Bleomycin Baxter

Composizione

Principi attivi

Bleomycinum ut bleomycini sulfas

Sostanze ausiliarie

Nessuna

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione.

Flaconcini da 15'000 U.I.

1'000 U.I. (unità internazionali) equivalgono a 1 unità secondo USP.

Indicazioni/possibilità d’impiego

·Carcinoma a cellule squamose, in particolare di bocca, faringe, naso/seni paranasali, laringe, esofago, cervice, vagina, pene e cute. I tumori ben differenziati rispondono meglio rispetto alle forme anaplastiche

·Malattia di Hodgkin, linfoma maligno, micosi fungoide

·Teratoma del testicolo

·Versamento pleurico maligno

Posologia/impiego

Bleomicina può essere usata da sola. Di norma, tuttavia, è utilizzata in combinazione con altri principi attivi citotossici o con la radioterapia.

Bleomicina è somministrata per via parenterale come iniezione intramuscolare, iniezione o infusione endovenosa, iniezione endoarteriosa, come iniezione sottocutanea o intratumorale nonché per via intrapleurica.

L’iniezione o l’infusione nell’arteria che alimenta il tumore sembra tendenzialmente più efficace rispetto ad altre vie di somministrazione sistemiche. Gli effetti tossici sono identici a quelli che si osservano con l’iniezione o l’infusione endovenosa.

La posologia deve essere aggiustata individualmente.

Bleomicina deve essere somministrata esclusivamente da un medico qualificato con esperienza nel trattamento dei tumori.

Posologia abituale

Adulti

Carcinomi a cellule squamose

10–15 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea/settimana per iniezione endovenosa (5–10 minuti) o intramuscolare oppure 10–15 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea/giorno per infusione endovenosa (6–24 ore) per 4–7 giorni consecutivi ogni 3–4 settimane.

Malattia di Hodgkin, linfomi maligni, micosi fungoide

5–10 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea per iniezione endovenosa (5–10 minuti) o intramuscolare 1–2 volte a settimana.

Poiché nei pazienti con linfoma possono verificarsi reazioni anafilattiche seguite da febbre poco dopo la somministrazione del principio attivo, nelle prime due somministrazioni la dose deve essere mantenuta bassa, ossia a 1–2 x 10³ U.I.

In assenza di reazioni anafilattiche può essere somministrata la dose calcolata.

Teratomi del testicolo

15–30 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea per iniezione endovenosa (5–10 minuti) o intramuscolare 1–2 volte a settimana oppure 15–30 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea/giorno per infusione endovenosa (6–24 ore) per 5–6 giorni consecutivi ogni 3–4 settimane in combinazione con altri citostatici.

Versamenti pleurici maligni

60 x 10³ U.I. per via intrapleurica come somministrazione singola; ripetere se necessario.

La dose cumulativa di bleomicina può superare le 400 x 10³ U.I. (equivalenti a circa 225 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea) solo se le condizioni del polmone lo permettono.

Il miglioramento si verifica rapidamente (entro due settimane) nella malattia di Hodgkin e nei teratomi del testicolo. Un miglioramento è improbabile se non si presenta entro questo arco di tempo. I carcinomi a cellule squamose rispondono più lentamente. Possono passare fino a 3 settimane prima di poter osservare un miglioramento.

Per la posologia in caso di somministrazione per via sottocutanea, endoarteriosa e intratumorale, fare riferimento alla letteratura specializzata appropriata.

Istruzioni posologiche speciali

Poiché il rischio di polmonite interstiziale è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con funzionalità renale ridotta e in combinazione con la radioterapia, bleomicina deve essere usata con cautela in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, la dose deve essere ridotta in base all’età in caso di iniezione 1 volta a settimana.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate.

Pazienti con funzionalità renale ridotta

La dose deve essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale ridotta.

Se la clearance della creatinina è ridotta a

-40–50 ml/min, deve essere somministrato solo il 40–70% della dose di bleomicina;

-30–40 ml/min, deve essere somministrato solo il 60% della dose di bleomicina;

-20–30 ml/min, deve essere somministrato solo il 55% della dose di bleomicina;

-10–20 ml/min, deve essere somministrato solo il 45% della dose di bleomicina;

-5–10 ml/min, deve essere somministrato solo il 40% della dose di bleomicina.

Pazienti con funzionalità epatica ridotta

Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Terapia combinata

La dose di bleomicina deve essere ridotta in combinazione con la radioterapia. La combinazione con altri citostatici può richiedere una riduzione della dose.

Controindicazioni

Bleomicina è controindicata:

·in pazienti con funzionalità polmonare ridotta o con disturbi della circolazione polmonare (ad es. embolia polmonare, fibrosi polmonare),

·in pazienti con infezione acuta del polmone,

·in pazienti che hanno mostrato ipersensibilità o reazioni idiosincratiche a bleomicina,

·durante la gravidanza e l’allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere monitorati per i segni di una disfunzione polmonare. Si raccomandano frequenti esami radiografici del torace (preferibilmente con cadenza settimanale), da proseguire fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento.

Reazioni polmonari, inclusa la polmonite interstiziale, possono svilupparsi nei pazienti durante o dopo il trattamento. Se non diagnosticate e prontamente trattate, queste condizioni possono portare a fibrosi polmonare, talvolta con esito fatale (cfr. «Controindicazioni»). Si raccomanda di effettuare scansioni del torace (ad es. radiografie, tomografia computerizzata), da proseguire dopo la fine del periodo di trattamento.

Sebbene la tossicità polmonare della bleomicina dipenda dalla dose e dall’età, se la dose cumulativa supera le 400 x 10³ U.I. (circa 225 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea) essa può verificarsi anche a dosi minime. Ciò riguarda in particolare i pazienti anziani, i pazienti con funzionalità renale ridotta, malattie polmonari preesistenti, precedente o concomitante radioterapia a livello del torace e i pazienti che richiedono la somministrazione di ossigeno e sviluppano ipossia (frazione di ossigeno eccitato ≥30%).

I primi segni e sintomi di una tossicità polmonare da bleomicina sono crepitii fini e dispnea (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si osservano alterazioni polmonari, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. La comparsa di alterazioni vascolari nel polmone distrugge in parte l’elasticità delle pareti vascolari.

La sensibilità alla bleomicina aumenta con l’età. Se si sviluppano dispnea o infiltrazioni polmonari, la somministrazione di bleomicina deve essere interrotta immediatamente e i pazienti devono essere trattati con corticosteroidi e antibiotici ad ampio spettro.

Data la possibilità di reazioni anafilattiche nei pazienti con linfoma (riportate nell’1% di questi pazienti), tali pazienti devono inizialmente ricevere una dose di prova da 1–2 x 10³ U.I. La reazione può manifestarsi immediatamente o con una latenza di alcune ore e normalmente si verifica dopo la prima o la seconda dose. In assenza di una reazione anafilattica acuta può essere somministrata la dose calcolata.

In caso di effetti collaterali cutanei nei pazienti con AIDS, il trattamento con bleomicina deve essere interrotto e non deve più essere ripristinato.

Bleomicina può indurre una sindrome da lisi tumorale nei pazienti con tumori a crescita rapida. Un adeguato supporto al trattamento e misure farmacologiche possono prevenire o alleviare queste complicanze.

Poiché i pazienti anziani presentano più frequentemente una riduzione della funzionalità di fegato, reni, cuore o altri organi, patologie concomitanti o altre terapie farmacologiche, questa popolazione richiede un monitoraggio più stretto per le tossicità ed eventualmente un adeguamento della dose.

Sono state segnalate leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica in pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con bleomicina e altri agenti antineoplastici.

Interazioni

Prima di pianificare l’uso concomitante o sequenziale di altri principi attivi o terapie che possono aumentare la probabilità o la gravità degli effetti tossici (come risultato di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) è necessaria un’accurata valutazione caso per caso del beneficio atteso a fronte dei rischi.

Con la somministrazione concomitante di carmustina, mitomicina C, ciclofosfamide e metotrexato è stato descritto un aumento del rischio di tossicità polmonare.

Una radioterapia precedente o concomitante del torace aumenta la frequenza e la gravità della tossicità polmonare.

La tossicità polmonare della bleomicina è aumentata nei pazienti che ricevono ossigeno durante un intervento. Si raccomanda pertanto una riduzione della quantità di ossigeno inspirata durante e dopo l’intervento.

In pazienti con cancro del testicolo trattati con una combinazione di bleomicina e alcaloidi della vinca è stata descritta una sindrome corrispondente alla malattia di Raynaud. L’ischemia può portare alla necrotizzazione di distretti corporei periferici (dita di mani e piedi, punta del naso).

In pazienti trattati con una terapia combinata a base di cisplatino, vinblastina e bleomicina è stata osservata una correlazione positiva tra la velocità di filtrazione glomerulare e la funzionalità polmonare. Pertanto, bleomicina deve essere usata con cautela in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (cfr. anche «Posologia/impiego»). Un altro studio ha dimostrato che un aumento della dose di cisplatino era associata ad una riduzione della clearance della creatinina e dell’eliminazione di bleomicina.

Dopo la somministrazione di G-CSF o GM-CSF, l’aumento della conta dei neutrofili e l’aumentata formazione di radicali superossidi ad esso associata può accrescere il rischio di lesioni polmonari.

In una giovane paziente trattata con una combinazione di cisplatino, vinblastina e bleomicina è stata riscontrata una diminuzione al 22% dell’assorbimento, con conseguente abbassamento dei livelli plasmatici di fenitoina. Dopo l’interruzione di questo regime terapeutico, i livelli di fenitoina si sono riportati al di sopra dell’intervallo terapeutico. Ad oggi, il meccanismo di questa interazione non è noto. In caso di trattamento concomitante con bleomicina, devono essere attentamente controllati i livelli di fenitoina e, se del caso, la dose deve essere aggiustata.

La velocità e l’entità dell’assorbimento della β-acetildigossina somministrata per via orale possono essere ridotte dal trattamento con bleomicina.

Si può presumere che l’effetto immunosoppressivo della chemioterapia riduca la risposta immunitaria. Con i vaccini vivi sussiste il rischio di un’infezione da vaccino.

Gravidanza, allattamento

Donne e uomini in età fertile

La bleomicina può avere effetti mutageni sulle cellule germinali maschili e femminili.

A causa del potenziale genotossico della bleomicina, alle donne in età fertile si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con la bleomicina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e di evitare il concepimento di un figlio durante il trattamento con bleomicina e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Bleomicina è controindicata in gravidanza. Il trattamento con bleomicina può avere effetti mutageni.

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con bleomicina. Sono stati riportati casi di morte fetale. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Se ciò nonostante si instaura una gravidanza durate il trattamento, è opportuno avvalersi di una consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se bleomicina sia escreta nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con bleomicina poiché può risultare dannoso per il bambino. Pertanto, non si deve allattare durante il trattamento.

Fertilità

In caso di trattamento con bleomicina, sia gli uomini che le donne in età fertile devono informarsi sul rischio di infertilità irreversibile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchine. I possibili effetti collaterali di una chemioterapia con bleomicina, come nausea o vomito, possono tuttavia avere effetti indiretti sulla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Come la maggior parte delle sostanze ad azione citotossica, bleomicina può presentare effetti tossici immediati e ritardati. L’effetto più immediato è la febbre il giorno dell’iniezione. Possono anche presentarsi anoressia, stanchezza o nausea.

Alterazioni a carico di cute e mucose sono gli effetti collaterali più comuni, osservati in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati.

Gli effetti collaterali polmonari sono gli effetti indesiderati più severi che si verificano durante una terapia con bleomicina. Questi si manifestano in circa il 10% dei pazienti trattati durante o, non comunemente, dopo il trattamento.

Non comunemente sono stati riportati dolore in sede di iniezione o nella regione del tumore. Altri effetti indesiderati non comuni sono ipotensione e tromboflebite locale dopo la somministrazione endovenosa.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nella fase di post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro: dolore tumorale

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: febbre neutropenica, neutropenia, leucocitopenia, microangiopatia trombotica, sindrome uremica emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: anafilassi, reazione anafilattoide, reazione da ipersensibilità:

è stata osservata una reazione idiosincratica, clinicamente simile all’anafilassi, con ipotensione, confusione, febbre, brividi e respiro affannoso. Sono stati riportati casi con esito fatale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: sindrome da lisi tumorale, appetito ridotto

Disturbi psichiatrici

Molto raro: confusione

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: infarto cerebrale, apoplessia con esito fatale, vertigini

Patologie cardiache

Molto raro: infarto miocardico con esito fatale, un evento cerebrovascolare, microangiopatia trombotica, arterite cerebrale, pericardite.

Patologie vascolari

Molto raro: trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, ipotensione, fenomeno di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune (2–10%): malattia polmonare interstiziale, polmonite in via di organizzazione, polmonite

Comune: fibrosi polmonare con esito fatale, insufficienza respiratoria, sindrome respiratoria acuta

Raro: embolia polmonare, danno alveolare diffuso, dispnea

Patologie gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali come nausea o vomito sono comunemente osservati in caso di trattamento con dosi alte. In questi casi è possibile utilizzare antiemetici. Anoressia e calo ponderale sono comuni e possono perdurare a lungo dopo la fine del trattamento. Anche la mucosite è comune.

Frequenza non nota: diarrea

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune (50%): eruzione cutanea tossica, esantema da farmaci, eritemi, eritema multiforme, orticaria, dermatite, dermatite flagellata, prurito, eruzione, strie, eruzione vescicolare, iperpigmentazione nonché ipersensibilità e gonfiore della punta delle dita.

Possono comparire indurimenti patologici, edemi, ipercheratosi, alterazioni ungueali nonché eruzione cutanea con vescicole in punti di pressione come i gomiti, alopecia, sclerodermia e stomatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: sclerosi sistemica, sclerodermia, mialgia e artralgia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre

Frequenza non nota: flebite, dolore toracico, brividi, edema periferico, edema generalizzato, malessere, dolore in sede di iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

La reazione acuta ad una dose eccessiva di bleomicina dovrebbe probabilmente riconoscersi da un abbassamento di pressione, febbre, polso accelerato e sintomi generali di shock. Non esiste un antidoto specifico. Le procedure di emergenza devono includere misure correttive e di supporto adeguate. Le osservazioni mostrano che la dialisi non accelera di molto l’eliminazione della bleomicina. Il trattamento è puramente sintomatico.

In caso di problemi respiratori, il paziente deve essere trattato con corticosteroidi e un antibiotico ad ampio spettro.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01DC01

Meccanismo d’azione

Bleomicina è una miscela di glicopeptidi basici idrosolubili ad azione citostatica. La bleomicina si lega sotto forma di complessi del ferro a regioni del DNA (acido deossiribonucleico) ricche di guanina-citosina, causando rotture del DNA a singolo filamento e, in misura minore, del DNA a doppio filamento attraverso la formazione di radicali di ossigeno altamente reattivi. Ciò inibisce la divisione cellulare (in fase G₂) e la crescita del tumore. Bleomicina influisce in misura limitata sull’RNA (acido ribonucleico) e sulla sintesi proteica.

Come principale meccanismo di resistenza alla bleomicina è stata descritta un’inattivazione metabolica della bleomicina da parte di idrolasi intracellulari. La distribuzione delle idrolasi è tessuto-specifica, il che spiega in parte la selettività tissutale dell’effetto e gli effetti collaterali della bleomicina. Le cellule epiteliali della cute e del polmone presentano una bassa attività della bleomicina idrolasi; fegato, midollo osseo e cellule epiteliali dell’intestino tenue mostrano invece un’elevata attività.

Bleomicina ha un effetto pirogeno.

Bleomicina non ha effetti immunosoppressivi e non ha o ha effetti mielosoppressivi minimi.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Bleomicina è somministrata per via parenterale. Dopo iniezioni intramuscolari di 15 x 10³ U.I., concentrazioni massime pari a 1 U.I./ml sono raggiunte in circa 30 minuti. La biodisponibilità è compresa tra il 75 e il 100%. L’assorbimento dopo iniezione sottocutanea è lento e la biodisponibilità è comparabile a quella osservata dopo somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione intrapleurica, circa il 45% della dose è assorbita a livello sistemico. Dopo somministrazione in bolo endovenoso di 15 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime pari a 1–10 U.I./ml. Infusioni endovenose continue di 30 x 10³ U.I. di bleomicina al giorno per 4–5 giorni producono una concentrazione plasmatica media allo stato stazionario («through level») pari a 0,1–0,3 U.I./ml.

Distribuzione

Bleomicina si lega in misura solo limitata alle proteine plasmatiche. Bleomicina si distribuisce rapidamente nei tessuti, con concentrazioni massime nella cute, nel polmone, nel peritoneo e nel sistema linfatico. Concentrazioni più basse si osservano nel midollo osseo.

Bleomicina non attraversa la barriera ematoencefalica.

Bleomicina sembra attraversare la barriera plancetare.

Il volume di distribuzione è di 0,27 ± 0,09 l/kg.

Metabolismo

La biotrasformazione non è del tutto nota. Una parziale inattivazione per degradazione enzimatica mediata da bleomicina idrolasi ha luogo soprattutto nel plasma, nel fegato e in altri organi, in misura limitata nella cute e nel polmone.

Eliminazione

La clearance sistemica è rapida e avviene in 2 fasi. Quando bleomicina viene somministrata per iniezione endovenosa in bolo di 15 x 10³ U.I./m² di area di superficie corporea, l’emivita iniziale è di 0,5 ore, mentre l’emivita terminale è di 4 ore. Quando bleomicina viene somministrata per infusione endovenosa ad un dosaggio di 30 x 10³ U.I. nell’arco di 4–5 giorni, l’emivita iniziale è di 1,3 ore, mentre l’emivita terminale è di 9 ore.

L’eliminazione avviene principalmente attraverso l’urina. Il 45–62% della quantità somministrata è eliminata in forma immodificata con l’urina (filtrazione glomerulare). Dopo somministrazione intrapleurica, l’eliminazione avviene solo lentamente e il recupero urinario si riduce (al 17% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

Non sono attesi cambiamenti nella farmacocinetica in caso di insufficienza epatica.

Insufficienza renale

La velocità di eliminazione dipende fortemente dalla funzionalità renale. Le concentrazioni plasmatiche sono fortemente aumentate nei pazienti con funzionalità renale ridotta. L’eliminazione è ridotta in presenza di un’insufficienza renale con clearance della creatinina <35 ml/min. Dopo iniezione endovenosa in bolo, l’emivita di eliminazione è pari a 5,7 ore con una clearance della creatinina di 20 ml/min e a 21 ore con una clearance della creatinina di 10 ml/min e inferiore. Le osservazioni hanno mostrato che la dialisi non accelera di molto l’eliminazione della bleomicina.

Dati preclinici

La bleomicina è teratogena nei topi e nei ratti, ma non nei conigli. È stato osservato che la bleomicina è teratogena nei topi a cui sono state somministrate dosi intraperitoneali da 0,6 a 5 mg/kg di peso corporeo nei giorni 7-12 di gestazione. A dosi di 3 e 5 mg/kg di peso corporeo si è riscontrato un aumento di riassorbimento fetale. In uno studio sulla tossicità riproduttiva, a topi maschi sono stati somministrati 0 e 10 mg/kg di bleomicina per via intraperitoneale per la durata di un ciclo spermatogenetico (35 giorni). I risultati hanno mostrato i seguenti effetti sulla tossicità riproduttiva: Diminuzione del numero di spermatozoi, della vitalità e della percentuale di spermatozoi con morfologia normale; diminuzione della percentuale di spermatozoi maturi e della motilità progressiva degli spermatozoi; diminuzione dei livelli di testosterone e del diametro del tubulo seminifero del testicolo; diminuzione del rapporto tra peso testicolare e peso corporeo, del numero di spermatogoni, spermatociti, spermatidi e cellule del Sertoli per tubulo; aumento degli spermatozoi medi e immaturi, dell'ormone luteinizzante, dell'ormone follicolo stimolante, dello spessore della tunica albuginea e dei livelli di malondialdeide. Nell'ambito di uno studio simile, a ratti maschi è stata somministrata bleomicina per via intraperitoneale tre volte alla settimana per un periodo di 8 settimane alla dose di 15 mg/kg di peso corporeo. La bleomicina ha ridotto significativamente il livello di testosterone nel siero e la relativa percentuale di spermatozoi nell'epididimo rispetto al gruppo di controllo. Dal punto di vista istologico, il gruppo trattato con bleomicina ha mostrato una tossicità riproduttiva maschile evidenziata dalla vacuolizzazione dei tubuli seminiferi, dal distacco della membrana basale, dalla riduzione del numero di spermatogoni e spermatociti, dalla riduzione del numero di spermatozoi nel lume del tubulo seminifero e dalla degenerazione delle cellule interstiziali. La bleomicina è teratogena nei ratti a cui sono state somministrate dosi intraperitoneali di 1,5 mg/kg di peso corporeo/die nei giorni 6-15 di gestazione (circa 1,6 volte la dose raccomandata per l'uomo in base alla U.I./m²). Le malformazioni fetali includevano difetti scheletrici, stenosi dell’arteria anonima e idrouretere. La bleomicina è abortiva ma non teratogena nei conigli a cui sono state somministrate dosi endovenose di 1,2 mg/kg di peso corporeo/die nei giorni 6-18 di gestazione (circa 2,4 volte la dose raccomandata per l'uomo in base alla U.I./m²).

La bleomicina è genotossica negli studi di laboratorio effettuati sia in-vitro- che in-vivo-e provoca un aumento dell'incidenza dei tumori. Le anomalie cromosomiche in-vitro indicano la clastogenicità della bleomicina. Anche altri studi di genotossicità, come la trasformazione morfologica-in vitro l’SCE e il test della cometa. Allo stesso modo, il test di micronucleo e l'aberrometria in-vivo-hanno dato risultati positivi. In uno studio di cancerogenicità sui ratti, l'iniezione sottocutanea di bleomicina alla dose di 0,35 mg/kg di peso corporeo alla settimana (3,82 U.I./m² alla settimana o circa il 30% della dose raccomandata per l'uomo) ha portato a una significativa comparsa, dose-dipendente, di tumori nel sito di iniezione (fibrosarcomi) e di vari tipi di tumori renali (adenomi, adenocarcinomi, sarcomi).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le soluzioni di bleomicina non si possono somministrare in combinazione con soluzioni di altri medicamenti in una soluzione per infusione o in una siringa contenenti aminoacidi essenziali, aminofillina, acido ascorbico, benzilpenicillina, carbenicillina, cefalotina, cefazolina, desametasone, diazepam, glucosio, perossido di idrogeno, idrocortisone succinato sodico, metotrexato, mitomicina, nafcillina, riboflavina, terbutalina o tioli (come ad es. glutatione).

Stabilità

Bleomicina non deve essere utilizzata oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare bleomicina nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Avvertenza relativa ai citostatici

Durante la preparazione della soluzione di bleomicina, osservare le norme sulla manipolazione dei citostatici: lavorare in un’area appositamente designata, se possibile in flusso laminare, indossare guanti, maschere e occhiali protettivi ecc. In caso di contatto con la pelle o con le mucose, sciacquare abbondantemente con acqua.

Per la manipolazione di urine eliminate fino a 72 ore dopo la somministrazione di bleomicina, indossare indumenti protettivi.

Le soluzioni non utilizzate, i flaconcini vuoti e i materiali di scarto devono essere smaltiti in modo appropriato.

Modo di somministrazione e preparazione della soluzione

Per la preparazione della soluzione, dissolvere l’intero contenuto di un flaconcino (15 x 10³ U.I.) in una quantità adeguata di soluzione di NaCl allo 0,9% (cfr. sotto per le singole modalità di somministrazione). Prelevare da questa soluzione la quantità corrispondente alle unità necessarie.

Esempio: Dose necessaria = 8,5 x 10³ U.I. (5 x 10³ U.I./m² x 1,7 m²)

 Dissolvere il contenuto di un flaconcino (15 x 10³ U.I.) in 5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9%; da qui, prelevare con la massima precisione possibile 2,83 ml (8,5 x 10³ U.I.) per la somministrazione.

Iniezione intramuscolare

Dissolvere il contenuto di un flaconcino di bleomicina in 1–5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9%. Poiché iniezioni intramuscolari ripetute nella stessa sede possono causare fastidio locale, si raccomanda di alternare la sede di iniezione. Se necessario, è possibile aggiungere alla soluzione un anestetico locale, ad es. 1,5–2 ml di lidocaina cloridrato 1%.

Iniezione endovenosa

Dissolvere il contenuto di un flaconcino di bleomicina in 5–10 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e iniettarlo lentamente nell’arco di 5–10 minuti. Evitare un’iniezione rapida in bolo perché ciò può determinare una concentrazione eccessiva nella circolazione polmonare, aumentando il rischio di lesione polmonare.

Infusione endovenosa

Dissolvere la bleomicina in 5–10 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e diluire con 200–1'000 ml della stessa soluzione. L’infusione deve essere somministrata nell’arco di 6–24 ore.

Iniezione endoarteriosa

Dissolvere il contenuto di un flaconcino di bleomicina in 5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e somministrarlo nell’arco di 5–10 minuti.

Infusione endoarteriosa

Dissolvere la bleomicina in 5–10 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e diluire con 200–1'000 ml della stessa soluzione. L’infusione può essere somministrata in un periodo di tempo da alcune ore a diversi giorni. Per evitare una trombosi in sede di iniezione si può somministrare eparina, soprattutto se l’infusione viene somministrata in un periodo di tempo prolungato.

Iniezione sottocutanea

Dissolvere il contenuto di un flaconcino di bleomicina in 2 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e somministrarlo nell’arco di 5–10 minuti. Evitare l’iniezione intradermica.

Iniezione intratumorale

Dissolvere la bleomicina a una concentrazione da 1–3 x 10³ U.I./ml di soluzione di NaCl allo 0,9% e iniettarla nel tumore e nel tessuto circostante. Questo modo di somministrazione è impiegato solo raramente.

Somministrazione intrapleurica

Dopo aspirazione della cavità pleurica, instillare la bleomicina dissolta in 100 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% attraverso l’ago o il catetere utilizzato per l’aspirazione del versamento maligno. Quindi, rimuovere l’ago o il catetere. Per garantire una distribuzione omogenea di bleomicina all’interno della cavità pleurica sierosa, la posizione del paziente deve essere modificata ogni 5 minuti e mantenuta per 20 minuti.

La somministrazione extravasale di bleomicina normalmente non richiede misure precauzionali particolari. In caso di dubbi (soluzione concentrata, tessuto sclerotico ecc.) si può effettuare un risciacquo con soluzione di NaCl allo 0,9%.

Con la ricostituzione in 5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9%, la stabilità chimico-fisica della soluzione protetta dalla luce è stata dimostrata per 7 giorni a temperatura ambiente (15–25°C). Bleomicina non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione ricostituita di bleomicina deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Qualora non venga utilizzata immediatamente, la stabilità e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Le soluzioni di bleomicina diluite devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione. La durata dell’infusione non deve superare le 24 ore.

Numero dell’omologazione

35'856 (Swissmedic)

Confezioni

Bleomycin Baxter 15'000 U.I.: confezioni da 1 e 10 flaconcini [A]

Titolare dell’omologazione

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Febbraio 2024