Leucovorin Calcium Farmos, compresse
Orion Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Acidum folinicum (ut Calcii folinas hydricus).
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum 141.4 mg/compressa, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse (con linea di frattura, divisibile).
Una compressa contiene 15 mg di acido folinico (sotto forma di 18.6 mg di calcio folinato idrato).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Come antidoto specifico del metotressato, un antagonista dell'acido folico, per ridurre la tossicità ematopoietica e/o annullare l'efficacia di questo citostatico.
Nei trattamenti con alti dosaggi di metotressato è assolutamente necessario somministrare successivamente calcio folinato come terapia di salvataggio («rescue»), poiché il citostatico viene somministrato a dosaggi tossici nelle corrispondenti indicazioni.
·Il calcio folinato ha dimostrato di essere efficace nella terapia del carcinoma colorettale avanzato (stadio Dukes C) in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU).
Posologia/Impiego
Se possibile, si dovrebbe sempre preferire la somministrazione orale di calcio folinato, poiché l'acido folinico viene trasformato a livello intestinale nella forma di immagazzinamento fisiologica.
Nei pazienti con sindromi da malassorbimento o altre patologie del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea, subileo, ecc.), che non garantiscono un sicuro assorbimento enterale, è necessario tuttavia somministrare la terapia di salvataggio (rescue) con calcio folinato in linea di principio per via parenterale.
Le compresse possono essere divise per aggiustare la dose e/o per facilitarne l'assunzione.
Sono descritti diversi schemi per l'impiego e la posologia, quindi quelli forniti qui di seguito hanno esclusivamente valore indicativo:
Come antidoto in caso di insorgenza di effetti collaterali del metotressato, un antagonista dell'acido folico:
Nella terapia con metotressato a basso dosaggio (100 mg/m2 di superficie corporea)
Se compaiono effetti collaterali associati al metotressato, la somministrazione deve iniziare appena possibile.
Poiché, in questi casi, i pazienti soffrono spesso di ulcere alle mucose orali e gastrointestinali (diarrea), si raccomanda di utilizzare la somministrazione parenterale.
Nella terapia con metotressato a medio e alto dosaggio
Per l'uso del calcio folinato come antidoto della terapia d'urto con metotressato a medio dosaggio (0.1–1 g/m2 di superficie corporea) e ad alto dosaggio (> 1 g/m2 di superficie corporea), è indispensabile conoscere esattamente tutte le misure precauzionali da rispettare nell'ambito di questo trattamento.
Non esistono linee guida fisse che stabiliscono la dose di metotressato a partire dalla quale è necessaria una somministrazione successiva di calcio folinato, poiché la tolleranza verso gli antagonisti dell'acido folico dipende da diversi fattori e varia di conseguenza.
Con una dose di metotressato superiore a 500 mg/m2 di superficie corporea si attua normalmente una protezione con calcio folinato, mentre con dosaggi di metotressato di 100–500 mg/m2 di superficie corporea la protezione va valutata caso per caso. Tra le diverse raccomandazioni posologiche si è affermata in molti casi quella indicata qui di seguito. Per raccomandazioni differenti si rimanda alla letteratura specializzata.
Posologia abituale
Inizio della terapia di salvataggio (rescue): al più tardi entro 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di metotressato.
6–15 mg di calcio folinato/m2 di superficie corporea ogni 3–6 ore per via orale.
Circa 48 ore dopo l'inizio dell'infusione di metotressato, l'ulteriore somministrazione di calcio folinato dipende dal livello sierico di metotressato. Con una concentrazione superiore a 1 µmol/l si deve prevedere un'aumentata tossicità ed occorre quindi intensificare la somministrazione di calcio folinato.
La terapia di salvataggio (rescue) dura almeno fino a 72 ore dopo l'inizio dell'infusione di metotressato e fino alla riduzione del livello sierico di metotressato a valori non tossici (0.01–0.1 µmol/l). Questi valori sono riscontrabili nella maggior parte dei pazienti dopo 72 ore.
Terapia combinata con 5-fluorouracile:
Il calcio folinato aumenta la tossicità del 5-FU. In caso di combinazione di queste sostanze, come nella terapia palliativa del carcinoma colorettale avanzato, è quindi necessario ridurre la posologia di 5-FU rispetto al normale. In questo caso, il calcio folinato viene solitamente somministrato per via endovenosa.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi una ritardata escrezione di metotressato. In questo caso il calcio folinato deve essere somministrato per via endovenosa; è necessario aumentare la dose in misura adeguata (rispetto a quella raccomandata per la somministrazione orale) oppure prolungare la durata di infusione.
In caso di insufficienza renale acuta
·Livello plasmatico di metotressato ≥50 µmol/l dopo 24 ore, ≥5 µmol/l dopo 48 ore;
·Aumento della creatinina sierica di oltre il 100 % 24 ore dopo la somministrazione di metotressato.
Il calcio folinato viene somministrato per via endovenosa fino ad un livello di metotressato < 1 µmol/l; successivamente, calcio folinato 15 mg può essere assunto ogni 3 ore fino ad un livello di metotressato < 0.05 µmol/l.
Bambini e adolescenti
Come antidoto del metotressato ad alto dosaggio, il calcio folinato viene somministrato in base al livello di metotressato come negli adulti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al calcio folinato o ad una delle sostanze ausiliarie.
Anemia perniciosa e altre anemie megaloblastiche causate dalla carenza di vitamina B12.
Avvertenze e misure precauzionali
È fondamentale disporre delle conoscenze specifiche in questo particolare ambito della chemioterapia antineoplastica e delle apparecchiature necessarie per le misure di controllo e sicurezza.
È richiesta particolare prudenza negli anziani, poiché questa categoria di pazienti potrebbe essere esposta ad un aumentato rischio di tossicità.
Il «rescue nella terapia con metotressato» deve essere effettuato esclusivamente da medici esperti e solo se esiste la possibilità di determinare il livello ematico di metotressato. Si raccomanda pertanto di monitorare accuratamente il livello sierico di metotressato per stabilire la dose ottimale e la durata di trattamento con Leucovorin Calcium Farmos.
Il passaggio del metotressato nel liquido del «terzo compartimento» (ascite, versamenti) e la ridistribuzione sono lenti. Questo può portare ad un «effetto deposito», che aumenta la tossicità del medicamento a causa di un prolungamento della fase di eliminazione. Per questo motivo potrebbero essere indicati un adeguato aumento della dose di calcio folinato e un prolungamento della durata della terapia, senza comunque superare la posologia orale raccomandata. Potrebbe essere necessario passare alla somministrazione parenterale.
Leucovorin Calcium Farmos non deve essere somministrato a pazienti con anemia di origine non chiara (pericolo di mascheramento dell'anemia perniciosa in caso di contemporanea progressione delle complicanze neurologiche, eventualmente fino a mielosi funicolare).
La terapia combinata con 5-fluorouracile nel trattamento del carcinoma colorettale avanzato deve essere effettuata esclusivamente da un medico esperto in oncologia.
Leucovorin Calcium Farmos deve essere somministrato prima del 5-fluorouracile. Se compaiono diarrea e/o stomatite, si raccomanda di ridurre la dose di 5-FU.
Il calcio folinato aumenta la tossicità del 5-FU. In caso di combinazione di queste sostanze, come nella terapia palliativa del carcinoma colorettale avanzato, è quindi necessario ridurre la posologia di 5-FU rispetto al normale e rispettare rigorosamente le misure precauzionali riguardanti la posologia di 5-FU (ad es. in caso di deficit genetico e acquisito di diidropirimidina deidrogenasi). Sebbene gli effetti tossici con la terapia combinata siano qualitativamente simili a quelli riscontrati con 5-FU in monoterapia, è possibile che si manifestino effetti gastrointestinali (in particolare stomatite e diarrea) con frequenza maggiore e, inoltre, di gravità e durata superiori.
La terapia combinata calcio folinato/5-FU non deve essere proseguita né iniziata nei pazienti con sintomi esistenti di tossicità gastrointestinale prima che i pazienti siano asintomatici. I pazienti con diarrea devono essere sottoposti ad attento monitoraggio fino alla risoluzione dei sintomi, poiché può verificarsi un rapido peggioramento clinico che può esitare nella morte del paziente. Gli anziani e i disabili sono ad aumentato rischio di effetti tossici gastrointestinali.
In caso di sovradosaggio accidentale con un antagonista dell'acido folico, si raccomanda di iniziare quanto prima il trattamento con Leucovorin Calcium Farmos.
Maggiore è l'intervallo tra un trattamento e l'altro, minore è l'effetto protettivo del calcio folinato. In caso di co-somministrazione del calcio folinato con 5-FU possono verificarsi anche rischi significativi di iperammoniemia, mielosoppressione (in parte con esito fatale) ed eritrodisestesia palmo-plantare (vedere «Effetti indesiderati»).
Leucovorin Calcium Farmos contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
In caso di terapia concomitante con un antagonista dell'acido folico, l'efficacia dell'antagonista dell'acido folico può ridursi o annullarsi completamente.
La somministrazione concomitante di Leucovorin Calcium Farmos con 5-fluorouracile potenzia gli effetti citotossici di 5-fluorouracile (vedere «Effetti indesiderati»).
A dosaggi più elevati, l'acido folinico indebolisce l'efficacia di fenobarbitale, fenitoina e primidone; soprattutto nei bambini, ciò può aumentare la frequenza di attacchi epilettici.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili sperimentazioni sugli animali o studi clinici controllati riguardanti il trattamento di donne in gravidanza con la combinazione di citostatici e calcio folinato. Si raccomanda quindi di utilizzare il preparato in queste situazioni solo se assolutamente necessario. Essendo generalmente controindicato un trattamento citostatico durante la gravidanza, è comunque superfluo prevenirne le conseguenze con l'uso di calcio folinato.
Allattamento
Non sono disponibili sperimentazioni sugli animali o studi clinici controllati riguardanti il trattamento di donne in allattamento con la combinazione di citostatici e calcio folinato. Si raccomanda quindi di utilizzare il preparato in queste situazioni solo se assolutamente necessario. Essendo generalmente controindicato un trattamento citostatico durante l'allattamento, è comunque superfluo prevenirne le conseguenze con l'uso di calcio folinato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica (System Organ Class; SOC) di MedDRA. In questa classificazione gli effetti collaterali sono elencati in ordine di frequenza decrescente e, all'interno di ogni classe di frequenza, sono riportati per grado di gravità decrescente. Inoltre, la corrispondente classe di frequenza di ciascun effetto indesiderato si basa sulle seguenti indicazioni:
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1000, <1/100)
Raro (≥1/10'000, <1/1000)
Molto raro (<1/10'000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche, incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche e orticaria.
Disturbi psichiatrici
Raro: disturbi del sonno, eccitazione, depressione dopo dosi elevate.
Patologie del sistema nervoso
Raro: insorgenza di attacchi (ad es. attacchi epilettici) e sincopi (generalmente in combinazione con fluoropirimidine, come ad es. 5-FU, e soprattutto in pazienti con metastasi del SNC o altri fattori predisponenti; non è stata dimostrata alcuna correlazione causale); vedere «Interazioni».
Patologie gastrointestinali
Raro: patologie gastrointestinali dopo dosi elevate.
Schemi posologici del calcio folinato ad alto dosaggio (più di 50 mg/m2/die):
Patologie gastrointestinali
Molto comune: mucosite, incluse stomatite e cheilite, nonché faringite, esofagite, proctite e diarrea. Sono stati segnalati casi di decesso associati alla terapia combinata con calcio folinato ad alto dosaggio e 5-fluorouracile.
Terapia combinata con 5-fluorouracile
Nella combinazione con 5-fluorouracile viene potenziato l'effetto citotossico di 5-fluorouracile e, di conseguenza, ne vengono potenziati anche gli effetti collaterali. Le reazioni gravi osservate più frequentemente sono leucopenia (9–18 %), mucosite/stomatite (11–30 %) e/o diarrea (10–24 %) (vedere anche l'informazione professionale di 5-fluorouracile). In generale, la gravità degli effetti collaterali dipende dalla dose somministrata di 5-fluorouracile, a causa della potenziata tossicità indotta da 5-fluorouracile.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: mielosoppressione, in parte con esito fatale.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: iperammoniemia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eritrodisestesia palmo-plantare.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili fino ad ora dati riguardanti l'effetto di un sovradosaggio acuto o cronico. In caso di sovradosaggio non sono necessarie misure specifiche.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
V03AF03
Meccanismo d'azione
L'acido folinico (acido 5-formil-tetraidrofolico) è una delle forme biologicamente attive dell'acido folico, un nutriente essenziale per l'organismo umano. È coinvolto in numerosi processi metabolici fondamentali, tra cui la sintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici e il metabolismo degli aminoacidi, in cui l'acido folinico interviene, come coenzima del trasporto di frammenti molecolari C1 (radicali di tipo metile, formile, formiato e idrossimetile), nella biosintesi degli acidi nucleici e della metionina. A dosi elevate inibisce gli effetti tossici a livello ematopoietico e reticoloendoteliale del metotressato, un antagonista dell'acido folico.
Il calcio folinato compensa il deficit di acido tetraidrofolico intracellulare indotto dal metotressato, poiché il metotressato inibisce solo la tetraidrofolato reduttasi necessaria per la metabolizzazione dell'acido folico ad acido folinico (e ad altri derivati dell'acido tetraidrofolico), ma non l'effetto dell'acido folinico.
Il calcio folinato aumenta l'effetto del 5-fluorouracile, un antagonista della pirimidina, formando con il 5-fluorouracile e con la timidilato sintetasi un complesso ternario relativamente stabile e prolungando quindi l'effetto inibitorio del 5-fluorouracile sulla timidilato sintetasi. Ne risulta un potenziamento dell'effetto citotossico del 5-fluorouracile.
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Non sono disponibili dati.
Farmacocinetica
Assorbimento
Una dose orale di 25 mg calcio folinato viene assorbita per circa il 90 % dal tratto gastrointestinale. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti mediamente dopo 100 minuti. I bassi livelli plasmatici riscontrati consentono di dedurre un rapido assorbimento dell'acido folinico nelle cellule.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità decresce notevolmente al crescere dalla dose, precisamente dal 97 % con una dose di 25 mg al 75 % con una dose di 50 mg e al 37 % con una dose di 100 mg.
Dopo somministrazione orale, l'area sottesa alla curva (AUC) è pari all'incirca a quella che si ottiene dopo somministrazione endovenosa.
L'effetto si instaura 20–30 minuti dopo somministrazione orale. La durata di azione è di circa 3–6 ore.
Distribuzione
L'acido tetraidrofolico e i suoi derivati, compreso l'acido 5-metiltetraidrofolico, si distribuiscono in tutti i tessuti del corpo, ma vengono immagazzinati prevalentemente (per circa il 50 %) nel fegato.
L'acido tetraidrofolico attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno. Il folinato passa anche nello spazio subaracnoideo.
Metabolismo
La metabolizzazione avviene principalmente nell'intestino, con riduzione in gran parte sotto forma di acido metiltetraidrofolico. Nel siero si riscontra principalmente il derivato metilico dell'acido tetraidrofolico.
La trasformazione metabolica dell'acido folinico in 5-metiltetraidrofolato biologicamente attivo è maggiore (più del 90 %) e più rapida (entro 30 minuti) dopo somministrazione orale rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa (66 % dopo oltre 30 minuti).
Eliminazione
L'acido folinico e i suoi metaboliti vengono eliminati prevalentemente per via renale (80–90 %) e nelle feci (5–18 %).
Le quantità minime di 5-formil-tetraidrofolato nelle feci dopo somministrazione orale indicano un assorbimento quasi totale.
L'emivita terminale di tutti i folati ridotti è di 5.7 ore dopo somministrazione orale.
Dati preclinici
Studi dopo somministrazione orale o endovenosa nei topi e ratti hanno mostrato solo una ridotta tossicità del calcio folinato (> 1 g/kg). È necessario attenersi all'informazione professionale del citostatico somministrato.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C).
Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
48033 (Swissmedic).
Confezioni
Leucovorin Calcium Farmos, compresse da 15 mg: 10 unità (con linea di frattura, divisibile) [B].
Titolare dell’omologazione
Orion Pharma AG, 6300 Zug.
Stato dell'informazione
Settembre 2023.