Victoza^®

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Liraglutide

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Phenolum, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile.

Il medicamento contiene 0.01596 mmol/ml di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita.

1 ml contiene 6 mg di liraglutide (prodotto tramite ingegneria genetica da Saccharomyces cerevisiae).

Una penna preriempita contiene 3 ml (corrispondenti a 18 mg di liraglutide).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Victoza è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini a partire dai 10 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico:

·come monoterapia in caso di controindicazioni o intolleranza alla metformina.

·in combinazione con altri medicamenti antidiabetici.

(vedi «Efficacia clinica» per i risultati degli studi clinici sulle combinazioni di Victoza con altri medicamenti antidiabetici).

Victoza è indicato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare manifesta (vedi «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Victoza si somministra una volta al giorno, a qualsiasi ora, indipendentemente dai pasti.

Posologia abituale

Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale di Victoza in tutti i pazienti è di 0.6 mg di liraglutide. Questa dose deve essere mantenuta per almeno una settimana e poi aumentata a 1.2 mg. Dopo almeno un'altra settimana, la dose può essere aumentata a 1.8 mg in base alla risposta clinica. Dosi giornaliere maggiori di 1.8 mg non sono consigliate.

Terapia combinata

Victoza può essere somministrato in combinazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, senza la necessità di aggiustare la dose di metformina, tiazolidindione o inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i).

Victoza può essere somministrato in aggiunta a trattamenti già in corso con una sulfanilurea o con metformina più una sulfanilurea. Quando Victoza viene aggiunto a una sulfanilurea, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Quando Victoza viene aggiunto a un trattamento in corso con un'insulina basale, è necessario considerare una riduzione della dose di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Non è necessaria una misurazione del livello di glicemia da parte del paziente per regolare la dose di Victoza. Tuttavia, l'autocontrollo della glicemia è necessario per regolare la dose di sulfanilurea o dell'insulina basale. Questo vale in particolare all'inizio del trattamento con Victoza o in caso di riduzione della dose di insulina. Si raccomanda di diminuire gradualmente la dose di insulina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesta correzione della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesta correzione della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi. Non si dispone di esperienza clinica nei pazienti con disfunzione renale allo stadio finale, pertanto l'uso di Victoza in questi pazienti non può essere raccomandato.

Pazienti anziani

Non è richiesta la correzione della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

Negli adolescenti e nei bambini a partire dai 10 anni non è necessario un aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati per bambini sotto i 10 anni (vedi «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Victoza può essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito di iniezione deve essere cambiato all'interno della stessa regione corporea per ogni iniezione per ridurre il rischio di amiloidosi cutanea (vedi «Effetti indesiderati»). Il sito dell'iniezione e l'orario di somministrazione possono essere variati senza necessità di correzione della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Victoza non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Victoza (liraglutide) non è un sostituto dell'insulina. Il trattamento con insulina non deve essere interrotto nei pazienti insulino-dipendenti. Sono stati riportati casi di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti dopo una repentina interruzione o una rapida riduzione della dose di insulina (vedi «Posologia/impiego»).

Non vi è nessuna esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe IV secondo la NYHA (New York Heart Association), pertanto liraglutide non è raccomandato per l'uso in questi pazienti.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda, nonostante abbiano dichiarato di aver rispettato le raccomandazioni in merito al digiuno preoperatorio. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato.

Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica

L'esperienza clinica nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata. L'uso di liraglutide non è raccomandato in questi pazienti poiché è associato a eventi indesiderati gastrointestinali transitori, tra cui nausea, vomito e diarrea.

Pancreatite

La pancreatite acuta è stata osservata durante l'uso di agonisti dei recettori del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, liraglutide deve essere interrotto: se la pancreatite acuta è confermata, non riprendere il trattamento con liraglutide (vedi «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). Un aumento isolato degli enzimi pancreatici durante il trattamento con Victoza (senza la sintomatologia caratteristica) non indica necessariamente una pancreatite acuta (vedi «Effetti indesiderati»).

Patologie della tiroide

Negli studi clinici sono stati riportati eventi avversi tiroidei, come il gozzo, in particolare in pazienti con patologie tiroidee preesistenti (vedi «Effetti indesiderati»). Victoza pertanto, deve essere usato con attenzione in questi pazienti.

Disidratazione

Segni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con liraglutide. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi.

Ipoglicemia

I pazienti che assumono Victoza in combinazione con una sulfanilurea o con un'insulina basale possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia (vedi «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose di sulfanilurea o di insulina basale.

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Valutazione in vitro delle interazioni farmacocinetiche del medicamento con liraglutide

Liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 (CYP) e al legame alle proteine plasmatiche.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacocinetiche del medicamento liraglutide

Per lo studio delle interazioni farmacologiche sono stati utilizzati paracetamolo (acetaminofene), digossina, lisinopril, griseofulvina e atorvastatina come rappresentanti di vari gradi di solubilità e permeabilità. Inoltre, è stato studiato l'effetto di liraglutide sul riassorbimento dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel da un contraccettivo orale combinato.

Il leggero ritardo dello svuotamento gastrico causato da liraglutide non ha portato a un effetto clinicamente rilevante sul riassorbimento dei farmaci somministrati per via orale, motivo per cui non è necessaria alcuna regolazione della dose.

Alcuni pazienti hanno sofferto di diarrea grave durante il trattamento con liraglutide. La diarrea può interferire con l'assorbimento dei farmaci contemporaneamente assunti per via orale.

Paracetamolo (acetaminofene)

Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale (AUC) di paracetamolo dopo una dose singola di 1'000 mg. La C_max del paracetamolo è diminuita del 31 % e il t_max mediano è aumentato fino a 15 min. Non è richiesta una correzione della dose per l'uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale (AUC) di atorvastatina dopo una dose singola di 40 mg di atorvastatina. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata in concomitanza con liraglutide. Liraglutide ha comportato una diminuzione della C_max di atorvastatina del 38 % e a un aumento del t_max mediano da 1 a 3 ore.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale (AUC) di griseofulvina dopo una dose singola di 500 mg di griseofulvina. La C_max della griseofulvina è aumentata del 37 %, mentre il t_max mediano non è cambiato.

Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altre sostanze con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Lisinopril e digossina

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg e di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell'AUC del lisinopril e della digossina rispettivamente del 15 % e del 16 %; la C_max è diminuita rispettivamente del 27 % e del 31 %. Il t_max mediano è aumentato nel caso del lisinopril da 6 a 8 ore e nel caso della digossina da 1 ora a 1.5 ore.

Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril o digossina.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la C_max di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12 % e del 13 %. Il t_max è stato ritardato di 1.5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione totale (AUC) di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l'effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.

Anticoagulanti

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un'interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All'inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'INR.

Insulina

Nessuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica è stata osservata tra liraglutide e insulina detemir quando è stata somministrata una singola dose da 0.5 U/kg di insulina detemir e 1.8 mg di liraglutide allo steady state in pazienti con diabete tipo 2.

Popolazione pediatrica

Studi d'interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti riguardanti l'uso di Victoza durante la gravidanza.

Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedi «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pertanto, Victoza non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Victoza deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se liraglutide viene escreto nel latte materno. Studi sperimentali condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte materno di liraglutide e di metaboliti con relazione strutturale affine è basso. Gli studi preclinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedi «Dati preclinici»). Poiché non vi è esperienza, Victoza non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

Ad eccezione di una leggera diminuzione del numero di impianti viventi, gli studi sperimentali su animali non hanno indicato effetti negativi diretti sulla fertilità (vedi «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è stato condotto alcuno studio sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida o l'uso di macchinari, in particolare quando Victoza viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina basale.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano disturbi gastrointestinali: nausea e diarrea sono state molto comuni (segnalate da >10 % dei pazienti) mentre vomito, stipsi, dolore addominale e dispepsia sono stati comuni.

All'inizio della terapia, questi eventi avversi gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza e in genere si attenuano nell'arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. Anche cefalea e infezioni delle vie aeree superiori sono stati comuni. Inoltre, l'ipoglicemia è stata comune e molto comune quando Victoza è stato usato in associazione con una sulfanilurea (>10 % dei pazienti). L'ipoglicemia grave è stata osservata principalmente in associazione a una sulfanilurea.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

La tabella 1 elenca gli effetti indesiderati riportati negli studi controllati a lungo termine della fase 3a e nello studio LEADER. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo classi sistemico-organiche e secondo la frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro: (<1/10'000), non noto (frequenza non valutabile sulla base dei dati conosciuti).

Tabella 1: effetti indesiderati da studi controllati di lunga durata di fase 3a, dello studio di lunga durata sugli eventi cardiovascolari (LEADER) e segnalazioni spontanee (dopo l'introduzione sul mercato).

*Da studi clinici controllati di fase 3b e 3 fino alla misurazione

†Effetto collaterale del medicamento da comunicazioni successive alla fase di post-marketing

^aIl termine raggruppato che comprende gli eventi avversi ostruzione intestinale, ileo e ostruzione dell'intestino tenue

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Disturbi del sistema immunitario

Raro – reazione anafilattica

In tutti gli studi clinici a lungo termine con Victoza, sono stati riportati pochi casi di angioedema (0.05 %).

Patologie endocrine

Non comune – neoplasie della tiroide, gozzo e aumento della concentrazione di calcitonina nel sangue

Le frequenze totali degli eventi avversi a carico della tiroide in tutti gli studi a medio e lungo termine sono 33.5, 30.0 e 21.7 eventi per 1'000 pazienti/anno di trattamento rispettivamente con liraglutide, placebo e preparati di confronto. In 5.4, 2.1 e 0.8 eventi su 1'000 soggetti si è trattato di eventi avversi gravi tiroidei.

Neoplasie della tiroide, gozzo e aumento della concentrazione di calcitonina nel sangue sono stati gli eventi avversi più frequentemente riportati a carico della tiroide. Le frequenze su 1'000 pazienti/anno sono state 6.8, 10.9 e 5.4 per il trattamento con liraglutide rispetto a 6.4, 10.7 e 2.1 per il trattamento con placebo e 2.5, 6.0 e 1.8 per il trattamento di confronto.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune – ipoglicemia

Ipoglicemia lieve (27.4 %) in combinazione con una sulfanilurea e metformina: molto comune

Ipoglicemia lieve in combinazione con una sulfanilurea: comune

Ipoglicemia grave in combinazione con una sulfanilurea: raro

L'ipoglicemia grave può verificarsi soprattutto quando si somministra liraglutide insieme a una sulfanilurea (0.02 eventi/paziente/anno); in caso di somministrazione di liraglutide in associazione ad antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochissimi episodi (0.001 eventi/paziente/anno).

La maggior parte degli episodi di ipoglicemia negli studi clinici è stata di lieve entità.

Nessuna ipoglicemia grave è stata osservata con l'aggiunta di insulina detemir a Victoza 1.8 mg e metformina. L'incidenza di ipoglicemia lieve è stata di 0.228 casi per paziente/anno con liraglutide da 1.8 mg, metformina e insulina detemir. Nei gruppi di confronto, entrambi trattati con liraglutide da 1.8 mg e metformina, il tasso di ipoglicemia lieve è stato di 0.034 nel gruppo randomizzato e di 0.115 casi per paziente/anno nel gruppo non randomizzato. Nello studio LEADER, gli episodi ipoglicemici gravi sono stati riportati meno frequentemente con liraglutide rispetto al placebo (1.0 contro 1.5 eventi ogni 100 pazienti/anno; tasso di incidenza stimato 0.69 [da 0.51 a 0.93]) (vedi «Proprietà/effetti»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune – nausea (20.7 %) e diarrea (12.6 %) in caso di somministrazione combinata con metformina

Comune – nausea e diarrea in caso di somministrazione con una sulfanilurea

I casi di nausea verificatisi sono stati prevalentemente lievi o moderati e temporanei e raramente hanno portato all'interruzione della terapia.

Nei pazienti di età >70 anni, i disturbi gastrointestinali possono manifestarsi più frequentemente con il trattamento con liraglutide. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata (clearance della creatinina 60–90 ml/min e 30–59 ml/min) i disturbi gastrointestinali possono manifestarsi più frequentemente con il trattamento con liraglutide.

Molto raro – pancreatite (inclusa la pancreatite necrotizzante)

Sono stati resi noti alcuni casi di pancreatite acuta (<0.2 %) durante gli studi a lungo termine di fase 3 controllati con Victoza. La pancreatite è stata indicata anche nella fase successiva all'introduzione sul mercato. Nello studio LEADER la frequenza della pancreatite acuta, confermata dopo valutazione, era dello 0.4 % per liraglutide e dello 0.5 % per il placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Victoza è associato a un aumento medio degli enzimi pancreatici della lipasi e amilasi fino al 38 % e 21 %, rispettivamente, rispetto al basale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali». Nella maggior parte dei pazienti colpiti, questo aumento degli enzimi pancreatici non è associato a una pancreatite acuta in assenza di ulteriori segni e sintomi della malattia.

Patologie epatobiliari

Non comune – colelitiasi e colecistite

Negli studi clinici a lungo termine di fase 3a con Victoza, è stato riportato qualche caso di colelitiasi (0.4 %) e colecistite (0.1 %). Nello studio LEADER, la frequenza di colelitiasi e colecistite è stata pari all'1.5 % e all'1.1 % per il trattamento con liraglutide e al'1.1 % e allo 0.7 % con il placebo (vedi «Proprietà/effetti»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune – reazioni nella sede di iniezione

Le reazioni nella sede di iniezione sono state segnalate da circa il 2 % dei pazienti che ha usato Victoza in studi controllati (della durata di 26 settimane o più). La maggior parte di tali reazioni erano lievi.

Interruzione dello studio

La frequenza delle interruzioni dello studio dovute a eventi avversi negli studi controllati (26 settimane o più) è stata del 7.8 % nei pazienti trattati con Victoza e del 3.4 % nei pazienti trattati con un preparato di confronto. Nei pazienti trattati con Victoza, gli eventi più frequenti che hanno portato all'interruzione dello studio sono stati la nausea (2.8 % dei pazienti) e il vomito (1.5 %).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Nella fase di post-marketing di Victoza sono stati segnalati gli effetti indesiderati seguenti. Poiché si tratta di dati successivi all'introduzione sul mercato, non si può fare alcuna dichiarazione sulle frequenze (frequenza non nota):

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche con sintomi aggiuntivi come ipotensione, palpitazioni, dispnea, edema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: disidratazione (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatiche e biliari: aumento delle concentrazioni degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, colestasi, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, eruzione cutanea, prurito, amiloidosi cutanea.

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale acuta, disfunzioni renali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: malessere.

Bambini e adolescenti

In generale, la frequenza, il tipo e la severità degli effetti indesiderati negli adolescenti e bambini a partire dai 10 anni erano simili a quelli osservati negli adulti. Il tasso di ipoglicemie confermate era più alto con liraglutide (0.58 eventi/anno paziente) verso placebo (0.29 eventi/anno paziente). In pazienti trattati con insulina prima di un'ipoglicemia confermata, il tasso era più alto con liraglutide (1.82 eventi/anno paziente) in confronto al placebo (0.91 eventi/anno paziente). Nel gruppo trattato con liraglutide non sono state osservate ipoglicemie gravi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici e nell'impiego successivo all'introduzione sul mercato sono stati riportati sovradosaggi di liraglutide fino a 40 volte superiori alla dose di mantenimento raccomandata (72 mg).

Segni e sintomi

Gli eventi segnalati comprendono nausea grave, forte vomito e diarrea, sintomi già conosciuti dopo una dose eccessiva di liraglutide. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia severa. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicazioni.

Trattamento

In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda della sintomatologia clinica dal paziente. Il paziente deve essere osservato in rapporto a sintomi di didratazione e il livello glicemico deve essere monitorato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BJ02

Meccanismo di azione

Liraglutide è un analogo del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) umano, con un'omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha nell'uomo un profilo farmacocinetico e farmacodinamico adatto alla monosomministrazione giornaliera. A seguito della somministrazione per via sottocutanea, il profilo d'azione prolungato si basa su tre meccanismi: l'auto-associazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l'albumina e la maggiore stabilità enzimatica nei confronti degli enzimi DPP-IV e NEP, che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.

L'azione di liraglutide è mediata da un'interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento del cAMP. Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide impedisce una secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante un'ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella del glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell'appetito e il ridotto introito calorico.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell'appetito e dell'assunzione di cibo. I recettori del GLP-1 (GLP-1R) sono presenti in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell'appetito. Studi su animali hanno mostrato che alla somministrazione periferica di liraglutide segue l'assorbimento in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell'appetito, per esempio l'ipotalamo. L'attivazione specifica del recettore del GLP-1 in tali regioni cerebrali ha aumentato la sensazione di sazietà, diminuito i segnali della fame e infine ha indotto una riduzione del peso corporeo.

I recettori del GLP-1 sono anche espressi in sedi specifiche del cuore, del sistema vascolare, del sistema immunitario e dei reni. Studi sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato che l'attivazione di questi recettori tramite liraglutide può avere effetti cardiovascolari e microvascolari, compresa la riduzione dell'infiammazione. In studi sperimentali sugli animali, liraglutide ha inibito la formazione dell'aterosclerosi. Non è stato possibile rilevare recettori del GLP-1 nel tessuto bersaglio (aorta). Per questo motivo, si ipotizza un effetto indiretto di Liraglutide.

Farmacodinamica

Liraglutide ha una durata d'azione di 24 ore. Migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.

Efficacia clinica

In 5 studi clinici controllati in doppio cieco di sicurezza ed efficacia per valutare gli effetti di Victoza sul controllo della glicemia, sono stati randomizzati 3'992 pazienti con diabete mellito di tipo 2. Il trattamento con liraglutide ha portato a miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi di HbA_1c, del glucosio plasmatico a digiuno e del glucosio post-prandiale rispetto al placebo.

Questi studi hanno coinvolto 3'978 soggetti esposti (di cui 2'501 trattati con liraglutide), di cui il 53.7 % maschi e il 46.3 % femmine. 797 pazienti avevano ≥65 anni (di cui 508 trattati con Victoza); 113 pazienti avevano ≥75 anni (di cui 66 trattati con Victoza).

Inoltre, è stato condotto un ampio studio con liraglutide sugli endpoint cardiovascolari (studio LEADER) in 9'340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare.

Controllo glicemico

Monoterapia

I pazienti precedentemente trattati con dieta ed esercizio fisico o con un ADO in monoterapia a dose submassimale hanno mostrato una riduzione più marcata dell'HbA_1c con la somministrazione di liraglutide 1.2 mg e 1.8 mg per 52 settimane in monoterapia rispetto ai pazienti trattati con glimepiride 8 mg in monoterapia (differenza media [IC 95 %] per la dose di 1.2 mg: -033 [-0.53, -013]; per 1.8 mg: -0.62 [-0.83, -0.42]).

Tabella 2: Studi clinici di fase 3a con liraglutide in monoterapia (52 settimane) e in associazione con antidiabetici orali (26 settimane)

¹ Glimepiride 8 mg/giorno;

² Metformina 2'000 mg/giorno;

³ Glimepiride 4 mg/giorno;

⁴ Rosiglitazone 4 mg/giorno,

⁵ Rosiglitazone 4 mg due volte al giorno

⁶ Tutti i pazienti;

⁷ Precedente trattamento con ADO in monoterapia;

⁸ Pazienti trattati in precedenza con la dieta

¹⁰ Victoza è stato esaminato come terapia in aggiunta a tutti i dosaggi omologati di SGLT2i;

⁹ Il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato secondo le linea guida per la titolazione di insulina glargine. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente secondo le istruzioni dello sperimentatore:

Linee guida per la titolazione dell'insulina glargine

^a In base a quanto raccomandato a livello individuale dallo sperimentatore nella visita precedente, per esempio considerando se il paziente ha avuto episodi di ipoglicemia.

Una terapia combinata di 26 settimane con Victoza e metformina, una sulfanilurea o metformina e un tiazolidindione o SGLT2i ± metformina ha portato a una riduzione statisticamente significativa e sostenuta dell'HbA_1c (p <0.0001) rispetto al placebo.

L'efficacia di Victoza 0,6 mg è stata valutata anche in combinazione con una sulfanilurea o metformina e si è dimostrata superiore al placebo, ma inferiore alle altre dosi di Victoza di 1.2 mg e 1.8 mg.

Nei pazienti che non hanno ottenuto un adeguato controllo della glicemia con Victoza e metformina, l'aggiunta di insulina detemir ha migliorato l'efficacia rispetto al solo trattamento con Victoza e metformina dopo 26 settimane di trattamento (differenza stimata tra i trattamenti di -0.52 % in termini di HbA_1c (Tabella 3)).

Tabella 3: Risultati di uno studio di 12 + 26 settimane in cui l'insulina detemir è stata aggiunta a liraglutide e alla metformina in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico (HbA_1c <7.0 %) dopo una fase di rodaggio di 12 settimane con liraglutide.

Lo studio includeva inizialmente 988 pazienti in fase di rodaggio. I pazienti precedentemente trattati con metformina e sulfanilurea sono stati istruiti a interrompere il trattamento con la sulfanilurea, ma tutti i pazienti hanno continuato il loro precedente trattamento con metformina. Dopo la fase di rodaggio, 498 pazienti (61 % dei 988 pazienti in esame) hanno raggiunto un valore target di HbA_1c <7 % con liraglutide e metformina e hanno quindi continuato il trattamento in un braccio «non randomizzato», mentre i restanti 323 pazienti (39 %) con HbA_1c ≥7% sono stati randomizzati per continuare la terapia invariata con liraglutide 1.8 mg e metformina come controllo (n = 161) o per ricevere un'ulteriore intensificazione con insulina detemir come terapia aggiuntiva (n = 162).

¹ HbA_1c <7 %

² (Al momento dell'ingresso nella fase di rodaggio, tutti i pazienti hanno cambiato terapia da metformina + sulfanilurea + liraglutide 1,8 mg o hanno ricevuto liraglutide 1.8 mg come aggiunta alla metformina per 12 settimane. In entrambi gli scenari, il trattamento con metformina è rimasto invariato (≥1'500 mg/giorno).

³ Le stime sono basate su un modello ANCOVA con un trattamento ADO precedente come effetto fisso e il basale come covariata.

Percentuale di pazienti in cui è stata ottenuta un'adeguata riduzione di HbA_1c

Una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con il solo liraglutide (1.8 mg p <0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) ha raggiunto un valore di HbA_1c ≤7 % dopo 52 settimane rispetto ai pazienti trattati con glimepiride.

Dopo 26 settimane, una terapia combinata di Victoza e metformina, sulfanilurea, tiazolidindione o SGLT2i ± metformina ha portato al raggiungimento di HbA_1c ≤6,5 % una percentuale significativamente più elevata di pazienti (p ≤0.0001) rispetto all'uso degli stessi medicamenti in monoterapia.

Nei pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo della glicemia con Victoza + metformina, la percentuale di coloro che hanno raggiunto un target di HbA_1c di <7 % e ≤6.5 % era significativamente più elevata con insulina detemir + liraglutide 1.8 mg + metformina rispetto a liraglutide 1.8 mg + metformina (p ≤0.0001/p = 0.0016).

Glicemia plasmatica a digiuno

Il trattamento con Victoza in monoterapia e in combinazione con uno o due antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno di 0.72–2.42 mmol/l (13-43.5 mg/dl) già nelle prime due settimane di trattamento.

Glicemia postprandiale

Victoza ha ridotto la glicemia postprandiale di 1.68–2.71 mmol/l (31-49 mg/dl) dopo tutti e tre i pasti giornalieri.

Funzionalità delle cellule beta

Studi clinici condotti su Victoza mostrano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta, misurata mediante il modello HOMA-B (homeostasis model assessment for beta-cell function) e il rapporto tra proinsulina e insulina. In un sottogruppo di pazienti con diabete mellito di tipo 2 (n=29) è stato dimostrato un miglioramento della prima e della seconda fase di secrezione insulinica dopo 52 settimane di trattamento con Victoza.

Peso corporeo

Victoza da solo e in combinazione con metformina, metformina e una sulfanilurea o metformina e un tiazolidindione è risultato associato a un calo ponderale compreso tra 1.0 kg e 2.8 kg e mantenuto per l'intera durata degli studi.

Si sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che al basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore.

La perdita di peso osservata in pazienti trattati con liraglutide in combinazione con metformina si è mantenuta dopo l'aggiunta di insulina detemir.

Rischio cardiovascolare

Lo studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) è uno studio clinico randomizzato, multicentrico e in doppio cieco in cui 9'340 pazienti sono stati trattati con liraglutide (4'668) o placebo (4'672), oltre alla terapia esistente per ridurre la glicemia e i fattori di rischio cardiovascolare (CV). Il trattamento anti-iperglicemico e altri medicamenti cardiovascolari concomitanti sono stati adattati allo standard di trattamento nel corso dello studio. È stato escluso l'uso di terapie alternative a base di incretina. Sono stati inclusi i pazienti con diabete mellito di tipo 2 di età uguale o superiore a 50 anni e che avevano una malattia cardiovascolare manifesta e i pazienti senza malattia cardiovascolare, di età uguale o superiore a 60 anni e che avevano almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un evento coronarico o cerebrovascolare acuto negli ultimi 14 giorni. Il periodo di osservazione è stato di almeno 3.5 anni (massimo 5 anni). La popolazione dello studio comprendeva pazienti con disfunzione renale lieve (n=3'907), moderata (n=1'934) o grave (n=224). L'età media era di 64 anni (4'329 pazienti ≥65 anni, 836 pazienti ≥75 anni), il BMI medio era 32.5 kg/m² e la durata media del diabete 12.8 anni.

L'endpoint primario è stato la stima del tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa del primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE a 3 componenti): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Liraglutide si è rivelato significativamente superiore nel ridurre il rischio di comparsa dei MACE rispetto al placebo (Figura 1). La riduzione del rischio è stata coerente in tutti i componenti dell'endpoint primario (Figura 2). Liraglutide ha protratto anche il tempo alla comparsa di un MACE esteso, ossia comprendente casi di rivascolarizzazione coronarica, ricovero in ospedale per angina pectoris instabile o insufficienza cardiaca.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla comparsa del primo evento cardiovascolare maggiore (MACE) - popolazione FAS

Figura 2: Forest plot delle analisi delle singole tipologie di eventi cardiovascolari - popolazione FAS

Indipendentemente dal trattamento standard in entrambi i bracci, i pazienti del braccio liraglutide hanno mostrato un controllo glicemico superiore (differenza stimata tra i trattamenti [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]) e una maggior riduzione del peso corporeo (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]) rispetto al placebo fino al mese 36 incluso. Le analisi post-hoc di regressione di Cox indicano che queste differenze da sole non sono responsabili della riduzione del rischio cardiovascolare. Il bisogno di intensificare il trattamento con insulina è stato ridotto del 48% con liraglutide rispetto al placebo nei pazienti naïve all'insulina al basale (HR 0.52 [0.48; 0.57]).

Pressione arteriosa e battito cardiaco

Nel corso degli studi clinici di fase 3a, con liraglutide si è ridotta la pressione sistolica in media da 2.3 a 6.7 mmHg rispetto al basale e da 1.9 a 4.5 mmHg rispetto al trattamento di confronto. Nello studio LEADER, dopo 36 mesi la pressione arteriosa sistolica si è ridotta con liraglutide rispetto al placebo (-1.4 mmHg contro -0.2 mmHg; ETD: -1.29 mmHg [-1.92; -0.48]), mentre la pressione diastolica si è ridotta in misura minore con liraglutide rispetto al placebo (-0.8 mmHg contro -1.4 mmHg, ETD: 0.59 [0.19; 0.99]). In studi clinici a lungo termine, compreso LEADER, è stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca rispetto al basale di 2 o 3 battiti al minuto con liraglutide. Nello studio LEADER non è stato osservato alcun effetto a lungo termine dell'aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari.

Valutazione microvascolare

Nello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendevano nefropatia e retinopatia. L'analisi del tempo fino alla comparsa del primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha mostrato una HR di 0.84 [0.73, 0.97]. La HR per liraglutide rispetto al placebo è stata di 0.78 [0.67, 0.92] per il tempo alla comparsa del primo evento di una nefropatia e 1.15 [0.87, 1.52] per il tempo alla comparsa del primo evento di retinopatia.

La differenza stimata tra i trattamenti in termini di variazione dell'escrezione urinaria di albumina/creatinina dal basale al mese 36 è stata di 0.81 [0.76, 0.86].

Popolazione pediatrica

In uno studio doppio cieco con adolescenti e bambini a partire dai 10 anni con diabete tipo 2, l'efficacia e la sicurezza di Victoza 1.8 mg in aggiunta a metformina ± insulina sono state confrontate con quelle del placebo. Victoza era superiore al placebo relativamente all'abbassamento dell'HbA1c dopo 26 settimane (-1.06 [-1.65, 0.46]). La differenza di trattamento per HbA1c era di 1.3% dopo un prolungamento in aperto di altre 26 settimane e ha confermato il controllo glicemico a lungo termine di Victoza.

Il profilo di sicurezza e di efficacia di Victoza era paragonabile a quello osservato negli adulti trattati con Victoza. Sulla base di fattori come un controllo glicemico adeguato o la tolleranza, il 30% dei probandi è rimasto alla dose di 0.6 mg, il 17% ha aumentato il dosaggio a 1.2 mg e il 53% ha aumentato a 1.8 mg.

Altri dati clinici

Victoza ha migliorato la sensibilità all'insulina misurata mediante HOMA-IR rispetto alla terapia con sulfanilurea in un arco di tempo di 52 settimane.

In linea con le potenziali proprietà immunogene dei medicamenti contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con Victoza. In media, l'8.6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell'efficacia di Victoza.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di liraglutide 1.8 mg contro il placebo in aggiunta all'insulina e/o ad antidiabetici orali (ADO) in pazienti con diabete di tipo 2 e moderata compromissione della funzionalità renale, liraglutide è risultato superiore rispetto al placebo nella riduzione di HbA_1c dopo 26 settimane (-1.05 % contro -0.38 %, p <0.0001). Il rischio di episodi di ipoglicemia era comparabile in entrambi i gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato generalmente comparabile a quello osservato negli altri studi con liraglutide.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di liraglutide dopo l'iniezione sottocutanea è lento e la concentrazione massima viene raggiunta 8–12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è di 9.4 nmol/L per una dose singola per via sottocutanea di liraglutide da 0.6 mg. Con la dose da 1.8 mg, la concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUC_t/24) era approssimativamente di 34 nmol/l. Con l'aumento del peso corporeo l'esposizione di liraglutide diminuisce. Uno studio su volontari sani ha evidenziato la proporzionalità tra dose e AUC_t e C_max nell'intervallo di dose 0.4-0.9 mg; in un secondo studio tra dose e AUC_t nell'intervallo di dose 1.2-1.8 mg. Il coefficiente di variazione intra-individuale per l'AUC di liraglutide era dell'11 % dopo la somministrazione di una singola dose. La somministrazione sottocutanea di liraglutide può avvenire sull'addome, sulla coscia o sul braccio.

La biodisponibilità assoluta di liraglutide somministrato per via sottocutanea è di circa il 55%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 11–17 l. Il volume di distribuzione medio dopo la somministrazione per via endovenosa di liraglutide è di 0.07 l/kg.

Liraglutide si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (>98 %).

Metabolismo

Durante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [3H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9 % e ≤5 % della radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che un organo specifico funga da principale via di eliminazione.

Eliminazione

Dopo una dose di liraglutide [3H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una piccola parte della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6 % e 5 %). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6–8 giorni e corrispondeva rispettivamente a quella dei tre metaboliti secondari.

La clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di liraglutide è approssimativamente di 1.2 l/ora con un'emivita di eliminazione di circa 13 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola, la farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione della funzionalità epatica. L'esposizione a liraglutide era ridotta del 13–23 % nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

L'esposizione totale era significativamente inferiore (44 %) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).

Disfunzioni renali

L'esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L'esposizione di liraglutide era ridotta rispettivamente del 33 %, 14 %, 27 % e 26 % nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50–80 ml/min), moderata (CrCl 30–50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio con esigenza di dialisi.

Pazienti anziani

L'età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di Victoza sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani e dell'analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni.

Bambini e adolescenti

Victoza non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

Appartenenza etnica

L'origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di Victoza sulla base dei risultati dell'analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti che includevano pazienti caucasici, neri, asiatici e ispanici.

Obesità

L'analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l'indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) non ha effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori non letali delle cellule C tiroidee. Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico specifico mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili, al contrario delle scimmie e dell'uomo. La rilevanza per gli esseri umani è probabilmente bassa, ma non può essere completamente esclusa. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di Victoza durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti non chiari sulle coste nei ratti e alterazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale è risultata ridotta nei ratti durante l'esposizione a Victoza, persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell'apporto calorico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, Victoza non deve essere miscelato con altri prodotti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Conservazione della soluzione pronta all'uso dopo l'apertura: dopo il primo utilizzo della penna Victoza, il prodotto può essere conservato per 1 mese a temperatura ambiente (non superiore a 30°C) o in frigorifero (2-8°C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non conservare nel vano congelatore o nelle immediate vicinanze di elementi refrigeranti. Non congelare Victoza.

Quando la penna di Victoza non è in uso, conservarla coperta con il cappuccio per proteggere il contenuto dalla luce.

Victoza deve essere protetto dal calore eccessivo e dalla luce solare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Rimuovere sempre l'ago per iniezione dopo ogni iniezione e conservare la penna di Victoza senza l'ago per iniezione inserito. In questo modo si evitano contaminazioni, infezioni e perdite. Inoltre, ciò garantisce un dosaggio corretto.

Il paziente deve essere istruito a smaltire l'ago dopo ogni iniezione.

La penna Victoza può essere utilizzata da una sola persona.

Victoza non deve essere utilizzato se non ha un aspetto chiaro e incolore o quasi incolore.

Victoza non può più essere utilizzato dopo che è stato congelato.

Numero dell'omologazione

59329 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 2 penne preriempite. [B]

Ogni penna preriempita contiene 30 dosi da 0.6 mg, 15 dosi da 1.2 mg o 10 dosi da 1.8 mg.

Gli aghi non sono inclusi. Victoza può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm e con un calibro minimo di 31 G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine^®.

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Stato dell'informazione

Aprile 2025