Invanz^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Ertapenem sotto forma di ertapenem sodico.

Sostanze ausiliarie

Sodio bicarbonato, sodio idrossido per la regolazione del pH a 7,5.

Ogni flaconcino contiene circa 137 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

1,0 g di ertapenem per flaconcino

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Invanz è indicato per il trattamento di pazienti con le seguenti infezioni da moderate a gravi causate da microrganismi sensibili:

·infezioni intra-addominali complicate

·infezioni della cute e dei tessuti molli del piede diabetico dopo evidenza della suscettibilità microbica dell'agente patogeno (cfr. tabella degli agenti patogeni suscettibili e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·polmonite acquisita in comunità

·infezioni complicate delle vie urinarie inclusa pielonefrite dopo evidenza della suscettibilità microbica dell'agente patogeno (cfr. tabella degli agenti patogeni suscettibili)

·le seguenti infezioni ginecologiche: endometrite post-partum e aborto settico. Nota: nelle infezioni ginecologiche è spesso coinvolta la clamidia, talvolta ne è anche l'unica causa. Essendo Invanz inefficace contro la clamidia, Invanz deve essere utilizzato per questa indicazione solo in associazione a un altro medicamento efficace contro la clamidia.

Occorre tenere presenti le raccomandazioni ufficiali sull'uso adeguato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per evitare l'aumento dell'antibiotico-resistenza.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Pazienti di età pari o superiore a 13 anni

La dose abituale per i pazienti di età pari o superiore a 13 anni è di 1 grammo (g) di Invanz una volta al giorno.

Bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni

La dose abituale di Invanz nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di 15 mg/kg due volte al giorno (massimo 500 mg due volte al giorno).

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza di Invanz nei bambini di età inferiore ai 3 mesi. Pertanto l'uso in questa fascia di età non è raccomandato.

Invanz viene somministrato mediante infusione endovenosa. Invanz deve essere infuso per un periodo di 30 minuti.

Di norma, la durata della terapia con Invanz è di 3-14 giorni, fermo restando che può variare a seconda del tipo e della gravità dell'infezione e degli agenti patogeni alla base (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»). Ove clinicamente indicato, con il miglioramento degli esiti clinici si può passare a un antibiotico orale appropriato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non si raccomandano adeguamenti della dose nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Adulti:

Invanz può essere usato per il trattamento di infezioni nei pazienti adulti con insufficienza renale. Per i pazienti con clearance della creatinina >30 ml/min/1,73 m² non è necessario alcun adeguamento della dose. I pazienti adulti con insufficienza renale avanzata (clearance della creatinina ≤30 ml/min/1,73 m² inclusi i pazienti in emodialisi) devono ricevere una dose giornaliera di 0,5 g.

Se è disponibile solo la creatinina sierica, si può usare la formula seguente (Cockcroft) per determinare la clearance della creatinina. La creatinina sierica deve riflettere la funzionalità renale allo stato stazionario.

Donne: (valore per gli uomini) x (0,85)

Bambini e adolescenti:

Non sono disponibili dati per i bambini e gli adolescenti con insufficienza renale.

Pazienti in emodialisi

Adulti:

In uno studio clinico, dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 1 g subito prima dell'emodialisi, circa il 30% della dose è stata recuperata nel dialisato. Se la dose giornaliera raccomandata di 500 mg di Invanz viene somministrata a pazienti adulti emodializzati nelle 6 ore precedenti l'emodialisi, si raccomanda una dose aggiuntiva di 150 mg dopo l'emodialisi. Se la somministrazione di Invanz risale a oltre 6 ore prima dell'emodialisi, non è necessaria alcuna dose aggiuntiva. Non sono disponibili dati relativi a pazienti in dialisi peritoneale o in emofiltrazione.

Bambini e adolescenti:

Non sono disponibili dati per bambini e adolescenti emodializzati.

Pazienti anziani

Alla dose raccomandata, non è generalmente necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (≥65 anni). Tuttavia, poiché ertapenem viene escreto prevalentemente per via renale e i pazienti anziani presentano più spesso una funzionalità renale ridotta, è necessario escludere la presenza di insufficienza renale avanzata (cfr. «Posologia, Pazienti con disturbi della funzionalità renale», cfr. anche la dipendenza dall'età nella formula di Cockcroft).

Controindicazioni

Ertapenem è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei componenti di questo medicamento o ad altri medicamenti della stessa classe e nei pazienti che hanno già avuto una reazione anafilattica ad altri antibiotici beta-lattamici.

Avvertenze e misure precauzionali

In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici sono state segnalate reazioni da ipersensibilità (anafilassi) gravi e occasionalmente anche letali. Queste reazioni sono da attendersi soprattutto in persone con una storia di allergie multiple. Sono stati riportati singoli casi di pazienti con ipersensibilità alla penicillina che hanno mostrato reazioni da ipersensibilità grave al trattamento con un antibiotico beta-lattamico. Prima di iniziare il trattamento con ertapenem, è necessario procedere ad un'attenta anamnesi relativa ad eventuali precedenti reazioni da ipersensibilità a penicilline, cefalosporine, altri antibiotici beta-lattamici e altri allergeni. In caso di reazione allergica ad ertapenem, si deve sospendere immediatamente il medicamento. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono misure di soccorso immediate.

Le reazioni da ipersensibilità possono portare anche alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può sfociare in un infarto miocardico. Tra i primi sintomi di tali reazioni può esserci dolore al torace associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, compreso ertapenem, sono state segnalate reazioni cutanee avverse gravi (SCAR) come la sindrome di Stevens Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali reazioni, si deve sospendere immediatamente Invanz e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Casi riportati in letteratura hanno mostrato che la co-somministrazione di carbapenemi, compreso ertapenem, a pazienti che assumono acido valproico o divalproex sodico ha determinato una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. A seguito di tale interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico, aumentando il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche. Aumentare la posologia dell'acido valproico o del divalproex sodico potrebbe non essere sufficiente per contrastare questa interazione. L'uso concomitante di ertapenem e acido valproico/divalproex sodico in genere non è raccomandato. Per il trattamento di infezioni in pazienti con crisi convulsive ben controllate con acido valproico o divalproex sodico, si devono prendere in considerazione altri antibiotici al posto dei carbapenemi. Se è necessario il ricorso ad Invanz, si deve prendere in considerazione una terapia anticonvulsivante supplementare (cfr. «Interazioni»).

Come per altri antibiotici, il trattamento a lungo termine con ertapenem può portare ad una crescita eccessiva di agenti patogeni non sensibili. È essenziale controllare ripetutamente le condizioni del paziente. Se durante il trattamento dovesse insorgere una superinfezione, occorre adottare le opportune misure. L'effetto di ertapenem sulla flora intestinale non è stato studiato in maniera sistematica.

Con praticamente tutti gli antibiotici, compreso ertapenem, è stata segnalata colite pseudomembranosa con decorso che può essere da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto, è essenziale prendere in considerazione questa diagnosi se dopo la somministrazione di antibiotici i pazienti manifestano diarrea. Studi suggeriscono che una delle tossine prodotte dal Clostridioides difficile sia tra le cause primarie di colite associata ad antibiotici.

Negli studi clinici sono state segnalate crisi epilettiche in pazienti adulti trattati con Invanz (1 g una volta al giorno) durante il periodo di studio e in un periodo di follow-up di 14 giorni. Questi eventi hanno riguardato soprattutto pazienti anziani, pazienti con disturbi preesistenti del SNC (ad es. lesioni cerebrali o crisi convulsive nell'anamnesi) e/o con funzionalità renale compromessa. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati osservati eventi analoghi e inoltre stati di coscienza ridotti associati a perdita della respirazione spontanea e necessità di respirazione artificiale e un caso isolato di coma. Nei pazienti con effetti indesiderati rilevanti sul SNC si devono avviare una valutazione neurologica e una gestione medica appropriate e si deve rivalutare la posologia di Invanz per stabilire se debba essere ridotta o se Invanz debba essere sospeso.

Invanz non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 mesi, perché non sono disponibili dati sulla sua efficacia e sicurezza.

L'efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è dimostrata.

Invanz contiene circa 137 mg di sodio per flaconcino equivalente a 6.85% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Se somministrato in concomitanza con probenecid, probenecid inibisce l'escrezione renale di ertapenem, in quanto le due sostanze competono per lo stesso meccanismo di secrezione tubulare attiva. Ciò porta ad aumenti piccoli ma statisticamente significativi dell'esposizione sistemica (25%) e dell'emivita di eliminazione (19%). Tuttavia l'uso concomitante con probenecid non richiede alcun adeguamento della dose. In virtù dello scarso influsso sull'emivita, l'uso concomitante di probenecid per prolungare l'emivita di ertapenem non è raccomandato.

Studi in vitro suggeriscono che ertapenem non inibisce il trasporto della digossina o della vinblastina mediato dalla glicoproteina P e che non è un substrato per il trasporto mediato dalla glicoproteina P.

Studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che ertapenem non è un inibitore delle 6 principali isoforme del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Sono improbabili interazioni con medicamenti dovute all'inibizione della clearance dei medicamenti mediata dalla glicoproteina P o dal CYP (cfr. «Farmacocinetica, Distribuzione, Metabolismo»).

Ad eccezione di probenecid non sono stati effettuati specifici studi d'interazione clinica.

Casi riportati in letteratura hanno mostrato che la co-somministrazione di carbapenemi, compreso ertapenem, a pazienti che assumono acido valproico o divalproex sodico, ha determinato una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. A seguito di tale interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico, aumentando il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche. Sebbene il meccanismo di questa interazione non sia noto, i dati di studi in vitro e studi sugli animali suggeriscono che i carbapenemi potrebbero inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA-g) in acido valproico, abbassando così le concentrazioni sieriche di acido valproico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi controllati sulle donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale.

Ertapenem deve essere usato in gravidanza soltanto in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Ertapenem è escreto nel latte materno. A causa dei possibili effetti indesiderati sul neonato allattato al seno e tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre, si deve decidere se sospendere l'allattamento al seno o il medicamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Possono manifestarsi stordimento mentale e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»), il che, in alcuni pazienti, può influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Pazienti adulti

In totale, negli studi clinici, sono stati trattati con ertapenem più di 1900 pazienti, dei quali oltre 1850 hanno ricevuto ertapenem alla dose di 1 g. Effetti collaterali (valutati dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al medicamento) si sono manifestati in circa il 20% dei pazienti trattati con ertapenem. Nell'1,3% dei pazienti la terapia è stata interrotta a causa di effetti collaterali.

Nei pazienti trattati esclusivamente con Invanz, durante la terapia con Invanz e in un periodo di follow-up di 14 giorni, si sono manifestati con maggiore frequenza i seguenti effetti collaterali: diarrea (4,8%), complicanze in sede di infusione (4,5%) e nausea (2,8%). Le più comuni alterazioni dei valori di laboratorio osservate in questa popolazione sono state: aumento di ALT (alanina aminotransferasi) (4,6%), AST (aspartato aminotransferasi) (4,6%), fosfatasi alcalina (3,8%) e conta piastrinica (3,0%). In studi comparativi con piperacillina/tazobactam, si è misurata una diminuzione dei neutrofili a meno di 1800/µl (o a meno del 50% del valore basale se questo era inferiore a 1800/µl) nel 3,4% dei pazienti trattati con ertapenem, e quindi con frequenza 2,48 volte maggiore rispetto a piperacillina/tazobactam (1,4%, significativo).

Inoltre in tali studi sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi, infezione micotica, batteriuria, lieviti nelle urine, risultato positivo al test della tossina del Clostridium difficile.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: aumento della conta piastrinica.

Non comune: diminuzione di emoglobina, ematocrito, leucociti, granulociti neutrofili segmentati e piastrine, aumento di leucociti, granulociti eosinofili e granulociti neutrofili segmentati; aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (nei bambini anche del tempo di protrombina).

Raro: neutropenia, trombocitopenia, diminuzione dei linfociti, aumento di monociti, granulociti neutrofili a banda, mielociti, metamielociti, linfociti e linfociti atipici.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche.

Esperienza nella fase di post-marketing: anafilassi, comprese reazioni anafilattoidi (molto raro).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento del glucosio sierico.

Raro: ipoglicemia, diminuzione del bicarbonato sierico e del potassio sierico, aumento del fosforo sierico e del potassio sierico.

Disturbi psichiatrici

Non comune: confusione.

Raro: irrequietezza, ansia, depressione.

Esperienza nella fase di post-marketing: allucinazioni e stato mentale alterato (inclusa irrequietezza, aggressione, delirium, disorientamento).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento mentale, sonnolenza, insonnia, crisi convulsive.

Raro: tremore, sincope.

Esperienza nella fase di post-marketing: stati di coscienza ridotti associati a perdita della respirazione spontanea e necessità di respirazione artificiale e un caso isolato di coma; discinesia, mioclono, disturbo della deambulazione, encefalopatia (il recupero può essere più lungo nei pazienti con funzionalità renale compromessa).

Patologie dell'occhio

Raro: alterazioni della sclera.

Patologie cardiache

Raro: aritmia, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: flebite/tromboflebite.

Non comune: ipotensione.

Raro: aumento della pressione arteriosa, emorragie.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, disturbo faringeo.

Raro: congestione nasale, tosse, sangue dal naso, infezione polmonare, rantoli/ronchi, respiro sibilante.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito.

Non comune: mal di pancia, anoressia, dispepsia, stipsi, bocca secca, reflusso acido, candidiasi orale, enterocolite pseudomembranosa.

Raro: disfagia, incontinenza fecale.

Esperienza nella fase di post-marketing: denti macchiati.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della transaminasi (ALT, AST), amento della fosfatasi alcalina.

Non comune: aumento della bilirubina totale, della bilirubina diretta e della bilirubina indiretta nel siero.

Raro: alterazioni della funzionalità epatica, colecistite, ittero, aumento della LDH sierica, aumento dell'urobilinogeno.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: eritema.

Raro: dermatite, dermatomicosi, desquamazione, infezione post-operatoria di ferita.

Esperienza nella fase di post-marketing: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), orticaria, vasculite da ipersensibilità. In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici sono state segnalate altre reazioni cutanee avverse gravi (SCAR) (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: crampi muscolari, dolori alla spalla.

Esperienza nella fase di post-marketing: debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina sierica e dell'urea sierica, aumentata presenza di cellule epiteliali, eritrociti e leucociti nelle urine.

Raro: infezione urinaria, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, diminuzione della creatinina sierica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: vaginite.

Raro: aborto, emorragia genitale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: complicanze in sede di infusione.

Non comune: stravaso, astenia/affaticamento, febbre, edema/tumefazioni, dolore toracico, alterazioni del gusto.

Raro: indurimento in sede di infusione, malessere, peritonite pelvica.

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici, in totale 384 pazienti pediatrici sono stati trattati con ertapenem. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato paragonabile a quello della popolazione adulta. Eventi indesiderati (considerati dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al medicamento) sono stati osservati nel 20,8% dei pazienti pediatrici trattati con ertapenem. Nello 0,5% dei pazienti la terapia è stata interrotta a causa di eventi indesiderati.

Nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto unicamente Invanz, gli effetti indesiderati più comuni osservati durante la terapia e nel periodo di follow-up di 14 giorni dal termine della terapia, sono stati dolore in sede di infusione (6,1%) e diarrea (5,2%).

Le più comuni alterazioni dei valori di laboratorio segnalate in questa popolazione pediatrica sono state: aumento dell'ALT (2,9%) e dell'AST (2,8%) e diminuzione dei neutrofili (3,0%).

Nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto unicamente Invanz sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante la terapia e nel periodo di follow-up di 14 giorni dal termine della terapia:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: diminuzione dei neutrofili.

Non comune: aumento dei trombociti, del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e del tempo di protrombina, diminuzione dell'emoglobina.

Disturbi psichiatrici

Esperienza nella fase di post-marketing: allucinazioni e stato mentale alterato (inclusa aggressione).

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea.

Patologie vascolari

Non comune: rossore, ipertensione, petecchie.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Non comune: alterazioni del colore delle feci, melena.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'ALT e dell'AST.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite da pannolino

Non comune: eritema, eruzione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di infusione.

Non comune: arrossamento, sensazione di calore, prurito, bruciore in sede di infusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di una posologia eccessiva con ertapenem. È improbabile una posologia eccessiva intenzionale di ertapenem. La somministrazione endovenosa di una dose giornaliera di 3 g di ertapenem per 8 giorni in soggetti adulti non ha provocato effetti tossici significativi. Negli studi clinici condotti sugli adulti, la somministrazione accidentale di dosi più elevate fino a 3 g al giorno non ha provocato effetti collaterali clinicamente significativi. Come per altri beta-lattamici, in caso di posologia eccessiva di ertapenem occorre attendersi la comparsa di crisi convulsive cerebrali. Negli studi clinici condotti in bambini e adolescenti, una singola dose endovenosa di 40 mg/kg fino a un massimo di 2 g non ha causato tossicità.

In caso di posologia eccessiva, si deve sospendere ertapenem e si devono adottare misure generali di supporto fino all' escrezione renale di ertapenem.

Ertapenem è emodializzabile; tuttavia, non ci sono dati sull'impiego dell'emodialisi per il trattamento di una posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DH03 (carbapenemi, ertapenem)

Meccanismo d'azione

Invanz (ertapenem iniettabile) è un 1-β-metil-carbapenem parenterale, sterile, sintetico, a lunga durata d'azione, strutturalmente correlato agli antibiotici beta-lattamici come le penicilline e le cefalosporine. Ertapenem è efficace in vitro contro un ampio spettro di batteri Gram-positivi e Gram-negativi aerobi e anaerobi. L'effetto battericida di ertapenem è dovuto all'inibizione della sintesi della parete cellulare in seguito al legame di ertapenem con le proteine leganti la penicillina (PBP). In presenza di Escherichia coli, ha un'elevata affinità per le PBP 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5, preferibilmente per le PBP 2 e 3. Ertapenem presenta un'elevata stabilità contro l'idrolisi da parte della maggior parte delle classi di beta-lattamasi, in particolare penicillinasi e cefalosporinasi, nonché delle beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), ad eccezione delle metallo-beta-lattamasi.

Farmacodinamica

Sensibilità microbiologica

I limiti MIC del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sono i seguenti:

·Enterobacteriaceae e stafilococchi: S ≤2 mg/l e R ≥8 mg/l

·S. pneumoniae: S ≤1 mg/l e R ≥4 mg/l

·Streptococcus spp. (solo beta-emolitico): S ≤1 mg/l

·Haemophilus spp.: S ≤0,5 mg/l

·Anaerobi: S ≤4 mg/l e R ≥16 mg/l

(nota: I breakpoint per stafilococchi e S. pneumoniae si riferiscono esclusivamente agli stafilococchi sensibili alla meticillina e/o agli pneumococchi sensibili alla penicillina).

La prevalenza di resistenza in alcune specie può variare geograficamente e cambiare nel tempo, quindi i dati sulla resistenza locale sono auspicabili, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. La tabella di seguito riportata può solo fornire un'indicazione della probabilità che i microrganismi siano sensibili o meno ad ertapenem.

Spettro antibatterico

Microrganismi contro i quali Invanz è efficace in vitro:

Tabella 1:

I ceppi batterici considerati sensibili ad ertapenem hanno raramente mostrato resistenza negli studi di sorveglianza europei. Tra gli isolati resistenti, alcuni, anche se non tutti, hanno dimostrato resistenza ad altre sostanze della classe dei carbapenemi. Le Enterobacteriaceae resistenti alle cefalosporine o agli antibiotici beta-lattamici ad ampio spettro in virtù della produzione di cefalosporinasi e/o ESBL, sono generalmente sensibili ad ertapenem.

Il meccanismo d'azione di ertapenem differisce da quello di altre classi di antibiotici come ad es. i chinoloni, gli amminoglicosidi, i macrolidi e le tetracicline. Non esiste una resistenza crociata tra ertapenem e queste sostanze per via dell'alterazione della struttura bersaglio.

Gli agenti patogeni possono essere resistenti a più di una classe di antibiotici se il meccanismo si basa o coinvolge barriere di permeabilità e/o un meccanismo di pompa di efflusso.

Come per qualsiasi terapia antibiotica, i dati epidemiologici sulla resistenza degli agenti patogeni sospetti devono essere presi in considerazione se l'antibiotico viene usato empiricamente.

Test di sensibilità

Test di diluizione

Per stabilire le concentrazioni minime inibitorie (MIC) degli antibiotici sono stati usati metodi quantitativi. Queste MIC consentono di valutare la sensibilità dei batteri alle sostanze antimicrobiche. I valori MIC devono essere determinati con un metodo standard. I metodi standard si basano su un test di diluizione (brodo o agar) come quello del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) o su test equivalenti con concentrazioni standard di inoculo e concentrazioni standard di ertapenem.

Test di diffusione

I metodi quantitativi basati sulla misurazione dei diametri delle zone forniscono informazioni riproducibili sulla sensibilità dei batteri alle sostanze antibatteriche. Uno di questi metodi standard del CLSI richiede l'uso di concentrazioni standard di inoculo. Questo metodo utilizza dischi di ertapenem con 10 µg di ertapenem.

Metodica per gli anaerobi

Per gli anaerobi, la sensibilità ad ertapenem può essere stabilita con un metodo standard (CLSI).

Efficacia clinica

Adulti

Ertapenem è stato valutato negli adulti in uno studio clinico per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate. In questo studio su 665 pazienti, ertapenem (1 g e.v. una volta al giorno) è stato confrontato con piperacillina/tazobactam (3,375 g e.v. ogni 6 ore) per 5-14 giorni. A 1-2 settimane dal termine della terapia, i tassi di successo clinico e microbiologico sono stati dell'89,6% (190/212) per ertapenem e dell'82,7% (162/196) per piperacillina/tazobactam. A 4-6 settimane dal termine della terapia (verifica della guarigione), i tassi di successo sono stati dell'86,7% (176/203) per ertapenem e dell'81,3% (157/193) per piperacillina/tazobactam.

Inoltre è stato condotto un secondo studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco su infezioni intra-addominali complicate. Anche in questo studio ertapenem (1 g e.v. una volta al giorno) è stato confrontato con piperacillina/tazobactam (3,375 g e.v. ogni 6 ore) in 500 pazienti. Nella popolazione microbiologicamente valutabile, i tassi di successo clinico sono stati dell'82,0% (100/122) per ertapenem e dell'81,3% (87/107) per piperacillina/tazobactam a 2 settimane dal termine della terapia, e del 78,6% (88/112) per ertapenem e del 78,7% (74/94) per piperacillina/tazobactam a 4-6 settimane dal termine della terapia.

Ertapenem è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, controllato su 586 pazienti adulti per il trattamento delle infezioni da piede diabetico. Ertapenem (1 g e.v. una volta al giorno) è stato confrontato con piperacillina/tazobactam (3,375 g e.v. ogni 6 ore). Entrambi i regimi prevedevano la possibilità di passare alla terapia orale con amoxicillina/acido clavulanico dopo un minimo di 5 giorni di trattamento endovenoso, con una durata totale del trattamento di 5-28 giorni (per via parenterale e orale). A 10 giorni dal termine della terapia, i tassi di successo clinico sono stati dell'87,4% (180/206) per ertapenem e dell'82,7% (162/196) per piperacillina/tazobactam.

Ertapenem è stato studiato in 2 studi clinici su un totale di 866 pazienti adulti con polmonite acquisita in comunità. In entrambi gli studi, ertapenem (1 g per via parenterale una volta al giorno) è stato confrontato con ceftriaxone (1 g per via parenterale una volta al giorno). Entrambi i regimi prevedevano la possibilità di passare alla terapia orale con amoxicillina/acido clavulanico, con una durata totale del trattamento di 10-14 giorni (per via parenterale e orale). A 7-14 giorni dal termine della terapia (verifica della guarigione), i tassi di successo clinico (combinati per i due studi) sono stati del 92,0% (335/364) per ertapenem e del 91,8% (270/294) per ceftriaxone.

Ertapenem è stato studiato in 2 studi clinici condotti su un totale di 850 pazienti adulti con infezioni delle vie urinarie complicate, inclusa la pielonefrite. In entrambi gli studi, ertapenem (1 g per via parenterale una volta al giorno) è stato confrontato con ceftriaxone (1 g per via parenterale una volta al giorno). Entrambi i regimi prevedevano la possibilità di passare alla terapia orale con ciprofloxacina (500 mg due volte al giorno), per una durata totale del trattamento di 10-14 giorni (per via parenterale e orale). A 5-9 giorni dal termine della terapia (verifica della guarigione), i tassi di successo microbiologico (combinati per i due studi) sono stati del 89,5% (229/259) per ertapenem e del 91,1% (204/224) per ceftriaxone.

Ertapenem è stato esaminato in uno studio clinico su un totale di 412 pazienti adulti con infezioni pelviche acute, tra cui 350 pazienti con infezioni da parto/postnatali e 45 pazienti con aborto settico. In questo studio ertapenem (1 g e.v. una volta al giorno) è stato confrontato con piperacillina/tazobactam (3,375 g per via endovenosa ogni 6 ore) per 3-10 giorni. A 2-4 settimane dal termine della terapia (verifica della guarigione), i tassi di successo clinico sono stati del 93,9% (153/163) per ertapenem e del 91,5% (140/153) per piperacillina/tazobactam.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Ertapenem è stato valutato anche in due studi clinici multicentrici randomizzati in bambini e adolescenti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni.

Il primo studio comprendeva 404 pazienti e ha confrontato ertapenem (15 mg/kg e.v. ogni 12 ore in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni o 1 g e.v. al giorno in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) con ceftriaxone (50 mg/kg e.v. in due dosi al giorno in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e 50 mg/kg al giorno e.v. in singola dose giornaliera in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) per il trattamento di infezioni complicate delle vie urinarie (ITU), infezioni della cute e del tessuto connettivo (SSTI) o polmonite acquisita in comunità (PAC). Con entrambe le opzioni di trattamento, c'era la possibilità di passare ad amoxicillina/clavulanato (per via parenterale e orale) per un massimo di 14 giorni di trattamento. I tassi di successo microbiologico nella popolazione valutabile in base al protocollo (PPE) sono stati dell'87,0% (40/46) per ertapenem e del 90,0% (18/20) per ceftriaxone nei pazienti con ITU. Nell'analisi della PPE i tassi di successo clinico nei pazienti con SSTI sono stati del 95,5% (64/67) per ertapenem e del 100% (26/26) per ceftriaxone, e nei pazienti con PAC del 96,1% (74/77) per ertapenem e del 96,4% (27/28) per ceftriaxone.

Il secondo studio condotto su 112 pazienti ha confrontato ertapenem (15 mg/kg e.v. ogni 12 ore in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e 1 g e.v. una volta al giorno in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) con ticarcillina/clavulanato (50 mg/kg in pazienti di peso inferiore a 60 kg o 3,0 g in pazienti di peso superiore a 60 kg, 4 o 6 volte al giorno) per un massimo di 14 giorni per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (IAI) e infezioni pelviche acute (API). Nei pazienti con IAI (principalmente pazienti con appendicite perforata o complicata), i tassi di successo clinico sono stati dell'83,7% (36/43) per ertapenem e del 63,6% (7/11) per ticarcillina/clavulanato nell'analisi della PPE. Nei pazienti con API (endomiometrite ostetrica post-operatoria o spontanea o aborto settico), i tassi di successo clinico sono stati del 100% (23/23) per ertapenem e del 100% (4/4) per ticarcillina/clavulanato nell'analisi della PPE.

Farmacocinetica

Distribuzione

Ertapenem mostra un forte legame con le proteine plasmatiche umane. In giovani adulti sani, il legame proteico di ertapenem diminuiva con l'aumentare delle concentrazioni plasmatiche, passando da circa il 95% di legame con una concentrazione plasmatica di <100 microgrammi/ml a circa l'85% di legame con una concentrazione plasmatica approssimativa di circa 300 microgrammi/ml.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un'infusione di 30 minuti di una singola dose di 1 o 2 g in giovani adulti sani sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2:

Concentrazione plasmatica di ertapenem dopo la somministrazione di una singola dose

L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di ertapenem negli adulti aumenta in misura quasi proporzionale alla dose in un intervallo posologico di 0,5-2 g.

Dopo dosi multiple per via endovenosa di 0,5-2 g al giorno, non vi è accumulo di ertapenem negli adulti.

Le concentrazioni plasmatiche medie (µg/ml) di ertapenem nei bambini e negli adolescenti sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3:

Concentrazione plasmatica di ertapenem nei pazienti pediatrici dopo una singola dose e.v.*

Il volume di distribuzione (V_dss) di ertapenem è di 8,6-8,9 litri negli uomini e di 7,0-7,5 litri nelle donne, di circa 0,2 litri/kg nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e di circa 0,16 litri/kg nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni.

Ertapenem penetra nelle vescicole cutanee indotte da aspirazione. Le concentrazioni di ertapenem raggiunte nel liquido vescicale al giorno 3 successivo a una dose endovenosa di 1 g una volta al giorno in tutti i momenti del campionamento sono riportate nella Tabella 4. Il rapporto tra l'AUC del liquido vescicale e l'AUC nel plasma è di 0,61.

Tabella 4:

Concentrazioni di ertapenem (microgrammi/ml) nel liquido vescicale di adulti in tutti i momenti del campionamento al giorno 3 successivo a una dose endovenosa di 1 g una volta al giorno

Metabolismo

In giovani adulti sani, dopo somministrazione endovenosa di una dose radiomarcata di 1 g di ertapenem, il 94% della radioattività nel plasma corrispondeva a ertapenem immutato. Il principale metabolita di ertapenem si forma per idrolisi dell'anello beta-lattamico nel rene.

Eliminazione

Ertapenem viene escreto principalmente attraverso i reni. L'emivita plasmatica in giovani adulti sani e in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni è di circa 3,5 ore nelle donne, negli uomini di circa 4,2 ore e nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni di circa 2,5 ore.

A seguito di somministrazione endovenosa di una dose radiomarcata di 1 g di ertapenem a giovani adulti sani, circa l'80% è stato recuperato nelle urine e il 10% nelle feci; dell'80% della dose recuperata nelle urine, circa il 38% è stato escreto immutato e circa il 37% sotto forma di metabolita principale.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 g a giovani adulti sani, le concentrazioni urinarie medie di ertapenem erano superiori a 985 microgrammi/ml nelle 0-2 ore successive all'infusione e superiori a 52 microgrammi/ml nel periodo di 12-24 ore successivo all'infusione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem sono leggermente diverse negli uomini e nelle donne, ma ciò è clinicamente non significativo (C_max più elevata e t_1/2 più breve nelle donne con clearance renale più elevata delle donne).

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata valutata. Poiché la degradazione di ertapenem a livello epatico è molto bassa, non si prevede una compromissione significativa della farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Dopo una singola dose

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola da 1 g di ertapenem ad adulti, le AUC della concentrazione totale di ertapenem (legato e non legato) e di ertapenem non legato in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60-90 ml/min/1,73 m²) sono paragonabili a quelle di adulti sani (25-82 anni). Nell'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 31-59 ml/min/1,73 m²) le AUC di ertapenem totale e di ertapenem non legato sono rispettivamente circa 1,5 e 1,8 volte superiori a quelle di adulti sani. Nei pazienti con insufficienza renale avanzata (clearance della creatinina 5-30 ml/min/1,73 m²) le AUC della concentrazione totale e di ertapenem non legato sono circa 2,6 e 3,4 volte superiori a quelle di adulti sani. Nei pazienti che necessitano di emodialisi, le AUC della concentrazione totale e di ertapenem non legato negli intervalli tra le dialisi sono circa 2,9 e 6,0 volte superiori a quelle di adulti sani (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo somministrazioni multiple

La farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione multipla per via endovenosa nell'insufficienza renale non è stata valutata. Non può essere escluso un accumulo di ertapenem in questi pazienti.

Non sono disponibili dati per i bambini e gli adolescenti con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 g o 2 g, le concentrazioni plasmatiche di ertapenem sono leggermente più elevate (circa 39% e 22%, rispettivamente) negli adulti anziani (≥65 anni) rispetto ad adulti più giovani (<65 anni) (cfr. «Posologia/impiego, Pazienti anziani»).

Bambini e adolescenti

Le concentrazioni plasmatiche nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni sono paragonabili a quelle degli adulti dopo una singola dose giornaliera di 1 g per via endovenosa.

Dopo una dose di 20 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g), i valori dei parametri farmacocinetici nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni erano generalmente paragonabili a quelli dei giovani adulti sani. Tre pazienti su sei di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto una dose inferiore a 1 g. Per ottenere una stima dei dati farmacocinetici se tutti i pazienti di questo gruppo di età ricevessero una dose di 1 g, i dati farmacocinetici sono stati matematicamente adattati a una dose di 1 g, presupponendo linearità. Un confronto dei risultati mostra che una dose giornaliera di 1 g di ertapenem in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni raggiunge un profilo farmacocinetico paragonabile a quello degli adulti. I rapporti (età compresa tra 13 e 17 anni rispetto agli adulti) per l'AUC, la concentrazione misurata immediatamente al termine dell'infusione e la concentrazione misurata a metà dell'intervallo di dose sono stati rispettivamente di 0,99, 1,20 e 0,84.

Le concentrazioni plasmatiche a metà dell'intervallo di dose dopo una singola dose endovenosa di 15 mg/kg di ertapenem in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche a metà dell'intervallo di dose dopo una dose endovenosa giornaliera di 1 g negli adulti (cfr. «Distribuzione»). La clearance plasmatica (ml/min/kg) di ertapenem nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è circa due volte superiore rispetto a quella degli adulti. Alla dose di 15 mg/kg, il valore dell'AUC (raddoppiato per simulare una somministrazione due volte al giorno, cioè un'esposizione di 30 mg/kg/die) nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni era paragonabile al valore dell'AUC di giovani adulti sani che ricevevano una dose endovenosa di 1 g di ertapenem.

Dati preclinici

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità cronica, genotossicità, mutagenicità e tossicità riproduttiva non rivelano rischi particolari per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi sperimentali a lungo termine sugli animali per esaminare il potenziale cancerogeno di ertapenem.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità con Invanz, non si può in alcun caso somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti o altre soluzioni per infusione. Per la ricostituzione e la somministrazione di ertapenem non devono essere utilizzati solventi o soluzioni per infusione contenenti alfa-D-glucosio (destrosio).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita (soluzione madre) e soluzione per infusione: La soluzione ricostituita (soluzione madre) viene immediatamente diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (isotonica) (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») e successivamente può essere conservata a temperatura ambiente (25°C) e utilizzata entro 6 ore o conservata a 2-8°C (in frigorifero) per 24 ore e, una volta prelevata dal frigorifero, utilizzata entro 4 ore.

Non congelare le soluzioni di Invanz. Gettare le soluzioni congelate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Prima della ricostituzione: conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Invanz viene somministrato mediante infusione endovenosa. Deve essere infuso per un periodo di 30 minuti.

Pazienti di età pari o superiore a 13 anni:

Preparazione per l'uso endovenoso:

Invanz deve essere ricostituito prima della somministrazione e diluito immediatamente.

1.Ricostituire il contenuto di un flaconcino da 1 g di Invanz con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (isotonica) o acqua per preparazioni iniettabili contenente conservanti (0,1 g/ml di ertapenem).

2.Agitare bene per dissolvere e trasferire immediatamente il contenuto del flaconcino in 50 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio allo 0,9%.

3.L'infusione deve essere effettuata entro 6 ore dalla diluizione.

Bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni:

Preparazione per l'uso endovenoso:

Invanz deve essere ricostituito prima della somministrazione e diluito immediatamente.

1.Ricostituire il contenuto di un flaconcino da 1 g di Invanz con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (isotonica) o acqua per preparazioni iniettabili contenente conservanti (0,1 g/ml di ertapenem).

2.Agitare bene per dissolvere e prelevare immediatamente un volume equivalente a 15 mg/kg di peso corporeo (non più di 500 mg due volte al giorno) e diluire in una soluzione isotonica di cloruro di sodio allo 0,9% fino a una concentrazione finale di 20 mg/ml o inferiore.

3.L'infusione deve essere effettuata entro 6 ore dalla diluizione.

I medicamenti per uso parenterale devono essere controllati prima dell'uso per verificare che non vi siano particelle visibili o alterazioni di colore. Le soluzioni di Invanz sono da incolore a giallo pallido. Le variazioni cromatiche all'interno di questa gamma non compromettono l'efficacia di questo medicamento.

Numero dell'omologazione

55902 (Swissmedic)

Confezioni

Invanz 1 g: flaconcini in vetro di tipo I da 15 ml con tappo in butile grigio e cappuccio in plastica bianca con una striscia di alluminio dorato come sigillo, per monouso.

Confezioni da 1 flaconcino. (A)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Stato dell'informazione

Luglio 2025

Implementation HMV4/RCN000024665-CH