Serdolect®
Lundbeck (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Sertindolo.
Eccipienti
Nucleo della compressa: amido di mais, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa (E463), cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E572).
Rivestimento con film: ipromellosa (E464), macrogol 400 (E1521), titanio diossido (E171), inoltre le compresse rivestite con film da 4 mg contengono ossido di ferro giallo (E172), le compresse rivestite con film da 12 mg contengono ossido di ferro giallo e rosso (E172), le compresse rivestite con film da 16 mg contengono ossido di ferro rosso (E172) e le compresse rivestite con film da 20 mg contengono ossido di ferro giallo, rosso e nero (E172).
Ogni compressa rivestita con film da 4 mg contiene 60,78 mg di lattosio e 0,17 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 12 mg contiene 84,52 mg di lattosio e 0,25 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 16 mg contiene 95,08 mg di lattosio e 0,28 mg di sodio.
Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 118,84 mg di lattosio e 0,35 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg di sertindolo.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento della schizofrenia
In considerazione delle problematiche inerenti la sicurezza cardiovascolare, Serdolect deve essere usato solo in pazienti con schizofrenia che hanno mostrato un successo terapeutico e/o una tollerabilità insufficiente con almeno un altro antipsicotico.
Serdolect non deve essere somministrato in situazioni di emergenza per il controllo rapido di stati acuti di agitazione.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Serdolect va somministrato una volta al giorno, con o senza pasti.
Nei pazienti che richiedono sedazione, le benzodiazepine possono essere somministrate in concomitanza.
Nota: È richiesto un monitoraggio ECG prima e durante il trattamento con Serdolect (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
Studi clinici hanno dimostrato che Serdolect prolunga l'intervallo QT in misura maggiore rispetto ad altri antipsicotici. Serdolect deve quindi essere usato solo in pazienti con schizofrenia che hanno mostrato un successo terapeutico e/o una tollerabilità insufficiente con almeno un altro antipsicotico.
I medici che prescrivono Serdolect devono seguire scrupolosamente tutte le misure di sicurezza necessarie (vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali).
Titolazione
Il trattamento con Serdolect deve essere iniziato con 4 mg al giorno. La dose viene aumentata di 4 mg ogni 4-5 giorni (titolazione) fino al raggiungimento della dose ottimale di mantenimento, compresa tra 12 e 20 mg.
Durante la fase iniziale di titolazione della dose si può verificare ipotensione ortostatica, dovuta all' attività α1-bloccante di Serdolect. Una dose iniziale di 8 mg o un aumento troppo rapido delle dosi aumenta significativamente il rischio di ipotensione ortostatica.
In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno. Solo in casi eccezionali può essere considerata la dose massima di 24 mg, in quanto gli studi clinici non hanno potuto dimostrare chiaramente che dosi superiori a 20 mg fossero piu' efficaci, ed inoltre il prolungamento del QT risulta aumentato al limite superiore dell'intervallo di dosaggio.
La pressione sanguigna deve essere monitorata durante la fase di titolazione e nella fase iniziale del trattamento di mantenimento.
Il pieno effetto antipsicotico si verifica dopo 2-4 settimane.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Uno studio di farmacocinetica non ha mostrato differenze tra pazienti giovani e anziani.
Tuttavia, per i pazienti di età superiore ai 65 anni, sono disponibili solo dati limitati provenienti da studi clinici. Il trattamento deve essere iniziato solo dopo che è stata eseguita un'approfondita valutazione cardiovascolare.
Una titolazione più lenta e dosi di mantenimento più basse possono essere indicate nei pazienti anziani in quanto possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari del sertindolo (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Serdolect non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Serdolect può essere somministrato alla dose abituale in pazienti con disturbi della funzionalità renale. La farmacocinetica di Serdolect non risulta influenzata dall'emodialisi.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica sono indicate una titolazione della dose più lenta e una dose di mantenimento più bassa.
Interruzione del trattamento con Serdolect
Nei pazienti che hanno interrotto da meno di una settimana il trattamento con Serdolect, non è necessario un dosaggio graduale ripetuto; la dose di mantenimento può essere continuata. Tuttavia, se il trattamento viene interrotto per un periodo di tempo più lungo, deve essere seguito lo schema di dosaggio graduale.
Prima di riprendere la titolazione di Serdolect, è necessario eseguire un ECG.
Passaggio da altri antipsicotici
Quando i pazienti passano da un altro antipsicotico orale a Serdolect, il trattamento con Serdolect deve essere iniziato secondo lo schema di titolazione raccomandato, interrompendo gradualmente o immediatamente gli altri neurolettici orali.
I pazienti che sono stati trattati con un antipsicotico depot, dovranno iniziare il trattamento con Serdolect secondo lo schema di titolazione anziché procedere con l'iniezione successiva pianificata.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al sertindolo o a uno qualsiasi degli eccipienti di Serdolect.
Serdolect è controindicato in pazienti con storia nota di ipopotassemia non trattata e in quelli con ipomagnesiemia non trattata.
I pazienti con un'anamnesi di patologie cardiovascolari clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, aritmie o bradicardia (<50 battiti al minuto) non devono assumere Serdolect.
Il trattamento con Serdolect è anche controindicato nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo o con anamnesi familiare di questa condizione e nei pazienti con noto prolungamento acquisito dell'intervallo QT (intervallo QTc > 450 msec (uomini), o > 470 msec (donne)).
Medicamenti concomitanti noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT rappresentano una controindicazione al trattamento con Serdolect. Questi medicamenti includono:
·antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide)
·alcuni neurolettici (es. aloperidolo, quetiapina)
·alcuni macrolidi (es. eritromicina)
·alcuni antistaminici (es. terfenadina, astemizolo)
·alcuni antibiotici chinolonici (es. gatifloxacina, moxifloxacina)
Questa lista non è esaustiva; sono controindicati anche altri singoli medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (ad es. cisapride, litio).
La somministrazione concomitante di sertindolo con medicamenti noti per inibire gli enzimi epatici del citocromo P450 3A è controindicata (vedere Interazioni). Le classi interessate sono:
·trattamento sistemico con agenti antifungini «azolici» (es. itraconazolo, ketoconazolo)
·alcuni antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina)
·alcuni antagonisti del calcio (es. diltiazem, verapamil)
·inibitori della proteasi dell'HIV (es. indinavir)
Questa lista non è esaustiva; sono controindicati anche altri singoli medicamenti noti per inibire in modo significativo gli enzimi CYP3A (ad es. cimetidina).
I pazienti con grave insufficienza epatica non devono assumere il sertindolo.
Avvertenze e misure precauzionali
Cardiovascolari:
Gli studi clinici hanno evidenziato che Serdolect prolunga l'intervallo QT in misura maggiore rispetto ad altri neurolettici. Il prolungamento medio dell'intervallo QT è più marcato al valore limite superiore dell'intervallo di dosaggio raccomandato (20 e 24 mg). Il prolungamento dell'intervallo QTc in alcuni medicamenti è associato al rischio di aritmie del tipo Torsione di Punta (TdP) (una tachicardia ventricolare polimorfica potenzialmente letale), e a morte improvvisa. Tuttavia, i dati clinici e preclinici non sono stati in grado di confermare se Serdolect ha un potenziale aritmogeno superiore ad altri antipsicotici. Serdolect deve quindi essere usato solo in pazienti con schizofrenia che hanno mostrato un successo terapeutico e/o una tollerabilità insufficiente con almeno un altro antipsicotico.
I medici che prescrivono Serdolect devono rispettare tutte le misure di sicurezza richieste.
Monitoraggio dell' ECG:
·Il monitoraggio dell'ECG è obbligatorio prima e durante il trattamento con Serdolect.
·Serdolect è controindicato quando all'inizio del trattamento l'intervallo QTc osservato è maggiore di 450 msec per gli uomini e 470 msec per le donne.
·Il monitoraggio ECG deve essere eseguito all'inizio del trattamento, poi dopo il raggiungimento dello stato stazionario dopo circa 3 settimane o quando è stata raggiunta una dose di 16 mg, e di nuovo dopo un periodo di trattamento di 3 mesi.
·Durante la terapia di mantenimento è necessario eseguire un ECG ogni tre mesi.
·Durante la terapia di mantenimento, le misurazioni dell'ECG devono essere effettuate prima e dopo ogni incremento della dose.
·Si raccomanda di effettuare un ECG dopo ogni somministrazione aggiuntiva o l'aumento di dosaggio con un medicamento concomitante che può aumentare la concentrazione di sertindolo (vedere Interazioni).
·Se durante il trattamento con Serdolect viene misurato un intervallo QTc superiore a 500 msec, il trattamento con Serdolect deve essere interrotto.
·Se nel paziente si osservano sintomi come palpitazioni, convulsioni o sincope, che potrebbero essere un segno dell'insorgenza di aritmie, il medico che prescrive il medicamento deve avviare immediatamente un'indagine che includa un ECG.
·L'ECG dovrebbe essere effettuato idealmente in mattinata, utilizzando preferibilmente le formule Bazett o Fridericia per il calcolo del QTc.
Il rischio di prolungamento del QT aumenta con l'uso di un medicamento concomitante che prolunga l'intervallo QTc o che inibisce il metabolismo del sertindolo (vedere Controindicazioni).
Prima di iniziare il trattamento con Serdolect nei pazienti a rischio di squilibrio elettrolitico significativo, è necessario misurare i livelli sierici di potassio e magnesio. Se necessario, livelli serici bassi di potassio e magnesio devono essere corretti prima di iniziare il trattamento. Si raccomanda di monitorare i livelli serici di potassio in caso di vomito, diarrea, o altri squilibri elettrolitici o in caso di trattamento con diuretici che causano la deplezione di potassio.
Durante la fase iniziale di titolazione della dose si possono verificare sintomi ortostatici, dovuti alla attività α1-bloccante del sertindolo.
I medicamenti neurolettici possono inibire gli effetti della L-dopa e degliagonisti della dopamina. Serdolect deve pertanto essere usato con cautela in pazienti con morbo di Parkinson.
Alcuni SSRI come fluoxetina e paroxetina (potenti inibitori del CYP2D6) possono aumentare i livelli plasmatici di sertindolo di un fattore da 2 a 3. La terapia combinata con Serdolect e questi medicamenti deve pertanto essere eseguita solo con particolare cautela e se la valutazione del rapporto rischio/beneficio è positiva.
Puo' essere necessaria una dose di mantenimento più bassa di Serdolect e deve essere effettuato un attento monitoraggio ECG prima e dopo qualsiasi modifica della dose di questi medicamenti (vedere Interazioni).
Serdolect deve essere usato con cautela nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (vedere Interazioni).
In casi molto rari sono stati riportati iperglicemia o peggioramento del diabete preesistente durante il trattamento con sertindolo. Un adeguato monitoraggio clinico è consigliabile nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo del diabete mellito.
Rischio di insorgenza di eventi cerebrovascolari avversi:
In studi clinici randomizzati controllati con placebo in pazienti con demenza, trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari avversi di circa tre volte. Il meccanismo che porta a questo aumento del rischio è sconosciuto. Non si può escludere che questo effetto si verifichi anche con l'uso di altri antipsicotici o in altri gruppi di pazienti. Il sertindolo deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che sono a maggior rischio di ictus. A causa dell'aumento del rischio di gravi malattie cardiovascolari negli anziani, il sertindolo deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Il trattamento deve essere iniziato solo dopo che è stata eseguita un'approfondita valutazione cardiovascolare.
Tromboembolia venosa:
Casi di tromboembolia venosa (TEV) sono stati segnalati durante il trattamento con neurolettici. I pazienti trattati con neurolettici mostrano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV. Pertanto, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con sertindolo e devono essere adottate misure preventive.
Aumento del rischio di morte negli anziani affetti da demenza:
I dati di due grandi studi osservazionali hanno mostrato che gli anziani affetti da demenza trattati con neurolettici hanno un rischio di morte leggermente superiore rispetto a quelli non trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una valutazione conclusiva dell'esatta entità del rischio. La causa dell'aumento del rischio non è nota.
Il sertindolo non è approvato per il trattamento dei disturbi comportamentali correlati alla demenza.
Funzionalità epatica ridotta:
I pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati. Sono indicate una titolazione della dose più lenta e una dose di mantenimento più bassa (vedere Posologia/impiego).
Discinesia tardiva:
Si ritiene che la discinesia tardiva sia causata da una ipersensibilità dei recettori della dopamina nei gangli della base dovuta al blocco cronico dei recettorida parte dei neurolettici. Negli studi clinici con il trattamento con Serdolect è stata osservata una bassa incidenza di sintomi extrapiramidali (simile a quella evidenziata con placebo). Tuttavia, il trattamento a lungo termine con agenti neurolettici (specialmente a dosi elevate) è stato associato al rischio di discinesia tardiva. Se si verificano segni di discinesia tardiva, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del medicamento.
Crisi epilettiche:
Serdolect deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per crisi epilettiche.
Sindrome neurolettica maligna:
Un complesso di sintomi potenzialmente rischiosi, denominato sindrome neurolettica maligna è stato riportato occasionalmente in corso di trattamento con medicamenti antipsicotici. La comparsa di una sindrome neurolettica maligna richiede l'immediata sospensione del medicamento antipsicotico.
Sintomi da sospensione:
Sintomi acuti da sospensione come nausea, vomito, sudorazione e insonnia sono stati riportati dopo l'interruzione improvvisa degli antipsicotici. Puo' anche verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed e' stata segnalata la comparsa di disturbi del movimento involontario (come acatisia, distonia, discinesia). Per questi motivi è consigliabile un'interruzione graduale.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Il prolungamento dell'intervallo QT dovuto al trattamento con Serdolect può venire esacerbato dalla somministrazione concomitante di altri medicamenti che aumentano a loro volta l'intervallo QT. La co-somministrazione con questi medicamenti è pertanto controindicata (vedere Controindicazioni).
Una tale interazione può verificarsi, per esempio, tra chinidina e sertindolo. Oltre all'effetto sul prolungamento dell'intervallo QT (vedere Controindicazioni), il CYP2D6 è significativamente inibito dalla chinidina.
Sertindolo è ampiamente metabolizzato dagli isoenzimi CYP2D6 e CYP3A del sistema del citocromo P450. Il CYP2D6 presenta polimorfismo nella popolazione. Entrambi gli isoenzimi possono essere inibiti da una serie di medicamenti psicotropi e di altro tipo (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
CYP2D6: Nei pazienti che assumono contemporaneamente fluoxetina o paroxetina (forti inibitori del CYP2D6), la concentrazione plasmatica del sertindolo aumenta di un fattore 2-3. Per questo motivo, il sertindolo deve essere somministrato solo con grande cautela in concomitanza con questi o altri inibitori del CYP2D6. Potrebbe essere necessaria una dose di mantenimento più bassa di sertindolo, nonché un attento monitoraggio con ECG prima e dopo ogni aggiustamento della dose di questi medicamenti (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
CYP3A: Incrementi minori (<25%) della concentrazione plasmatica del sertindolo sono stati osservati con gli antibiotici macrolidi (ad esempio l'eritromicina, un inibitore del CYP3A) e con i calcio-antagonisti (diltiazem, verapamil). Tuttavia, l'effetto potrebbe essere più marcato nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (poiché il metabolismo del sertindolo avviene tramite CYP2D6 e CYP3A). Poiché non è possibile rilevare di routine i metabolizzatori lenti del CYP2D6, la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A e sertindolo è controindicata poiché ciò può comportare un aumento significativo dei livelli di sertindolo (vedere Controindicazioni).
Il metabolismo del sertindolo è significativamente aumentato da sostanze che inducono gli isozimi del CYP. In particolare, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital e fenitoina possono ridurre la concentrazione plasmatica del sertindolo di un fattore 2-3. La ridotta efficacia antipsicotica nei pazienti che assumono questi medicamenti o altri induttori potrebbe richiedere un aggiustamento della dose nell'intervallo di dosaggio superiore.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
La sicurezza dell'uso di sertindolo durante la gravidanza non è stata stabilita.
Nell'uomo sono stati riportati effetti collaterali come iperprolattinemia, galattorrea, disfunzione erettile, disturbo eiaculatorio e mancata eiaculazione. Questi effetti collaterali possono avere un impatto negativo sulla funzione sessuale e sulla fertilità femminile e/o maschile. Gli effetti sono reversibili dopo la sospensione.
Se si verifica iperprolattinemia clinicamente significativa, galattorrea o disfunzione sessuale, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose (se possibile) o la sospensione.
Effetti non teratogeni:
I neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso il sertindolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza dopo la nascita. Questi sintomi nei neonati possono includere agitazione, tono muscolare insolitamente aumentato o diminuito, tremore, sonnolenza, difficoltà di respirazione o di alimentazione.
Queste complicazioni possono variare in gravità. In alcuni casi sono stati autolimitanti, in altri casi i neonati necessitavano di un monitoraggio in terapia intensiva o di un ricovero prolungato.
Il sertindolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Se il trattamento deve essere interrotto durante la gravidanza, questo non deve essere fatto improvvisamente, se possibile.
Allattamento
Non sono stati effettuati studi su madri che allattano. Tuttavia, è prevedibile che il sertindolo passi nel latte materno.
Se il trattamento con Serdolect è considerato assolutamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità
Il sertindolo non è risultato teratogeno negli studi sulla riproduzione animale. In studi corrispondenti, la sostanza ha influenzato la fertilità di topi e ratti maschi a concentrazioni plasmatiche inferiori a quelle raggiunte a livello terapeutico. In uno studio peri/postnatale, è stata osservata una diminuzione della fertilità nella prole di ratti femmina trattati con dosi di sertindolo rilevanti per la terapia umana (vedere Dati preclinici).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Serdolect non ha un effetto sedativo. Tuttavia, si consiglia ai pazienti di astenersi dal guidare o dall'uso di macchinari fino a quando non è nota la loro sensibilità individuale.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici gli effetti indesiderati associati all' uso di sertindolo con un'incidenza maggiore del 1% e significativamente diversi da quelli indotti da placebo sono (in ordine decrescente di frequenza): rinite/congestione nasale, disturbi eiaculatori (diminuzione del volume eiaculatorio), vertigini, secchezza delle fauci, ipotensione ortostatica, artralgia, aumento di peso, edema periferico, dispnea, paraestesie, impotenza e prolungamento del QT (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
Sintomi extrapiramidali (EPS)
L'incidenza di effetti collaterali extrapiramidali nei pazienti trattati con Serdolect è stata simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Inoltre, in studi clinici controllati con placebo, la percentuale di pazienti che assume Serdolect che necessitano medicamenti anti-EPS non è risultata diversa da quella dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Alcune delle reazioni avverse al medicamento, come l'ipotensione ortostatica, si verificano all'inizio del trattamento e si risolvono con il proseguimento del trattamento.
Di seguito è riportato un elenco di effetti avversi da segnalazioni spontanee e studi post-marketing per sistema di organi e frequenza:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie endocrine
Non comune: iperprolattinemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: aumento di peso
Non comune: iperglicemia
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini, parestesia
Non comune: sincope, convulsioni, disturbi del movimento (in particolare discinesia tardiva, vedere Avvertenze e misure precauzionali)
Raro: casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) (vedere Avvertenze e misure precauzionali)
Patologie cardiache
Comune: edema periferico, prolungamento del QT (vedere Avvertenze e misure precauzionali)
Non comune: Torsione di Punta (vedere Avvertenze e misure precauzionali)
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica (vedere Avvertenze e misure precauzionali)
Frequenza non nota: con la terapia antipsicotica sono stati riportati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e trombosi venosa profonda.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: rinite/congestione nasale (26,7%)
Comune: dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: secchezza delle fauci
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Frequenza non nota: sindrome da astinenza da medicamento nel neonato (vedere Gravidanza / allattamento).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: mancata eiaculazione (15,6%)
Comune: disturbo dell'eiaculazione, disfunzione erettile, impotenza
Non comune: galattorrea
Esami diagnostici
Comune: eritrociti nelle urine, leucociti nelle urine
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esperienza con Serdolect nel sovradosaggio acuto è limitata. Si sono verificati decessi. Sono noti casi di pazienti che si sono ripresi senza conseguenze dopo aver assunto diverse centinaia di mg (fino a 840 mg).
Segni e sintomi
I segni di sovradosaggio includevano sonnolenza, difficoltà del linguaggio, tachicardia, ipotensione e prolungamento transitorio dell'intervallo QTc.
Sono stati osservati anche casi di Torsione di Punta (TdP), spesso in associazione con medicamenti concomitanti noti per indurre TdP.
Trattamento
In caso di sovradosaggio acuto, mantenere le vie respiratorie libere e garantire un adeguato apporto di ossigeno.
Il monitoraggio continuo dell'ECG e dei segni vitali deve essere avviato immediatamente. In caso di prolungamento dell'intervallo QTc, si raccomanda di monitorare il paziente fino alla normalizzazione dell'intervallo QTc. E' necessario prendere in considerazione che l'emivita di sertindolo è di 2-4 giorni.
E' opportuno posizionare un catetere venoso e prendere in considerazione la somministrazione di carbone attivo con un lassativo.
Occorre inoltre considerare la possibilità che siano coinvolti più medicamenti.
Non esiste un antidoto specifico per il sertindolo. Inoltre il sertindolo non è dializzabile, quindi devono essere prese misure di supporto. L'ipotensione ed il collasso circolatorio devono essere trattati mediante misure terapeutiche opportune quali l'infusione di liquidi per via venosa. Se vengono utilizzate sostanze con un effetto simpaticomimetico per la terapia di supporto vascolare, non devono essere utilizzate l'adrenalina o la dopamina, poiché la beta-stimolazione associata all'effetto α1-antagonista di sertindolo potrebbe esacerbare l'ipotensione.
La terapia antiaritmica con chinidina, disopiramide o procainamide, comporta teoricamente il rischio di un effetto di prolungamento dell'intervallo QT, che potrebbe aggiungersi a quello di sertindolo.
In caso di sintomi extrapiramidali marcati, devono essere somministrati medicamenti anticolinergici. Un attento monitoraggio medico deve essere continuato fino al completo recupero delle condizioni del paziente.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N05AE03
Meccanismo d'azione
Si ritiene che il profilo neurofarmacologico di sertindolo come sostanza neurolettica, derivi dal suoeffetto inibitorio selettivo sui neuroni dopaminergici mesolimbici, e sia determinato da un effetto inibitorio bilanciato sui recettori centrali dopaminergici D2 e serotoninergici 5HT2 così come sui recettori α1 - adrenergici.
Studi farmacologici negli animali hanno dimostrato che sertindolo inibisce spontaneamente l'attività dei neuroni dopaminergici nell'area mesolimbica ventro-tegmentale del cervello senza influenzare i neuroni dopaminergici della parte compatta della sostanza nera (SNC). Quest'ultimo dato è importante perché si ritiene che l'inibizione dell'attività del SNC sia coinvolta nell'insorgenza di effetti indesiderati motori associati con molti antipsicotici.
I farmaci antipsicotici sono noti per aumentare i livelli sierici di prolattina mediante il blocco della dopamina. Un aumento è stato osservato negli studi a breve termine, ma i valori sono rimasti all'interno dell'intervallo normale. Nessun aumento è stato osservato in studi a lungo termine (1 anno).
Tuttavia, l'iperprolattinemia e gli effetti collaterali legati alla prolattina sono stati occasionalmente riportati con l'uso del sertindolo dopo il suo lancio sul mercato.
Il sertindolo non ha alcun effetto sui recettori muscarinici e istaminici H1. Questo è confermato dall'assenza di effetti anticolinergici e sedativi associati a questi recettori.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici:
Lo studio SCoP (Sertindole Cohort Prospective Study) era uno studio multinazionale condotto come uno studio ampio e semplice in normali condizioni d'uso, che confrontava la mortalità per tutte le cause, la sicurezza cardiaca e la suicidalità con sertindolo e risperidone. Lo studio è stato progettato come uno studio prospettico, randomizzato, parzialmente in cieco con due gruppi paralleli; sertindolo (n = 4930) e risperidone (n = 4928) con periodi di trattamento fino a 4 anni.
La mortalità per tutte le cause (primo endpoint primario) era simile per il sertindolo e il risperidone. Le cause di morte erano diverse tra i due gruppi di trattamento. La causa più comune di morte nei pazienti trattati con Serdolect è stata cardiaca, con un rischio significativamente più alto di mortalità cardiaca rispetto al gruppo risperidone.
Si sono verificati 31 decessi per cause cardiache con il sertindolo rispetto a 12 con il risperidone (rapporto di rischio 2,84; IC al 95% 1,45-5,5). Allo stesso modo, le morti improvvise erano significativamente più comuni con il sertindolo, con 13 casi, rispetto a 3 con il risperidone(rapporto di rischio 5,1; IC al 95% 1,45-17,9).
Nei pazienti trattati con sertindolo è stato osservato un minor rischio di tentativi di suicidio, sebbene il rischio di suicidio compiuto non fosse significativamente diverso tra i due gruppi.
Farmacodinamica
Vedere Meccanismo d'azione.
Efficacia clinica
Vedere Meccanismo d'azione.
Farmacocinetica
Il sertindolo viene eliminato per via epatica con un'emivita terminale media di circa 3 giorni. La clearance del sertindolo diminuisce con la somministrazione ripetuta a circa 14 l/ora (nelle donne la clearance apparente è inferiore di circa il 20% rispetto agli uomini, sebbene i valori di clearance corretti per la massa magra siano comparabili). Pertanto, a causa di un aumento della biodisponibilità sistemica, l'accumulo dopo somministrazione ripetuta è maggiore di quanto ci si aspetterebbe dopo l'estrapolazione dei risultati di una singola dose. Tuttavia, allo stato stazionario, la clearance non è dose-dipendente e le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. A causa del polimorfismo del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), esiste una discreta variabilità interindividuale nella farmacocinetica del sertindolo. I valori di clearance del sertindolo nei pazienti con deficit di questo enzima epatico sono solo la metà o un terzo di quelli dei rapidi metabolizzatori del CYP2D6. Questi soggetti lenti metabolizzatori (fino al 10% della popolazione) avranno pertanto livelli plasmatici 2-3 volte superiori alla norma. Le concentrazioni di sertindolo non sono predittive dell'effetto terapeutico nel singolo paziente; l'aggiustamento della dose individuale si raggiunge quindi più agevolmente mediante la valutazione dell'effetto terapeutico e della tollerabilità.
Assorbimento
Il sertindolo è ben assorbito dopo la somministrazione orale. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo circa 10 ore. Dosaggi diversi si comportano in modo bioequivalente. L'assunzione concomitante di cibo e di antiacidi a base di alluminio e magnesio non ha un effetto clinicamente significativo sulla velocità o sull'entita' dell'assorbimento di sertindolo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vβ/F) di sertindolo per dosi ripetute è di circa 20 l/kg. Il sertindolo è legato per circa il 99,5% alle proteine plasmatiche, principalmente alle albumine e α1-glicoproteine acide.
Il sertindolo penetra negli eritrociti con un rapporto sangue/plasma di 1,0. Il sertindolo attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e la barriera placentare.
Nei pazienti trattati con le dosi raccomandate, il 90% delle concentrazioni sieriche misurate è inferiore a 140 ng/ml (≈ 320 nmol/l).
Metabolismo
Nel plasma umano sono stati identificati due metaboliti: deidrosertindolo (ossidazione dell'anello imidazolidinonico) e norsertindolo (N-dealchilazione). Le concentrazioni allo stato stazionario di deidrosertindolo e norsertindolo sono rispettivamente circa l'80% e il 40% della molecola d'origine.
L'attività di sertindolo è principalmente dovuta al composto d'origine mentre i metaboliti non sembrano possedere effetti farmacologici significativi nell'uomo.
Eliminazione
Il sertindolo e i suoi metaboliti vengono escreti molto lentamente, con un recupero totale del 50-60%
della dose orale radiomarcata dopo 14 giorni dalla somministrazione. Circa il 4% della dose viene eliminata per via urinaria come composto d'origine e metaboliti, di cui meno dell'1% della dose come composto d'origine. L'eliminazione del restante composto d'origine e dei metaboliti avviene principalmente attraverso le feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Uno studio di farmacocinetica non ha mostrato differenze tra pazienti giovani e anziani.
Disturbi della funzionalità renale
La clearance del sertindolo è invariata nei pazienti con funzione renale compromessa. Inoltre, la farmacocinetica del sertindolo non è stata influenzata nei pazienti in dialisi.
Disturbi della funzionalità epatica
Uno studio di farmacocinetica in pazienti con funzionalità epatica compromessa ha mostrato che la clearance era ridotta di circa la metà.
Dati preclinici
Negli studi sugli animali è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG, probabilmente dovuto a un'inibizione del canale del potassio rettificante ritardato (IKr, HERG). Tuttavia, nelle fibre del cuore di coniglio e nelle fibre di Purkinje dei cani, sono assenti post-depolarizzazioni precoci per il sertindolo. Si ritiene che le post-depolarizzazioni precoci siano in parte responsabili delle Torsioni di Punta. Anche con grave ipopotassemia (1,5 mmol/l) e bradicardia indotte sperimentalmente, il sertindolo non ha indotto alcuna aritmia ventricolare del tipo Torsione di Punta nei cuori di coniglio dopo la rimozione chirurgica del nodo AV.
Tossicità per la riproduzione
Nessuna evidenza di effetti teratogeni è stata trovata negli studi sulla riproduzione animale. Sono state osservate anomalie viscerali e scheletriche del coniglio a dosi tossiche per la madre di 3 mg/kg.
La somministrazione orale di sertindolo a topi e ratti, ha comportato una compromissione della fertilità maschile dopo dosi di ≥ 0,14 mg/kg, con un'esposizione sistemica inferiore o uguale all'esposizione prevista nell'uomo. La diminuzione della fertilità maschile adulta, reversibile entro 7 settimane, è probabilmente dovuta a un effetto antagonista sul recettore adrenergico α1 e a ulteriori interazioni con i recettori della serotonina e la secrezione di prolattina.
In uno studio peri/postnatale sui ratti, sono stati riscontrati un aumento della mortalità, una diminuzionedella crescita e un ritardo nello sviluppo dei piccoli a dosi (≥0,6 mg/kg) che erano associate ad un effetto sulla madre, e la dose raccomandata corrispondeva o scendeva al di sotto di un mg/m2 base. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) è risultato inferiore a 0,2 mg/kg. La frequenza degli accoppiamenti e la fertilità della prole di femmine di ratto che avevano ricevuto sertindolo erano ridotte.
Il sertindolo è risultato non tossico in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo.
Cancerogenicità
Gli studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti non hanno mostrato alcun effetto cancerogeno rilevante per l'uso clinico del sertindolo.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
53845 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse rivestite con film da 4 mg: 30 [B]
Compresse rivestite con film da 12 mg: 28 [B]
Compresse rivestite con film da 12 mg: 98 [B]
Compresse rivestite con film da 16 mg: 28 [B]
Compresse rivestite con film da 16 mg: 98 [B]
Compresse rivestite con film da 20 mg: 28 [B]
Compresse rivestite con film da 20 mg: 98 [B]
Titolare dell’omologazione
Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
Stato dell'informazione
Dicembre 2022
09012023FI