al giorno, in associazione a 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane, somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, da proseguirsi fino alla comparsa di tossicità intollerabili o alla progressione della malattia. La dose giornaliera di Lenvima deve essere modificata, se necessario, secondo il grado di tollerabilità (cfr. «Aggiustamenti della dose»). La durata massima del trattamento con pembrolizumab è di 24 mesi; per la posologia e ulteriori informazioni su pembrolizumab, cfr. la relativa Informazione professionale.

Aggiustamento della dose:

Quando lenvatinib viene somministrato in associazione a pembrolizumab, il trattamento con lenvatinib deve essere aggiustato, sospeso o interrotto secondo lo schema riportato di seguito. Negli studi clinici in pazienti con EC avanzato trattate con lenvatinib e pembrolizumab, la dose iniziale di Lenvima era pari a 20 mg; nella maggior parte dei pazienti trattati, è stato necessario ridurre la dose di lenvatinib a causa di effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati»). La dose media giornaliera in questi studi è stata di 14 mg (prima riduzione della dose). Nelle pazienti la cui dose di lenvatinib è stata ridotta a causa di effetti collaterali, non sono stati riscontrati effetti negativi sull'efficacia del trattamento.

Non si raccomanda alcuna riduzione della dose per pembrolizumab; per la sospensione o l'interruzione del trattamento con pembrolizumab, cfr. la relativa Informazione professionale.

Aggiustamenti della dose in caso di tossicità di grado 2 o grado 3 CTCAE persistenti e intollerabili:

*: Sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 8 mg.

Tossicità di grado 4 CTCAE:

Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio giudicate non pericolose per la vita, che devono essere gestite come reazioni severe (ad es. di grado 3).

Aggiustamento della posologia in caso di effetti collaterali (tutte le indicazioni)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

DTC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno.

HCC: non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A). Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti affetti da HCC con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) e non sono disponibili dati sull'insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). Poiché lenvatinib viene metabolizzato principalmente tramite il fegato, in queste popolazioni l'esposizione può essere più elevata.

EC: sono disponibili dati limitati per l'associazione di lenvatinib e pembrolizumab in pazienti con compromissione epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) o moderati (Child-Pugh B). Nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica severi (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è 10 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono rendersi necessari in funzione della tollerabilità individuale. Per la posologia di pembrolizumab in pazienti con compromissione epatica, cfr. la relativa Informazione professionale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

DTC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.

HCC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti con insufficienza renale grave, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.

EC: non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati. Nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale severi, la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è 10 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono rendersi necessari in funzione della tollerabilità individuale. Le pazienti con insufficienza renale in stadio terminale non sono state esaminate, pertanto l'uso di lenvatinib in queste pazienti non è raccomandato. Per la posologia di pembrolizumab in pazienti con funzionalità renale ridotta, cfr. la relativa Informazione professionale.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale. Sono disponibili dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore a 75 anni. In questi pazienti lenvatinib deve essere utilizzato con cautela, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di lenvatinib nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 18 anni) non sono dimostrate. Non è possibile ottenere una posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà/effetti». Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni, perché negli studi sugli animali sono stati rilevati problemi di sicurezza (vedere la sezione «Dati preclinici»).

Modo di somministrazione

Lenvima deve essere assunto ogni giorno circa alla stessa ora, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Le capsule di lenvatinib possono essere ingerite intere con acqua o somministrate come sospensione preparata disperdendo le capsule intere in acqua, succo di mela o latte. La sospensione può essere somministrata per via orale o mediante sondino per alimentazione. Se somministrata tramite sondino per alimentazione, la sospensione deve essere preparata con acqua (cfr. «Altre indicazioni»).

Se un paziente dimentica una dose e non può assumerla entro 12 ore, quella dose non deve essere assunta. Assumere direttamente la dose successiva come prestabilito.

Per informazioni sull'uso di pembrolizumab in associazione a Lenvima, consultare l'Informazione professionale di pembrolizumab.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipertensione

L'ipertensione è stata segnalata molto comunemente e precocemente durante il trattamento. La pressione arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib. La pressione arteriosa deve essere controllata dopo la prima settimana di trattamento, poi ogni 2 settimane per 2 mesi e successivamente una volta al mese. Se necessario, gestire l'ipertensione secondo le raccomandazioni di seguito riportate. Sono stati osservati effetti collaterali gravi in caso di ipertensione scarsamente controllata, compresa la dissezione dell'aorta (anche eventi fatali).

Trattamento raccomandato dell'ipertensione

Nei pazienti con ipertensione all'inizio dello studio, l'incidenza dell'ipertensione di grado da 3 a 4, proteinuria, diarrea e disidratazione è stata più elevata. In questi pazienti si sono verificati anche più effetti collaterali gravi di disidratazione, ipotensione, embolie polmonari e sintomi gastrointestinali (dolori addominali, diarrea, vomito).

Aneurismi e dissezioni di arteria

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arteria. Prima di iniziare il trattamento con lenvatinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (MAT)

La microangiopatia trombotica (MAT), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di lenvatinib (cfr. «Effetti indesiderati»). La diagnosi di MAT deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano MAT, la terapia con lenvatinib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT.

Proteinuria

La proteinuria è stata segnalata precocemente durante il trattamento. La proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se ai test con striscia reattiva si rileva un livello di proteinuria ≥2+, è necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza e compromissione renale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale. I principali fattori di rischio identificati sono stati la disidratazione e/o l'ipovolemia dovute a effetti collaterali gastrointestinali. Gli effetti collaterali gastrointestinali devono essere trattati attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare un'insufficienza renale o una compromissione renale. Può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale all'inizio dello studio, l'incidenza di ipertensione, proteinuria, stanchezza, stomatite, edemi periferici, trombocitopenia, disidratazione, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, ipotiroidismo, iponatriemia, ormone tireostimolante ematico aumentato e polmonite di grado 3 e 4 è stata più elevata rispetto all'incidenza registrata nei pazienti con funzionalità renale normale. In questi pazienti anche l'incidenza di effetti collaterali renali ed epatici è risultata tendenzialmente più elevata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave la dose iniziale di Lenvima deve essere aggiustata (cfr. «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati insufficienza cardiaca (<1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di PRES/RPLS (<1%). La PRES/RPLS è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi convulsive, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi neurologici o della vista. Può essere presente un'ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES/RPLS è posta mediante risonanza magnetica. Devono essere adottate idonee misure per controllare la pressione arteriosa. Nei pazienti con segni o sintomi di PRES/RPLS, è necessario sospendere il trattamento fino alla completa scomparsa della patologia. In base alla gravità dei sintomi neurologici persistenti è necessario aggiustare la dose o interrompere il trattamento.

Epatotossicità

I valori della funzionalità epatica devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, poi ogni due settimane per i primi due mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. I pazienti con HCC devono essere monitorati per il peggioramento della funzionalità epatica, inclusa l'encefalopatia epatica. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione.

I pazienti che presentano una funzionalità epatica ridotta, di qualsiasi grado, devono essere rigorosamente monitorati per effetti collaterali a carico del fegato. Nei pazienti affetti da DTC con gravi disturbi della funzionalità epatica è necessario un aggiustamento della posologia. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti affetti da HCC con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) e non sono disponibili dati sull'insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). Pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego»).

DTC: Fra gli effetti indesiderati a carico del fegato più comunemente segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina nel sangue. Nei pazienti con DTC sono stati descritti casi di insufficienza epatica ed epatite acuta (meno dell'1%). I casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con malattia metastatica in fase avanzata. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica all'inizio dello studio, l'incidenza dell'ipertensione e della sindrome mani-piedi, nonché l'incidenza di ipertensione, astenia, stanchezza e ipocalcemia di grado 3 e 4 è stata più elevata rispetto all'incidenza registrata nei pazienti con funzionalità epatica normale.

HCC: nei pazienti con HCC gli effetti collaterali a carico del fegato, incluse l'encefalopatia epatica e l'insufficienza epatica (anche con esito fatale), sono stati segnalati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti con DTC. I pazienti con un disturbo della funzionalità epatica in peggioramento e/o maggiore carico di tumore epatico all'inizio del trattamento presentano un rischio più elevato di sviluppare encefalopatia e insufficienza epatica. Anche l'encefalopatia epatica si è verificata più comunemente in pazienti di età superiore a 75 anni. Circa la metà dei casi di insufficienza epatica è stata osservata in pazienti con malattia in progressione.

EC: nelle pazienti con EC trattate con lenvatinib e pembrolizumab, gli effetti collaterali a carico del fegato più comunemente riportati sono stati l'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST). Nelle pazienti con EC trattate con lenvatinib e pembrolizumab, sono stati riportati casi di insufficienza epatica ed epatite (<1%, cfr. «Effetti indesiderati»).

Emorragie

Nello studio di fase III sono state segnalate emorragie nel 34,9% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 18,3% dei pazienti trattati con placebo. Le più comunemente descritte sono state epistassi (11% di grado 1 e 1% di grado 2), ma anche emorragie associate al tumore, gravi e con esito fatale. Nell'analisi combinata di tutti i dati di sicurezza di 1'108 pazienti trattati con lenvatinib in studi clinici, 3 pazienti (0,3%) hanno avuto un'emorragia di grado 4 e 5 pazienti (0,5%) hanno avuto un'emorragia di grado 5; di questi, 3 pazienti un'emorragia arteriosa, un ictus emorragico e un'emorragia da tumore intracranico e 2 pazienti con altri tipi di tumore in cui si sono verificati un'emottisi e un'emorragia da tumore. Il grado di infiltrazione tumorale nei grandi vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere considerato prima di iniziare la terapia, a causa del potenziale rischio di emorragia grave associata a riduzione del tumore/necrosi.

In caso emorragie può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Tromboembolie arteriose

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di tromboembolia arteriosa (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico). Lenvatinib non è stato studiato in pazienti che hanno sviluppato una tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti, pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente.

Formazione di fistole e perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate fistole o perforazioni gastrointestinali con le relative conseguenze. La presenza di fistole (ad es. fistole gastrointestinali, broncopleuriche, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee, faringee e fistole del tratto genitale femminile) è stata riportata in studi clinici con lenvatinib e dopo l'introduzione sul mercato. Inoltre, è stato riportato un pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di perforazione gastrointestinale, fistole e pneumotorace si sono verificati in associazione a necrosi o regressione del tumore. Nella maggior parte dei casi, le perforazioni gastrointestinali o le fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali un precedente intervento chirurgico o una radioterapia. In caso di perforazione gastrointestinale o fistola può essere necessario sospendere il trattamento, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Un prolungamento dell'intervallo QT/QTc è stato riportato con una frequenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza miocardica, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe Ia e III) è necessario eseguire elettrocardiogrammi di controllo periodici. Alterazioni elettrolitiche quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette prima di iniziare il trattamento e nel corso della terapia.

Ipocalcemia

Nello studio di fase III è stata segnalata un'ipocalcemia nel 12,6% (grado 3/4 5,0%) dei pazienti trattati con lenvatinib e in nessuno dei pazienti nel braccio placebo. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 11,1 settimane.

Alterazione della soppressione tiroidea

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena. I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e all'occorrenza la terapia di sostituzione di ormoni tiroidei deve essere aggiustata.

Alterazioni nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Alterazioni nel processo di guarigione delle ferite, inclusa formazione di fistole e deiscenza di ferite, sono state osservate in pazienti trattati con lenvatinib. La somministrazione di lenvatinib deve essere interrotta almeno 6 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. L'esperienza clinica relativa alla ripresa della terapia con lenvatinib dopo interventi chirurgici maggiori è limitata, pertanto la decisione di proseguire il trattamento con lenvatinib deve basarsi sulla valutazione clinica della guarigione delle ferite.

Osteonecrosi della mandibola

Durante il trattamento con lenvatinib sono stati osservati casi di osteonecrosi della mandibola (cfr. sezione «Effetti indesiderati»). Le procedure odontoiatriche invasive rappresentano un fattore di rischio noto per lo sviluppo di osteonecrosi della mandibola. Prima del trattamento con lenvatinib si devono prendere in considerazione un controllo dentale e un'adeguata prevenzione odontoiatrica. Durante la terapia con lenvatinib, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dentale periodico e istruiti per quanto riguarda l'igiene orale. Le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate durante la terapia con lenvatinib. L'assunzione concomitante di preparati che sono stati associati a osteonecrosi della mandibola, come ad esempio i bifosfonati e denosumab, deve avvenire con cautela.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Lenvatinib può causare TLS con potenziale esito fatale. I fattori di rischio per la TLS includono, tra gli altri, elevato carico tumorale, compromissione renale pregressa e disidratazione. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come da indicazioni cliniche; inoltre, deve essere presa in considerazione l’idratazione profilattica.

Pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg

I pazienti con basso peso corporeo (<60 kg) hanno evidenziato un'incidenza più elevata di sindrome mani-piedi, proteinuria, stomatite e altre infezioni.

Origine etnica

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica e asiatica. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti asiatici, data la sua ridotta tollerabilità.

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore a 75 anni. In questi pazienti lenvatinib deve essere utilizzato con cautela, poiché hanno mostrato una minore tollerabilità (cfr. paragrafo «Epatotossicità»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni non sono state provate. Negli studi pediatrici 207 e 230, il profilo di sicurezza complessivo di lenvatinib come principio attivo singolo o in combinazione con ifosfamide ed etoposide è risultato corrispondente a quello osservato negli adulti trattati con lenvatinib. Nei pazienti con osteosarcoma recidivante/refrattario, è stata segnalata una frequenza maggiore di pneumotorace rispetto agli adulti con DTC, HCC, RCC ed EC.

Contraccettivi orali

Non è noto attualmente se lenvatinib riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione supplementare non ormonale.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti patologie sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive del SNC; Performance Status secondo ECOG ≥2 (>2 nel DTC); pressione arteriosa non adeguatamente controllata, proteinuria (≥1 g/24 h); gravi disturbi cardiovascolari; sanguinamenti o tromboembolie; recenti interventi chirurgici maggiori; prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms; compromissione renale (clearance della creatinina calcolata CrCl <30 ml/min, ≤40 ml/min nel HCC); compromissione epatica (bilirubina >1.5 x ULN, ALT, AST >3.0 x ULN senza presenza di metastasi epatiche); pazienti con HCC e bilirubina >3.0 mg/dl, ALT, AST >5 × ULN.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti su lenvatinib

Substrati di CYP3A, P-gp e BCRP

Non è necessario un aggiustamento della dose di lenvatinib in caso di somministrazione concomitante di preparati che inibiscono o stimolano il CYP3A e la P-glicoproteina (P-gp) o che inibiscono la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Principi attivi che alterano il pH dello stomaco

In un'analisi farmacocinetica condotta in un gruppo di pazienti ai quali sono stati somministrati fino a 24 mg di lenvatinib una volta al giorno, i principi attivi che fanno aumentare il pH dello stomaco (H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica, antiacidi) non hanno avuto alcun effetto significativo sull'esposizione a lenvatinib.

Altri agenti chemioterapici

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di queste tre sostanze.

Effetti di lenvatinib su altri medicamenti

Substrati del citocromo P450 o dell'UGT

Lenvatinib non è né un forte inibitore né un induttore del citocromo P450 o dell'uridina-5'-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT).

Substrati di CYP3A e P-gp

Uno studio di interazione non ha mostrato alcuna interazione significativa tra lenvatinib e midazolam.

Substrati di OAT, OCT, OATP, BSEP e aldeide ossidasi

Lenvatinib ha avuto effetti inibenti sui trasportatori di anioni organici (OAT)1, OAT3, sui trasportatori di cationi organici (OCT)1, OCT2, sul polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e sulla pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di lenvatinib in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). È vietato somministrare Lenvima durante la gravidanza.

Le donne in età fertile trattate con Lenvima devono evitare la gravidanza e utilizzare un metodo contraccettivo efficace e affidabile per tutta la durata del trattamento e per almeno un mese dopo la fine della terapia. Le donne che assumono contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di contraccezione supplementare non ormonale.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Poiché il rischio per i neonati o i lattanti non può essere escluso, lenvatinib è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di Lenvima sulla fertilità. Negli studi sperimentali sugli animali, il trattamento con lenvatinib ha mostrato di avere effetti sugli organi sessuali (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lenvatinib ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine, a causa di effetti collaterali quali stanchezza e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Lenvima in monoterapia si basa principalmente sui dati provenienti da 452 pazienti con DTC e 496 pazienti con HCC, che consentono di dare solo un'indicazione degli effetti collaterali comuni in questi pazienti.

Il profilo di sicurezza di lenvatinib nella terapia combinata si basa sui dati di 530 pazienti con EC trattate con lenvatinib in associazione a pembrolizumab (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

DTC:

Gli effetti collaterali più comunemente riportati (verificatisi in ≥30% dei pazienti) sono stati ipertensione, diarrea, anoressia, calo ponderale, stanchezza, nausea, proteinuria, stomatite, vomito, disfonia, cefalea e sindrome mani-piedi. Ipertensione e proteinuria tendono a verificarsi ai primi stadi del trattamento con lenvatinib. La maggior parte degli effetti indesiderati di grado 3 e 4 è comparsa nei primi sei mesi di trattamento, eccetto la diarrea, che è stata osservata durante l'intero trattamento, e il calo ponderale, che tendeva a essere cumulativo nel corso del tempo.

Gli effetti indesiderati gravi più importanti sono stati insufficienza renale e disturbi della funzionalità renale, insufficienza cardiaca, PRES/RPLS, insufficienza epatica, emorragie intracraniche e tromboembolie arteriose (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico).

In 452 pazienti con DTC refrattario a RAI, la comparsa di effetti indesiderati ha portato nel 63,1% dei casi a una riduzione della dose e nel 19,5% dei casi all'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato riduzioni della dose sono stati ipertensione, proteinuria, diarrea, stanchezza, sindrome mani-piedi, calo ponderale e anoressia. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato l'interruzione di lenvatinib sono stati proteinuria, astenia, ipertensione, accidente cerebrovascolare, diarrea ed embolia polmonare.

HCC:

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (verificatisi in ≥30% dei pazienti) sono stati ipertensione, diarrea, anoressia, astenia e calo ponderale.

Gli effetti indesiderati gravi più importanti sono stati insufficienza renale, encefalopatia epatica, emorragia di varici esofagee, emorragie cerebrali, eventi tromboembolici arteriosi incluso infarto miocardico, infarto cerebrale, eventi cerebrovascolari e disturbi della funzionalità renale.

In 496 pazienti con HCC, la comparsa di effetti indesiderati ha portato a un aggiustamento della dose (sospensione o riduzione, nel 62,3% dei pazienti) e all'interruzione del trattamento (nel 20,2% dei pazienti). Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato aggiustamenti della dose (nel >5% dei pazienti) sono stati anoressia, diarrea, proteinuria, ipertensione, astenia, sindrome mani-piedi e conta piastrinica diminuita. Gli effetti indesiderati che hanno più comunemente comportato l'interruzione della somministrazione di lenvatinib sono stati encefalopatia epatica, astenia, bilirubina ematica aumentata, proteinuria e insufficienza epatica.

EC:

La sicurezza di lenvatinib in associazione a pembrolizumab è stata valutata in 950 pazienti con EC avanzato che avevano ricevuto 20 mg di lenvatinib una volta al giorno e 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Gli effetti collaterali più comuni (osservati nel ≥20% delle pazienti) sono stati ipertensione arteriosa (66%), ipotiroidismo (59%), diarrea (54%), nausea (45%), inappetenza (42%), stanchezza (36%), artralgia (33%), vomito (33%), riduzione del peso corporeo (32%), proteinuria (31%), stipsi (27%), infezione delle vie urinarie (26%), cefalea (26%), dolore addominale (24%), astenia (23%), alanina aminotransferasi aumentata (23%), anemia (22%), aspartato aminotransferasi aumentata (22%), stomatite (21%) e disfonia (20%).

Gli effetti collaterali severi (Grado ≥3) più comuni (osservati nel ≥5% delle pazienti) sono stati ipertensione arteriosa (40,4%), riduzione del peso corporeo (9,9%), diarrea (8,6%), lipasi aumentata (8,5%), stanchezza (6%), proteinuria (5,9%), ipokaliemia (5,8%), iponatriemia (5,8%), astenia (5,7%), alanina aminotransferasi aumentata (5,3%) e inappetenza (5,1%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati più comunemente durante la terapia combinata con lenvatinib e pembrolizumab rispetto a quanto atteso per entrambe le monoterapie: ipotiroidismo, anemia, infezione delle vie urinarie, aumenti dei valori di ALT e AST e ipomagnesiemia.

L'interruzione di lenvatinib a causa di un effetto collaterale si è verificata nel 35.5% delle pazienti e l'interruzione sia di lenvatinib sia di pembrolizumab si è verificata nel 15.7% delle pazienti. Gli effetti collaterali più comuni (osservati nel ≥1% delle pazienti) che hanno portato all'interruzione del trattamento con lenvatinib sono stati proteinuria, diarrea, ipertensione, embolia polmonare e alanina aminotransferasi aumentata. La sospensione di lenvatinib a causa di un effetto collaterale si è verificata nel 62% delle pazienti e la sospensione sia di lenvatinib sia di pembrolizumab si è verificata nel 33.8% delle pazienti. Gli effetti collaterali più comuni (osservati nel ≥5% delle pazienti) che hanno portato alla sospensione di lenvatinib sono stati ipertensione, diarrea, proteinuria e vomito. La riduzione di lenvatinib si è verificata nel 69.3% delle pazienti. Gli effetti collaterali più comuni (osservati nel ≥5% delle pazienti) che hanno portato alla riduzione della dose di lenvatinib sono stati ipertensione, diarrea, proteinuria, stanchezza, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, appetito ridotto e astenia.

Altre indicazioni:

Lenvatinib è omologato anche per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC). Negli studi sull'RCC è stato osservato un profilo di sicurezza analogo (cfr. anche l'Informazione professionale di KISPLYX^®).

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati provenienti da tutte le fonti (studi su DTC, HCC ed EC nonché segnalazioni spontanee e provenienti dalla letteratura). Le frequenze indicate sono riepilogate dagli studi su DTC, HCC ed EC. La categoria di frequenza degli effetti collaterali rappresenta la stima più conservativa della frequenza nelle varie popolazioni. Gli effetti collaterali notoriamente associati a lenvatinib o ai componenti della terapia combinata somministrati da soli possono comparire durante il trattamento combinato con questi medicamenti, sebbene tali effetti collaterali non siano stati riportati negli studi clinici con la terapia combinata.

Le frequenze indicate sono riassunte dagli studi su DTC e HCC. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune: (≥1/10), comune: (≥1/100, <1/10), non comune: (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con lenvatinib con l'assunzione di dosi da 6 a 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali casi sono stati associati a effetti indesiderati coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib oppure non hanno prodotto effetti indesiderati.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo necessità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX08

Meccanismo d'azione

Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), come pure altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, quali ad esempio i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4 e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET.

Inoltre, lenvatinib presenta un'attività antiproliferativa selettiva nei confronti linee epatocellulari dipendente dalla segnalazione di FGFR attivata, che è attribuita all'attività di inibizione di FGFR da parte di lenvatinib.

Nei modelli tumorali di topi singenici, lenvatinib ha ridotto i macrofagi associati al tumore, ha aumentato le cellule T citotossiche attivate e ha dimostrato una maggiore attività antitumorale in associazione con un anticorpo monoclonale anti-PD-1 rispetto a ciascuno dei due trattamenti da soli.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia del cuore

Una dose singola da 32 mg di lenvatinib non produce alcun prolungamento dell'intervallo QT/QTc. Questo è il risultato di un vasto studio sul QT condotto con soggetti sani. Prolungamenti dell'intervallo QT/QTc sono stati riportati più comunemente in pazienti trattati con lenvatinib rispetto a pazienti trattati con placebo.

Efficacia clinica

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) refrattario allo iodio radioattivo:

Lo studio SELECT di fase III è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo, con evidenza radiografica di progressione della malattia nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 24 mg di lenvatinib una volta al giorno (n=261) o il placebo (n=131). Dei 392 pazienti randomizzati, il 76,3% non era mai stato sottoposto a terapie anti-VEGF/VEGFR.

·Un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, endpoint primario) è stato dimostrato nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a quelli trattati con placebo: 18,3 mesi vs 3,6 mesi, hazard ratio 0,21 (IC al 99%: 0,14, 0,31, p<0,0001). L'effetto positivo sulla PFS è risultato simile nei sottogruppi che erano stati sottoposti a 0 o 1 precedente terapia anti-VEGF/VEGFR e nei sottogruppi suddivisi in base all'età (inferiore o superiore a 65 anni), sesso, origine etnica, sottotipo istologico e regione geografica. Il tasso di risposta è stato pari al 64,8% nel gruppo trattato con lenvatinib, contro l'1,5% del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano alla risposta obiettiva è stato di 2,0 mesi. Nel 78,5% dei pazienti è stato necessario effettuare una riduzione della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 2,8 mesi.

I risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS) presentano una distorsione, perché 109 (83,2%) dei pazienti nel braccio placebo, dopo la progressione, hanno ricevuto anche lenvatinib nella parte di estensione di questo studio. Nell'analisi dell'OS eseguita considerando il crossover con modello RPSFT (rank preserving structural failure time), l'hazard ratio è 0,53 (IC al 95%: 0,34, 0,82, p=0,005). La sopravvivenza mediana non è ancora valutabile, la sopravvivenza a 24 mesi è del 61,7% vs 39,9%

Carcinoma epatocellulare (HCC):

Novecentocinquantaquattro (954) pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non operabile sono stati inclusi in uno studio multicentrico in aperto. Tali pazienti sono stati randomizzati per ricevere lenvatinib o sorafenib: lenvatinib 12 mg (peso corporeo al basale almeno 60 kg) o 8 mg (peso corporeo al basale inferiore a 60 kg) una volta al giorno oppure 400 mg di sorafenib due volte al giorno.

I criteri di inclusione erano HCC istologicamente confermato non operabile o diagnosi clinica di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases, inclusa cirrosi o infezione da epatite B o C cronica, di stadio B secondo la classificazione del Barcelona Clinic Liver Cancer (se non idoneo alla TACE) o C, Performance Status secondo ECOG di 0 o 1. Sono stati consentiti disturbi della funzionalità epatica fino a Child-Pugh di classe A.

Lenvatinib è risultato non-inferiore per a sorafenib per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS). La OS mediana era di 13,6 mesi rispetto a 12,3 mesi per sorafenib con un hazard ratio (HR) pari a 0,92 [IC al 95% di 0,79, 1,06] per l'intera popolazione dello studio.

Nei seguenti endpoint secondari la valutazione degli sperimentatori secondo i criteri mRECIST ha assegnato un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante a lenvatinib rispetto a sorafenib:

·Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 7,4 mesi per lenvatinib rispetto a 3,7 mesi per sorafenib (hazard ratio = 0,66; IC al 95%: 0,57, 0,77 (P<0,00001).

·Tasso di risposta obiettiva (ORR) del 24,1% per lenvatinib vs 9,2% per sorafenib (odds ratio = 3,13; IC al 95%: 2,15, 4,56; P<0,00001).

Lenvatinib ha prolungato il tempo alla progressione (TTP) in modo significativo, con un TTP mediano doppio rispetto a quello di sorafenib:

·TTP mediano di 8,9 mesi per lenvatinib vs 3,7 mesi per sorafenib (hazard ratio 0,63; IC al 95%: 0,53, 0,73; P<0,00001).

La verifica retrospettiva indipendente della diagnostica per immagini conferma questi risultati.

Carcinoma dell'endometrio (EC):

L'efficacia di lenvatinib in associazione a pembrolizumab è stata valutata nello Studio 309, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo, condotto in pazienti con EC avanzato, precedentemente trattate con almeno una chemioterapia a base di platino in qualsiasi contesto, compreso il contesto neoadiuvante e adiuvante. Dallo studio sono state escluse le pazienti con sarcoma dell'endometrio (carcinosarcoma), pressione arteriosa non adeguatamente controllata (>150/90 mmHg); compromissione o evento cardiovascolare significativo negli ultimi 12 mesi e frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto dell'intervallo normale; preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥3; rischio di sanguinamento aumentato a causa di invasione tumorale in un vaso sanguigno maggiore e/o sanguinamenti significativi dal tumore; proteinuria ≥1 g/24 h; precedente trattamento con principi attivi anti-VEGF, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con principi attivi che hanno come bersaglio un recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA- 4, OX40, CD137); vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento o pazienti con malattia autoimmune attiva o malattia che richiedeva immunosoppressione (per i criteri di esclusione generali, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di mismatch repair (MMR) (dMMR o pMMR [non dMMMR]) utilizzando un test ICH validato. Lo strato pMMR è stato ulteriormente stratificato in funzione di Performance Status secondo ECOG, regione geografica e anamnesi di radioterapia pelvica. Le pazienti sono state randomizzate (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento: lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno, in associazione a pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane / terapia a scelta dello sperimentatore con doxorubicina 60 mg/m² ogni 3 settimane o, in alternativa, paclitaxel 80 mg/m², somministrato settimanalmente, con 3 settimane di terapia, 1 settimana di pausa.

Il trattamento con lenvatinib e pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia secondo la definizione dei criteri RECIST v1.1., verificata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR), fino a tossicità inaccettabile o, per quanto riguarda pembrolizumab, per un periodo massimo di 24 mesi. La valutazione del tumore è stata eseguita ogni 8 settimane.

In totale, 697 pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato senza elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di mismatch repair del DNA (dMMR) sono state arruolate e assegnate in modo casuale a lenvatinib in associazione a pembrolizumab (n = 346) o, a scelta dello sperimentatore, (n = 351) a doxorubicina (n = 255; 73%) o paclitaxel (n = 96; 27%). Le caratteristiche al basale di queste pazienti erano le seguenti: età mediana di 65 anni (range 30-86 anni); 62% bianche, 22 % asiatiche e 3% nere; ECOG-PS di 0: 60% o 1: 40% e 42% con radioterapia pelvica. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (55%), carcinoma sieroso (30%), carcinoma a cellule chiare (7%), carcinoma misto (4%) e altro (3%). Tutte queste 697 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per il trattamento dell'EC: il 67% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 30% due e il 3% tre o più precedenti terapie sistemiche. Il 37% delle pazienti aveva precedentemente ricevuto una terapia neoadiuvante o adiuvante.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano tra gli altri il tasso di risposta obiettiva (ORR), come valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1.

Lenvatinib in associazione a pembrolizumab ha mostrato benefici statisticamente significativi in termini di OS e PFS rispetto a doxorubicina e paclitaxel, secondo la scelta dello sperimentatore. Lo studio ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR.

I risultati al momento della prima analisi di efficacia predefinita con una durata mediana del follow-up di 11.4 mesi (range: 0.3-26.8 mesi) e una durata mediana del trattamento con lenvatinib e pembrolizumab di 7.2 mesi, contro i 3.5 mesi del trattamento a scelta dello sperimentatore sono:

·OS: numero di pazienti con evento di OS: 165/346 (48%) vs 203/351 (58%); HR 0.68 (IC 95%: 0.56, 0.84; p=0.0001); OS mediana: 17.4 mesi (IC 95%: 14.2, 19.9) vs 12.0 mesi (IC 95%: 10.8, 13.3). Nell'analisi per sottogruppi post-hoc, i seguenti sottogruppi hanno mostrato per l'OS un HR superiore a 1: lenvatinib in combinazione con pembrolizumab vs paclitaxel in monoterapia e nelle pazienti che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia con taxani, ma a causa del basso numero di pazienti e del carattere esplorativo di questa analisi non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

·PFS: numero di pazienti con evento di PFS: 247/346 (71%) vs 238/351 (68%), HR 0.60 (IC 95%: 0.50, 0.72; p<0.0001); PFS mediana 6.6 mesi (IC 95%: 5.6; 7.4) vs 3,8 mesi (3.6; 5.0).

·ORR: 30% (IC 95%: 26, 36; p<0.0001) vs 15% (IC 95%: 12, 19); risposta completa 5%, vs 3%; risposta parziale 25% vs 13%.

I risultati dell'analisi finale dell'OS con circa 16 mesi aggiuntivi di follow-up (durata mediana del follow-up di 14.7 mesi, range: 0.3-43.0 mesi) erano coerenti con quelli raccolti al momento della prima analisi di efficacia predefinita. La durata mediana del trattamento con lenvatinib più pembrolizumab è stata di 7.4 mesi, contro i 3.5 mesi del trattamento a scelta dello sperimentatore.

Studi pediatrici

Osteosarcomi e carcinoma della tiroide: Sono stati condotti due studi in aperto con lenvatinib in monoterapia e in combinazione con la chemioterapia (ifosfamide ed etoposide) in pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e <18 anni, ≤25 anni per gli osteosarcomi) con tumori solidi recidivanti o refrattari, compresi carcinoma tiroideo differenziato (DTC) e osteosarcoma. L’efficacia di lenvatinib è stata valutata negli studi 207 (97 pazienti) e 230 (40 pazienti) ma non è stato possibile provarla; non è pertanto supportato l’uso di lenvatinib in questa popolazione.

Altri tumori solidi: lo studio 216 ha valutato la sicurezza e l’efficacia di lenvatinib in combinazione con everolimus in pazienti pediatrici (e in giovani adulti di età ≤21 anni) con tumori maligni solidi recidivanti o refrattari, tra i quali tumori dell'SNC. Lo studio 231 ha valutato l’attività antitumorale e la sicurezza di lenvatinib in bambini, adolescenti e giovani adulti di età compresa tra 2 e ≤21 anni, con tumori maligni solidi recidivanti o refrattari, tra i quali EWS, RMS e HGG. L’efficacia di lenvatinib è stata valutata nello studio 216 (64 pazienti) e nello studio 231 (127 pazienti) ma non è stato possibile provarla, pertanto l’uso di lenvatinib non è supportato in questa popolazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale (t_max da 1 a 4 ore). Il cibo non influisce sull'entità dell'assorbimento, ma ne rallenta la velocità. Quando è stato somministrato con il cibo, in soggetti sani il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto con un ritardo di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. I dati derivati da studi del bilancio di massa suggeriscono che sia dell'85%.

Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate una o più dosi di lenvatinib una volta al giorno, l'esposizione a lenvatinib (C_max e AUC) è aumentata in modo direttamente proporzionale alla dose somministrata in un intervallo posologico da 3,2 a 32 mg una volta al giorno. Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo stato stazionario.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano allo stato stazionario è compreso tra 43,2 l e 121 l. Il legame di lenvatinib alle proteine è dal 98-99% (albumina, α1-glicoproteina acida e γ-globulina). Il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib è 0,6.

Metabolismo

Lenvatinib è ampiamente metabolizzato. Le principali vie metaboliche nell'uomo sono state identificate in ossidazione da parte dell'aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4, coniugazione con glutatione con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorofenilica), e combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione).

Eliminazione

L'emivita terminale media di eliminazione è di circa 28 ore. L'eliminazione avviene per circa i due terzi nelle feci e un quarto nelle urine. Il metabolita M2 è stato l'analita predominante degli escreti (circa 5% della dose), seguito da lenvatinib (circa 2,5%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) l'esposizione a lenvatinib è stata rispettivamente pari al 119%, 107% e 180% della norma.

Disturbi della funzionalità renale

L'esposizione, sulla base dei dati per l'AUC_{0-inf,non legato} per i pazienti con insufficienza renale lieve (CrCL 60-89 mL/min), moderata (CrCL 30-59 mL/min) e grave (CrCL <30 mL/min), è stata rispettivamente pari al 54%, 129% e 184% rispetto a soggetti sani. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Età, sesso, peso, origine etnica

L'età, il sesso, il peso e l'origine etnica non hanno avuto effetti significativi sull'eliminazione.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi, tra cui glomerulopatia, atrofia testicolare, atresia dei follicoli ovarici, displasia degli incisivi (solo nei ratti), alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (in ratti e cani) e alterazioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione della media o emorragia) nei ratti, nei cani e nei macachi dalla coda lunga. Nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono stati osservati anche livelli elevati di transaminasi con segni di epatotossicità. Una reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.

Genotossicità

Lenvatinib non è risultato genotossico. In vitro, lenvatinib è risultato non mutageno ad un test batterico di mutagenicità (test di Ames). Lenvatinib è risultato non clastogeno al test del linfoma di topo in vitro e al test del micronucleo in vivo nei ratti (con dosi fino a 2'000 mg/kg).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l'effetto sulla fertilità. Tuttavia, alterazioni testicolari e ovariche sono state osservate in studi di tossicità per somministrazione ripetuta negli animali ad esposizioni pari a 11-15 volte (ratti) o 0,6-7 volte (scimmie) l'esposizione clinica prevista (sulla base dell'AUC) alla dose massima raccomandata nell'uomo. Questi effetti sono risultati reversibili in tutte le specie animali al termine di un periodo di recupero di 4 settimane.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0,3 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0,14 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo fetale mediano, un ritardo dell'ossificazione e un aumento dose-dipendente delle anomalie fetali esterne, viscerali e scheletriche nei ratti. Con dosi pari a 1,0 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0,5 volte la dose raccomandata per il paziente sulla base della superficie corporea) si è verificato oltre l'80% di perdite prenatali.

La somministrazione orale giornaliera di dosi di lenvatinib superiori a 0,03 mg/kg (corrispondenti all'incirca a 0,03 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) durante l'organogenesi fetale ha provocato anomalie esterne e interne nei conigli. Con una dose da 0,03 mg/kg si è registrato un aumento degli aborti. Con dosi pari a 0,5 mg/kg/giorno (corrispondenti all'incirca a 0,5 volte i 24 mg nei pazienti sulla base della superficie corporea) si sono verificati aborti in circa un terzo dei conigli.

Dopo la somministrazione di lenvatinib radiomarcato a ratti in allattamento, la radioattività dovuta a lenvatinib era all'incirca due volte superiore nel latte rispetto al plasma materno.

Studi di tossicità nei giovani animali

Nei ratti giovani trattati con lenvatinib per 8 settimane è stato somministrato dopo il 21° giorno di vita (corrispondente all'incirca a un'età pediatrica di 2 anni), si sono verificati ritardi di crescita, ritardi nello sviluppo fisico e immaturità degli organi riproduttivi secondari con dosi giornaliere superiori a 2 mg/kg (corrispondenti a 1,2-5 volte l'esposizione clinica sulla base dell'AUC della dose raccomandata per il paziente). La ridotta lunghezza del femore e della tibia è perdurata per 4 settimane. In generale il profilo tossicologico di lenvatinib nei ratti giovani e adulti è stato equiparabile. Tuttavia sono stati rilevati casi di tossicità come traumatismi dentari a tutti i livelli di dose e casi di mortalità con dosi giornaliere da 10 mg/kg negli animali giovani in un momento precedente del trattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini, nel blister originale.

Preparazione e somministrazione della sospensione

La sospensione può essere preparata con acqua, succo di mela o latte. Se somministrata mediante sondino per alimentazione, la sospensione deve essere preparata con acqua.

Collocare le capsule corrispondenti alla dose prescritta (fino a 5 capsule) in un contenitore di piccole dimensioni (capacità di circa 20 mL (4 cucchiaini)) o in una siringa per somministrazione orale (20 mL); non rompere né frantumare le capsule. Aggiungere 3 mL di liquido nel contenitore o nella siringa per somministrazione orale. Attendere 10 minuti per consentire la dissoluzione dell'involucro della capsula (superficie esterna), quindi mescolare o agitare la miscela per 3 minuti fino a quando le capsule non sono completamente dissolte. Se si utilizza una siringa per somministrazione orale, tappare la siringa, rimuovere lo stantuffo e utilizzare una seconda siringa o un contagocce calibrato per aggiungere il liquido nella prima siringa, quindi riposizionare lo stantuffo prima della miscelazione. Somministrare l'intero contenuto del contenitore o della siringa per somministrazione orale. La sospensione può essere somministrata dal contenitore direttamente in bocca o dalla siringa per somministrazione orale direttamente in bocca o mediante sondino per alimentazione. Successivamente, aggiungere altri 2 mL di liquido nel contenitore o nella siringa per somministrazione orale utilizzando una seconda siringa o un contagocce, ruotare o agitare, quindi eseguire la somministrazione. Ripetere questo passaggio per almeno due volte e fino a quando non ci sarà alcun residuo visibile per assicurarsi che tutto il medicinale venga somministrato.

Nota: la compatibilità è stata confermata per le siringhe in polipropilene e i sondini per alimentazione di almeno 5 French di diametro (tubo in polivinilcloruro o poliuretano), di almeno 6 French di diametro (tubo in silicone) e di massimo 16 French di diametro per tubi in polivinilcloruro, poliuretano o silicone.

Se non viene utilizzata al momento della preparazione, la sospensione di lenvatinib può essere conservata in un contenitore coperto e deve essere refrigerata a una temperatura compresa tra 2-8 °C per massimo 24 ore. Una volta prelevata dal frigorifero, la sospensione deve essere agitata per circa 30 secondi prima dell'uso. Se non viene somministrata entro 24 ore, la sospensione deve essere eliminata.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere correttamente smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Non aprire le capsule. Le persone che assistono il paziente devono evitare il contatto ripetuto con il contenuto delle capsule.

Numero dell'omologazione

65512 (Swissmedic).

Confezioni

Lenvima 4 mg: 30 capsule [Lista A]

Lenvima 10 mg: 30 capsule [Lista A]

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Setttembre 2025