AmBisome^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

Amfotericina B liposomiale.

Sostanze ausiliarie

Lecitina di soia idrogenata, colesterolo, sodio distearoilfosfatidilcolina, α-tocoferolo, saccarosio, di-sodio succinato esaidrato, sodio idrossido, acido cloridrico.

Ogni flaconcino di AmBisome contiene al massimo 8,5 mg di sodio e 0,9 g di carboidrati digeribili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per dispersione per infusione (e.v.).

1 flaconcino contiene:

50 mg di amfotericina B liposomiale.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde mediante agenti patogeni sensibili all'amfotericina B (vedere «Proprietà/effetti»).

Trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile.

Posologia/Impiego

La posologia di AmBisome è specifica del prodotto e NON deve essere basata su altri medicamenti contenenti amfotericina B. AmBisome NON è intercambiabile con altri preparati a base di amfotericina.

La posologia di AmBisome deve essere aggiustata individualmente alle esigenze del singolo paziente. È necessario prendere in considerazione le corrispondenti linee guida di trattamento.

Adulti

La posologia e la durata del trattamento devono essere regolate in base agli agenti patogeni e alla gravità della malattia.

La posologia raccomandata per le singole indicazioni di AmBisome è illustrata di seguito:

Micosi sistemica e/o profonda (inclusa da Aspergillus [inclusa l'aspergillosi polmonare invasiva], Candida, Cryptococcus): La terapia è solitamente avviata con una dose giornaliera da 3 a 5 mg/kg di peso corporeo, a seconda della situazione clinica e per almeno 14 giorni.

Mucormicosi: in caso di infezione sospetta o confermata, il trattamento è avviato con una dose da 5 a 10 mg/kg con somministrazione giornaliera, a seconda della situazione clinica. Nei pazienti con coinvolgimento del SNC o con trapianto di organo solido, viene somministrata una dose di 10 mg/kg al giorno. Si deve evitare un incremento graduale della dose, ossia la dose giornaliera completa deve essere stabilita a partire dal giorno 1. La durata della terapia deve essere determinata individualmente.

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di AmBisome nel trattamento della mucormicosi a queste dosi più elevate. Pertanto, è necessario effettuare una valutazione del rapporto rischio-beneficio a livello del singolo paziente per stabilire se il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio notoriamente aumentato di tossicità a dosi più elevate di AmBisome (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Meningite criptococcica in pazienti affetti da HIV:

Terapia di induzione standard: la dose raccomandata è pari a 3 a 6 mg/kg/die di AmBisome in combinazione con altri antimicotici per almeno 14 giorni, come da linee guida di trattamento internazionali.

Terapia di induzione ad alto dosaggio: somministrazione di una singola dose di 10 mg/kg di AmBisome il giorno 1 in combinazione con 100 mg/kg di flucitosina al giorno e 1200 mg di fluconazolo al giorno, entrambi somministrati per 14 giorni.

Dopo la fase di induzione di 2 settimane, i pazienti devono ricevere 800 mg di fluconazolo al giorno per 8 settimane e successivamente una dose di 200 mg al giorno, a discrezione del medico curante (vedere «Proprietà/effetti»).

Trattamento empirico di presunte infezioni fungine con neutropenia febbrile: la dose giornaliera raccomandata è pari a 3 mg/kg. In base alla malattia di base, alle condizioni cliniche e all'età del paziente, è possibile somministrare AmBisome per 10-14 giorni o fino a regressione della neutropenia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dell'amfotericina B liposomiale non è stata esaminata nei pazienti con ridotta funzionalità epatica. Non è pertanto possibile formulare raccomandazioni posologiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

AmBisome è stato somministrato in studi clinici con dosi che variavano tra 1 e 5 mg/kg/die a pazienti con compromissione renale preesistente (inclusi coloro con insufficienza renale con obbligo di dialisi) e non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Nei bambini a partire da 2 anni e negli adolescenti il dosaggio per kg di peso corporeo corrisponde a quello degli adulti.

Per i bambini sotto i 2 anni non sono disponibili dati sufficienti a sostegno della sicurezza ed efficacia di AmBisome. In questa fascia di età, l'impiego deve avvenire solo dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

Modo di somministrazione

AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30-60 minuti. Per dosi superiori a 5 mg/kg/die si raccomanda l'infusione endovenosa per un periodo di 2 ore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La concentrazione raccomandata per l'infusione endovenosa è di 0,20 mg/ml - 2,00 mg/ml di amfotericina B così come formulata in AmBisome. Per informazioni sulla ricostituzione e diluzione del medicamento prima della somministrazione vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie, ad eccezione del caso in cui il medico ritenga che l'infezione da trattare sia potenzialmente letale e possa essere trattata solo con AmBisome.

AmBisome non deve essere utilizzato in caso di infezioni fungine superficiali comuni o non clinicamente rilevabili, confermabili solo tramite esame del sangue o cutaneo positivo.

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

AmBisome è meno tossico dell'amfotericina B convenzionale, in particolare con riferimento alla nefrotossicità. Tuttavia, anche con AmBisome possono manifestarsi effetti indesiderati, inclusi effetti indesiderati a carico dei reni.

In studi che hanno confrontato AmBisome 3 mg/kg/die con posologie più elevate (rispettivamente 5, 6 e 10 mg/kg/die), sono stati osservati un aumento dei livelli di creatinina sierica, ipokaliemia e ipomagnesiemia con un incidenza significamente maggiore nei gruppi trattati a dosi più elevate.

Sono indicati controlli periodici degli elettroliti sierici, in particolare del potassio e del magnesio, così come della funzionalità renale ed epatica e dell'ematopoiesi. Ciò è particolarmente importante per i pazienti trattati in concomitanza con altri medicamenti nefrotossici (vedere «Interazioni»). Se si osserva una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale o di deterioramento di altri parametri, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose oppure la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Gravi reazioni associate all'infusione

In associazione all'infusione di AmBisome sono state osservate reazioni anafilassi e anafilattoidi. Se si verifica una reazione anafilattica/anafilattoide grave, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.

Altre reazioni gravi associate all'infusione possono verificarsi durante la somministrazione di medicamenti contenenti amfotericina B, incluso AmBisome. Le reazioni molto comuni osservate sono state febbre e brividi, più raramente uno o più dei seguenti sintomi: sensazione di costrizione al petto o dolore al torace, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, ipotensione e dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia, dolore dorsale o dolore osseo). Questi sintomi svaniscono rapidamente al termine dell'infusione e non si presentano necessariamente a ogni dose successiva.

Nell'ambito di due studi comparativi in doppio cieco, l'incidenza di reazioni associate all'infusione era significativamente inferiore nei pazienti trattati con AmBisome rispetto ai pazienti trattati con amfotericina B convenzionale o amfotericina B in complesso lipidico.

Sebbene le reazioni associate all'infusione con AmBisome non siano solitamente gravi, devono essere attuate misure preventive per evitare o trattare tali reazioni. In seguito a esperienze cliniche sono state applicate con successo le seguenti misure per la prevenzione e/o il trattamento di dette reazioni:

·velocità di infusione ridotta (somministrazione per un periodo di 2 ore)

·difenidramina, paracetamolo, petidina e/o idrocortisone.

Gravi reazioni associate all'infusione possono tuttavia rendere necessaria la definitiva sospensione di AmBisome.

Nefrotossicità

L'amfotericina B è nefrotossica. Con l'uso di amfotericina B convenzionale, all'inizio della terapia la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce quasi sempre (fino anche al 40%). Nella maggior parte dei soggetti trattati, rimane ridotta per l'intera durata della terapia. Contemporaneamente si verifica un aumento della concentrazione sierica delle sostanze escrete per via urinaria quali la creatinina e l'urea. Occasionalmente è stato osservato un perdurare dei disturbi renali dopo la conclusione della terapia. Nel 20% circa dei pazienti può verificarsi una ipokaliemia a causa dell'acidosi renale.

A causa della dimensione dei liposomi non c'è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l'interazione dell'amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina B convenzionale. In due studi in doppio cieco l'incidenza di nefrotossicità (definita come aumento della creatinina sierica di oltre il doppio rispetto al valore iniziale) con AmBisome è risultata significativamente inferiore (rispettivamente p < 0,001) rispetto all'amfotericina B convenzionale (18,7% rispetto al 33,7%) o all'amfotericina B in complesso lipidico (14-15% rispetto al 42%).

Variazioni del potassio sierico

Sussiste un rischio di ipokaliemia durante l'uso di AmBisome. Può risultare necessaria una sostituzione di potassio.

Tuttavia, durante il trattamento con AmBisome sono stati riportati anche casi di iperkaliemia, alcuni dei quali hanno portato ad aritmie o all'arresto cardiaco. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con disturbi della funzione renale, alcuni dopo supplementazione di potassio in pazienti con pregressa ipokaliemia. In questi pazienti è pertanto particolarmente importante effettuare controlli periodici dei livelli di potassio e della funzione renale (prima e durante il trattamento), soprattutto nei pazienti che hanno già manifestato insufficienza renale o che vengono trattati in concomitanza con altri medicamenti nefrotossici.

Terapia delle mucormicosi

In studi clinici e nella pratica clinica, per la terapia delle mucormicosi sono state utilizzate dosi superiori a 5 mg/kg/die e fino a 10 mg/kg/die. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia di dosi più elevate di amfotericina B liposomiale nel trattamento delle mucormicosi sono limitati, tali dosi devono essere impiegate solo dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

Impiego contemporaneo di trasfusioni di leucociti

Sono stati segnalati casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo una trasfusione di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.

Sostanze ausiliarie

Sulla base di un peso corporeo di 70 kg AmBisome contiene al massimo 119,0 mg di sodio per la dose massima giornaliera raccomandata (10mg/kg/die), equivalente a 6,0% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Per il trattamento di pazienti con diabete occorre tenere presente che ogni flaconcino di AmBisome basato su un peso corporeo di 70 kg contiene circa 12,6 g di carboidrati digeribili per la dose massima giornaliera raccomandata (10mg/kg/die).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con AmBisome. Sono tuttavia note interazioni farmacodinamiche dell'amfotericina B con i seguenti medicamenti, che presumibilmente sono valide anche per AmBisome:

Medicamenti nefrotossici

La somministrazione concomitante di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (p. es. ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da medicamenti. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in concomitante ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato a una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all'amfotericina B. Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicamento nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale.

Agenti antineoplastici

L'uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere somministrati in concomitanza con cautela.

Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici

L'uso concomitante di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici dell'ansa e tiazidici) può peggiorare l'ipokaliemia.

Antimicotici

L'uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l'escrezione renale.

Glucosidi digitalici e rilassanti muscoloscheletrici

L'ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici e accentuare l'effetto curaromimetico dei rilassanti muscoloscheletrici.

Trasfusione di leucociti

Sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo una trasfusione di leucociti. Si raccomanda di lasciare un intervallo il più lungo possibile tra queste infusioni; anche la funzionalità polmonare deve essere monitorata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono invece note interazioni farmacocinetiche dell'amfotericina B.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso dell'amfotericina B in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti avversi diretti o indiretti di sulla salute legati alla tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). AmBisome deve essere utilizzato in gravidanza solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per la madre e il feto.

Allattamento

Non è noto se l'amfotericina B sia escreta nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AmBisome.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di AmBisome sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali con l'amfotericina B non hanno evidenziato una compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di AmBisome sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizare macchine non è stato studiato. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono tuttavia compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Per le reazioni associate all'infusione vedere «Avvertenze e misure precauzionali». Febbre e brividi sono le reazioni molto comuni attese correlate all'infusione che possono verificarsi durante la somministrazione di AmBisome.

Dati integrati da studi clinici randomizzati, controllati che hanno confrontato AmBisome con amfotericina B convenzionale, condotti in più di 1000 pazienti dimostrano che gli effetti indesiderati sono stati considerevolmente meno severi e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati osservati con AmBisome in studi clinici (in totale n = 688) o di osservazione post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine di frequenza decrescente.

Le frequenze sono indicate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia

Non nota: anemia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi

Non nota: reazioni anafilattiche, altre reazioni di ipersensibilità (incluso edema angioneurotico)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (19%)

Comune: ipomagnesiemia, ipocalcemia, iperglicemia, iponatriemia, iperkaliemia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: convulsioni

Patologie cardiache

Comune: tachicardia

Non nota: aritmia, arresto cardiaco

Patologie vascolari

Comune: vasodilatazione, rossore, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: broncospasmo

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15%), vomito (10%)

Non comune: diarrea, dolore addominale

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia, alterazione dei valori epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale

Non nota: dolore muscolo-scheletrico (descritto come artralgia o dolore osseo), rabdomiolisi (associata a ipokaliemia)

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina e/o aumento dell'urea nel sangue

Non nota: insufficienza renale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (45%), brividi (21%)

Comune: dolore al torace

Nella terapia con amfotericina B convenzionale sono inoltre stati segnalati in casi rari i seguenti effetti indesiderati: visione doppia e altri disturbi della vista, tinnito, perdita temporanea dell'udito e aumento della pressione sanguigna.

Gruppi di pazienti speciali

Meningite criptococcica associata all'HIV: in uno studio randomizzato di fase III, una singola dose di 10 mg/kg di AmBisome con un regime di base di 14 giorni di flucitosina e fluconazolo è stata confrontata con il gruppo di controllo (1 settimana di amfotericina B convenzionale più flucitosina, seguita da 1 settimana di fluconazolo) per il trattamento della meningite criptococcica associata all'HIV. Nei pazienti trattati con AmBisome si è verificato un minor numero di eventi indesiderati di grado 3 o 4 rispetto al gruppo di controllo. Il profilo di sicurezza osservato in questo gruppo di pazienti è risultato coerente con il profilo di sicurezza complessivo di AmBisome.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio di AmBisome è possibile prevedere un aumento della gravità degli effetti descritti nel paragrafo «Effetti indesiderati». In caso di sovradosaggio, sospendere immediatamente la somministrazione. Monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, gli elettroliti sierici e lo stato ematologico. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l'eliminazione di AmBisome.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AA01

Meccanismo d'azione

L'amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces nodosus.

I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi. I fosfolipidi, in soluzione acquosa, si dispongono in modo tale da costituire una membrana a doppio strato. La frazione lipofila dell'amfotericina B consente al medicamento di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.

L'amfotericina B è un medicamento con proprietà fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e della sensibilità dell'organismo. Si ritiene che il medicamento agisca legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole. Le membrane cellulari delle cellule dei mammiferi contengono inoltre steroli e si ritiene che il danneggiamento delle cellule fungine e dei mammiferi da parte dell'amfotericina B si basi su un meccanismo comune.

Farmacodinamica

Microbiologia

L'amfotericina B, componente antimicotica di AmBisome, ha mostrato in vitro un'alta attività contro molte specie di funghi.

Prima dell'inizio della terapia devono essere raccolti campioni per colture micotiche e altri esami di laboratorio pertinenti (sierologia, istopatologia) per individuare gli organismi responsabili. La terapia può essere introdotta prima degli esiti delle colture e degli altri esami di laboratorio; non appena questi saranno disponibili, la terapia antinfettiva dovrà tuttavia essere adeguatamente adattata.

La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate in tabella 1 e 2 offrono solo una guida circa le probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili ad AmBisome.

Sono state eseguite prove di sensibilità su lieviti e muffe sporigene, alla base dei dati nella tabella 1 e 2, secondo i metodi dell'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).

Tabella 1: Sensibilità in vitro dei lieviti verso AmBisome

* MIC: concentrazione minima inibitoria

Tabella 2: Sensibilità in vitro delle muffe verso AmBisome

* MIC: concentrazione minima inibitoria

L'amfotericina B presenta solo effetti minimi o nulli su batteri e virus.

Efficacia clinica

L'efficacia di AmBisome è stata stabilita in diversi studi clinici per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche, come terapia della febbre di origini non note in pazienti neutropenici.

Infezioni invasive fungine filamentose (IFFI), incluso Aspergillus spp.

L'efficacia di AmBisome è stata dimostrata in un ampio studio multicentrico, prospettico, randomizzato del trattamento di prima linea in pazienti immunocompromessi, principalmente neutropenici, adulti e bambini (con più di 30 giorni) con IFFI provata o probabile (Studio AmBiLoad). Inizialmente i pazienti hanno ricevuto amfotericina B liposomiale in una fase in cieco per 14 giorni a un dosaggio da 3 mg/kg/die (la cosiddetta dose standard; n = 107) o 10 mg/kg/die (la cosiddetta dose di attacco; n = 94). Successivamente tutti i pazienti sono stati ulteriormente trattati non in cieco con una dose di 3 mg/kg/die e tenuti sotto osservazione per 12 settimane. La percentuale di risposta è stata del 50% con la dose standard e del 46% con la dose di attacco. Questa differenza non è stata statisticamente significativa. La mediana del tempo alla risoluzione della febbre è risultato simile nei due gruppi di trattamento (6 e 5 giorni, rispettivamente). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di AmBisome il tasso di sopravvivenza è stato del 72% nel gruppo a dose standard e del 59% nel gruppo a dose di attacco (differenza statisticamente non significativa).

Mucormicosi

Non ci sono studi clinici randomizzati sulla mucormicosi. La valutazione si basa quindi sui dati pubblicati e per la maggior parte si tratta di indagini retrospettive (perlopiù con numero di casi ridotto). Come patologie predisponenti di base dominavano nella maggior parte degli studi patologie ematologiche maligne (incluse quelle post trapianto di cellule staminali ematopoietiche, parzialmente con reazione del trapianto verso l'ospite) e diabete mellito. Le localizzazioni più frequenti dell'infezione sono state (a seconda della patologia di base) polmone e area rino-orbito-cerebrale. In base allo studio era presente una infezione fungina diffusa fino anche nel 20% dei pazienti. Come specie patogene sono perlopiù state attestate le specie Rhizopus o Lichtheimia.

In questi studi sono state somministrate in generale dosi tra 3 e 10 mg/kg/die, sebbene la maggior parte dei dati indichi un dosaggio di 5 mg/kg/die. In base alla localizzazione dell'infezione è stato inoltre effettuato uno sbrigliamento chirurgico. La risposta al trattamento osservata si differenziava secondo la patologia di base predisponente e la localizzazione dell'infezione. In generale è stata riscontrata una risposta in circa il 30-40% dei pazienti trattati.

Candidosi

In studi randomizzati comparativi con AmBisome verso amfotericina B convenzionale in candidosi conclamate, l'efficacia di entrambi i medicamenti è risultata equivalente.

Meningite criptococcica in pazienti affetti da HIV

Studio 94-0-013

In uno studio comparativo randomizzato, in doppio cieco e multicentrico, è stata valutata l'efficacia di AmBisome 3 mg/kg (N=86) e 6 mg/kg (N=94) rispetto all'amfotericina B desossicolato 0,7 mg/kg (N=87) per il trattamento della meningite criptococcica in pazienti affetti da HIV. La meningite criptococcica è stata confermata mediante coltura del liquido cerebrospinale positiva al basale in 73, 85 e 76 pazienti. I pazienti hanno ricevuto il medicamento in studio una volta al giorno durante una fase di induzione da 11 a 21 giorni, seguita da un trattamento con fluconazolo orale (400 mg/die per gli adulti e 200 mg/die per i pazienti al di sotto dei 13 anni di età), per completare un trattamento di 10 settimane come da protocollo. Tra i pazienti valutabili dal punto di vista micologico (definiti come tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di medicamento di studio, con una coltura del liquido cerebrospinale positiva al basale e almeno una coltura di follow-up), il 58% (35/60) e il 48% (36/75) dei pazienti trattati rispettivamente con AmBisome 3 mg/kg e 6 mg/kg hanno mostrato un successo terapeutico alla settimana 2, rispetto al 48% (29/61) dei pazienti che hanno ricevuto amfotericina B. Alla settimana 10, il 37% (27/73) e il 49% (42/85) dei pazienti trattati rispettivamente con AmBisome 3 mg/kg e 6 mg/kg hanno mostrato un successo terapeutico (successo clinico più conversione della coltura del liquido cerebrospinale alla settimana 10 o prima), rispetto al 53% (40/76) dei pazienti che hanno ricevuto 0,7 mg/kg di amfotericina B. I tassi di sopravvivenza alla settimana 10 sono stati dell'86% (74/86) e del 90% (85/94) per i pazienti trattati rispettivamente con AmBisome 3 mg/kg e 6 mg/kg, rispetto all'89% (77/87) dei pazienti che hanno ricevuto 0,7 mg/kg di amfotericina B.

Ambition

In uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III, un singolo trattamento con AmBisome ad alto dosaggio è stato confrontato con un gruppo di controllo (trattamento di 7 giorni con amfotericina B desossicolato) nella meningite criptococcica associata all'HIV (AMBITION). Nello studio sono stati inclusi e randomizzati in totale 844 pazienti adulti affetti da HIV con un primo episodio di meningite criptococcica confermato mediante colorazione con inchiostro di China o nel test dell'antigene criptococcico (CrAg Lateral Flow Assay) in un campione di liquido cerebrospinale.

I pazienti sono stati randomizzati (in un rapporto 1:1) a una singola dose (10 mg/kg) di AmBisome più 14 giorni di flucitosina (100 mg/kg/die) e fluconazolo (1200 mg/die) oppure ad amfotericina B desossicolato (1 mg/kg/die) più flucitosina (100 mg/kg/die) per 7 giorni, seguiti da fluconazolo (1200 mg/die) nei giorni da 8 a 14. Dopo la fase di induzione di 2 settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto fluconazolo a una dose di 800 mg/die per 8 settimane, quindi di 200 mg/die. Nelle settimane da 4 a 6 la terapia antiretrovirale è stata avviata, ripresa o si è passati a una nuova terapia antiretrovirale con un principio attivo diverso, scegliendola in base alle linee guida nazionali.

L'analisi primaria è stata condotta nella popolazione intention-to-treat (n=814), comprendente tutti i pazienti randomizzati che non soddisfacevano i criteri di esclusione tardiva. L'endpoint primario era la morte per qualsiasi causa 10 settimane dopo la randomizzazione. Lo studio era disegnato per dimostrare la non inferiorità con un valore limite di 10 punti percentuali. A 10 settimane, la morte è stata registrata in 101 pazienti (24,8%: intervallo di confidenza [IC] al 95%, 20,7; 29,3) nel gruppo AmBisome e in 117 (28,7%; IC al 95%, 24,4; 33,4) nel gruppo di controllo (differenza di -3,9 punti percentuali; il limite superiore dell'IC unilaterale al 95% era di 1,2 punti percentuali (entro il limite di non inferiorità; p<0,001 per la non inferiorità). La clearance del micete dal liquido cerebrospinale (endpoint secondario chiave) è stata di -0,40 log₁₀ unità formanti colonie (CFU) per millilitro al giorno nel gruppo dell'amfotericina B liposomiale e di -0,42 log₁₀ CFU per millilitro al giorno nel gruppo di controllo.

Efficacia nella neutropenia febbrile

In pazienti sia adulti sia pediatrici con neutropenia febbrile e presunta infezione fungina i risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco hanno dimostrato che AmBisome, somministrato a una dose da 3 mg/kg/die, è efficace come l'amfotericina B convenzionale.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Sia le infezioni fungine sistemiche manifeste che le presunte infezioni fungine (in caso di neutropenia febbrile) sono state trattate con successo con AmBisome in adolescenti e bambini a partire da 2 anni.

Per bambini di età < 2 anni non esistono dati.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto in uno studio da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con un'infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (C_max) e una aumentata esposizione (AUC_0-24) dopo la somministrazione di AmBisome rispetto all'amfotericina B convenzionale.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa da 1 mg/kg fino a 7,5 mg/kg la C_max di AmBisome variava da 7,3 (± 3,8) µg/ml a 83,7 (± 43,0) µg/ml mentre l'esposizione (AUC_0-24) variava da 27 (± 14) µg•h/ml a 476 (± 371) µg•h/ml.

I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente.

La farmacocinetica in seguito alla prima dose di AmBisome appare non lineare, tale che le concentrazioni sieriche dell'amfotericina B sono più alte che proporzionali all'aumento di dose. Questa curva di concentrazione non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuta alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome.

Lo steady state viene raggiunto generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione. Dopo la somministrazione ripetuta di amfotericina B da 1 a 7,5 mg/kg/die, non è stato osservato alcun accumulo clinicamente rilevante nel plasma. Allo steady state, la C_max variava in un intervallo da 12,2 (± 4,9) µg/ml a 83,0 (± 35,2) µg/ml, l'esposizione AUC_0-24 variava da 60 (± 20) a 555 (± 311) µg•h/ml.

Distribuzione

AmBisome è presente nel plasma quasi esclusivamente legato ai liposomi. Nella sperimentazione animale non è stata rilevata amfotericina B libera nel plasma.

Contrariamente all'amfotericina B convenzionale, che presenta un elevato legame proteico (> 95%), i risultati indicano che l'amfotericina B contenuta in AmBisome non si lega alle proteine plasmatiche, ma rimane legata ai liposomi.

Il volume di distribuzione allo steady state variava tra 0,10 (± 0,07) l/kg e 0,17 (± 0,05) l/kg. Ciò suggerisce un'ampia distribuzione tissutale dell'amfotericina B.

Metabolismo

Presumibilmente AmBisome non viene metabolizzato, ma eliminato tramite fagocitosi dai macrofagi del sistema reticoloendoteliale. Probabilmente contribuiscono all'eliminazione anche altri processi di endocitosi.

Eliminazione

Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome, il tempo di semivita di eliminazione finale (t_½β) dell'amfotericina B è di circa 7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di AmBisome non è stata studiata in pazienti con ridotta funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato. I dati esistenti suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi. La somministrazione di AmBisome dovrebbe tuttavia essere evitata durante la dialisi.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità di AmBisome sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell'amfotericina B.

Genotossicità

AmBisome è risultato non genotossico in sistemi batterici e in sistemi cellulari di mammiferi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con AmBisome.

Tossicità per la riproduzione

Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti di sesso maschile o femminile. Studi sugli animali sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli hanno dimostrato che AmBisome non ha un potenziale teratogeno in queste specie.

Altre indicazioni

Incompatibilità

AmBisome non è compatibile con soluzioni saline e non deve essere miscelato con altri medicamenti o elettroliti. I cateteri endovenosi esistenti devono essere lavati con soluzione di glucosio prima dell'uso con AmBisome. Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un accesso venoso separato.

Influenza su metodi diagnostici

Il test PHOSm (utilizzato in specifici analizzatori da laboratorio) per la determinazione quantitativa del fosforo inorganico può rilevare un falso innalzamento del fosfato sierico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo ricostituzione e diluizione

AmBisome non contiene conservanti. Pertanto, per motivi microbiologici, il medicamento ricostituito o diluito deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

AmBisome ricostuito

La stabilità chimico-fisica durante l'uso dopo la ricostituzione è stata indicata come segue:

·Flaconcini (vetro): fino a 24 ore alla temperatura di 25 ± 2ºC in condizione di luce ambiente.

·Flaconcini (vetro): fino a 7 giorni a 2-8ºC.

·Siringhe in polipropilene: fino a 7 giorni a 2-8ºC.

Non congelare.

AmBisome diluito con glucosio

La stabilità chimico-fisica durante l'uso dopo la diluizione è stata indicata come segue in sacche per infusione in condizione di luce ambiente:

Tabella 3: Stabilità del medicamento dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili e ulteriore diluizione in glucosio (utilizzo con sacche in PVC o poliolefina)

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Flaconcini non aperti: non conservare a temperature superiori a 25°C.

Non conservare i flaconcini parzialmente utilizzati per riutilizzarli sui pazienti.

Indicazioni per la manipolazione

LEGGERE ATTENTAMENTE L'INTERO PARAGRAFO PRIMA DI PROCEDERE ALLA RICOSTITUZIONE

AmBisome NON è intercambiabile con altri preparati a base di amfotericina.

AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza conservanti, agenti antimicrobici o batteriostatici) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%). L'uso di soluzioni diverse da quelle raccomandate o la presenza di un conservante, agente antimicrobico o batteriostatico (ad es. alcol benzilico) nella soluzione può causare la precipitazione di AmBisome.

AmBisome NON è compatibile con soluzioni saline e non deve essere ricostituito o diluito con soluzioni saline né somministrato mediante un catetere endovenoso utilizzato in precedenza per una soluzione salina, a meno che esso non venga prima lavato con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%). Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un catetere separato.

NON miscelare AmBisome con altri medicamenti o elettroliti.

L'asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni, poiché nessun conservante o agente antimicrobico o batteriostatico è presente in AmBisome o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione.

I flaconcini di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina B vanno preparati come segue:

Se è necessario ricostituire più di un flaconcino, completare l'intero processo di ricostituzione e dispersione per un flaconcino prima di aggiungere l'acqua sterile per il flaconcino successivo.

Preparazione della dispersione per infusione

1.Aggiungere 12 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina B.

2.SUBITO dopo l'aggiunta di acqua, AGITARE VIGOROSAMENTE IL FLACONCINO per 30 secondi per sciogliere completamente AmBisome. Dopo la ricostituzione, il concentrato si presenta come una dispersione di colore giallo trasparente. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particolato e continuare ad agitare fino a ottenere una dispersione completa. Non utilizzare se ci sono segni di precipitazione di corpi estranei.

3.Calcolare la quantità di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per l'ulteriore diluizione (vedere tabella 4).

4.La dispersione per infusione è ottenuta mediante la diluizione di AmBisome ricostituito con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%), da uno (1) a diciannove (19) parti in volume, in modo da ottenere una concentrazione finale nell'intervallo raccomandato di 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml di amfotericina B come AmBisome (vedere tabella 4).

5.Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 µm in dotazione, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile con il giusto quantitativo di soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%). Per l'infusione endovenosa di AmBisome è possibile usare un filtro in linea a membrana, tuttavia il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 1,0 µm.

Preparazione di AmBisome per l'infusione

La seguente tabella contiene un esempio per la preparazione di Ambisome ricostituito per l'infusione in una dose di 3 mg/kg in soluzione di glucosio al 5%.

Tabella 4: Esempio di preparazione di AmBisome dispersione per infusione, a una dose di 3 mg/kg/die, in una soluzione di glucosio al 5%

* Nota: la tabella si riferisce esclusivamente a una dose di 3 mg/kg. Se al paziente è stata prescritta una dose diversa, il calcolo deve essere adeguato di conseguenza.

** È possibile che non sia necessario l'intero contenuto di un flaconcino (o più flaconcini) per la preparazione di una dose per il paziente.

*** Ogni flaconcino di AmBisome (50 mg) è ricostituito con 12 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per fornire una concentrazione di 4 mg/ml di amfotericina B.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. NON conservare i flaconcini parzialmente utilizzati per un uso successivo nei pazienti. NON congelare i flaconcini già ricostituiti.

Numero dell'omologazione

53342 (Swissmedic)

Confezioni

AmBisome, polvere per dispersione per infusione:

1 flaconcino/1 filtro (5 µm) [A]

10 flaconcini/10 filtri (5 µm) [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Gennaio 2025