Erivedge®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Vismodegibum.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della capsula
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (71,5 mg per capsula), natrii laurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylum natricum, talcum, magnesii stearas.
Involucro della capsula
Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, titanii dioxidum, gelatinum.
Inchiostro
Lacca, ferrum oxydatum nigrum.
Una capsula contiene fino a 1,34 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Erivedge capsule da 150 mg con corpo opaco color carne (etichetta «150 mg») e tappo grigio opaco (etichetta «VISMO»).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Erivedge è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma basocellulare (BCC) avanzato per i quali il trattamento chirurgico o la radioterapia non rappresentano un'opzione.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Erivedge 150 mg (1 capsula) viene assunto una volta al giorno con o senza cibo.
Il trattamento con Erivedge deve essere continuato fino alla progressione della malattia di base o alla comparsa di tossicità inaccettabili.
Le capsule non devono essere aperte o spezzettate in nessun caso. In caso di contatto con il contenuto della capsula (ad es. se una capsula è danneggiata), lavarsi le mani per evitare la contaminazione dell'area circostante.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. la rubrica «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta (cfr. la rubrica «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Erivedge nei pazienti di età ≥65 anni.
Bambini e adolescenti
L'uso di Erivedge in pediatria non è raccomandato. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio. La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state esaminate (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).
Somministrazione ritardata della dose
Se una dose programmata di Erivedge viene accidentalmente saltata, i pazienti devono essere istruiti a non assumere la dose in ritardo, ma a procedere alla successiva dose regolarmente programmata.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Gravidanza e allattamento.
Erivedge è controindicato nelle donne in età fertile che non rispettano il programma di prevenzione della gravidanza di Erivedge.
Avvertenze e misure precauzionali
Programma di prevenzione della gravidanza
Gli operatori sanitari sono tenuti a educare i pazienti affinché comprendano e riconoscano tutti gli obblighi previsti dal Programma di prevenzione della gravidanza di Erivedge.
Questo medicamento è TERATOGENO.
Morte embrio-fetale o gravi difetti alla nascita
Erivedge può causare letalità embrio-fetale o gravi difetti alla nascita se somministrato a donne in gravidanza. Gli inibitori della via di segnalazione di Hedgehog, come vismodegib, hanno mostrato effetti embriotossici e/o teratogeni in diverse specie animali e possono causare gravi difetti della linea mediana, mancanza di dita delle mani o dei piedi e altre malformazioni irreversibili nell'embrione o nel feto in via di sviluppo. Erivedge non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in casi gravi e pericolosi per la vita, in cui il potenziale beneficio per la paziente supera il rischio per il feto.
Pazienti di sesso femminile
Erivedge non deve essere usato da donne in gravidanza a causa del rischio di letalità embrio-fetale o di gravi difetti congeniti, tranne in casi gravi e pericolosi per la vita in cui il beneficio potenziale per la paziente supera il rischio per il feto.
Donna in età fertile
Erivedge è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza.
Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione affidabili (compreso un metodo barriera affidabile con spermicida, se disponibile) durante e fino a 24 mesi dopo la fine del trattamento. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le misure contraccettive. Le singole pazienti devono essere consigliate sui metodi contraccettivi. I tipi di contraccezione primaria affidabili (se appropriati dal punto di vista medico) sono: contraccettivi ormonali combinati, impianti ormonali sottocutanei, cerotti ormonali, contraccettivi ormonali (sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel, medrossiprogesterone acetato depot), sterilizzazione tubarica, vasectomia e dispositivi intrauterini (IUD). I tipi affidabili di contraccezione secondaria (metodi barriera) sono: qualsiasi preservativo usato dall'uomo (con spermicida, se disponibile) o diaframma (con spermicida, se disponibile).
Inoltre, le donne in età fertile devono accettare di non allattare durante il trattamento e per 24 mesi dopo la fine del trattamento.
Un test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mLU HCG/mL di urina deve essere eseguito e documentato presso una struttura medica o un laboratorio entro sette giorni prima dell'inizio del trattamento con Erivedge e mensilmente durante il trattamento, anche nel caso in cui la paziente sia diventata amenorroica.
Se si verifica una gravidanza durante il trattamento o entro 24 mesi dall'ultima dose, se le mestruazioni sono in ritardo, se la paziente non utilizza più metodi contraccettivi (eccezione: astinenza completa) o se si verifica un cambiamento nel metodo contraccettivo, la paziente deve informare immediatamente il medico curante per ulteriori chiarimenti e consigli.
Pazienti di sesso maschile
Vismodegib è presente nello sperma. I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo (con spermicida, se disponibile) durante e fino a due mesi dopo la fine del trattamento con Erivedge quando hanno rapporti sessuali con donne (anche dopo una vasectomia) e non devono donare lo sperma per evitare di esporre un embrione o un feto non ancora nato al vismodegib. Inoltre, gli uomini devono informare il medico curante se la loro partner rimane incinta durante il trattamento con Erivedge o entro 2 mesi dall'ultima dose.
Materiale formativo
Per aiutare il medico prescrittore e i pazienti a evitare l'esposizione del feto al vismodegib, il titolare dell'omologazione fornisce materiale informativo per sottolineare le avvertenze sulla teratogenicità e l'embriotossicità di vismodegib, per fornire consigli sulla contraccezione prima di iniziare il trattamento e per informare sulla necessità di effettuare un test di gravidanza.
·Opuscolo informativo per il paziente «Programma di prevenzione della gravidanza di Erivedge: opuscolo informativo per i pazienti che assumono Erivedge».
·Promemoria per i pazienti.
·Opuscolo per i medici «Programma di prevenzione della gravidanza di Erivedge: opuscolo informativo per i medici che prescrivono Erivedge».
·Promemoria per medici e personale medico.
·Modulo di certificazione della consulenza con modulo di consenso per i pazienti.
Tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere informati in modo esaustivo dal medico del rischio teratogeno e delle rigorose misure di prevenzione della gravidanza descritte nel Programma di prevenzione della gravidanza. Nel fare ciò, il medico deve assicurarsi che:
·il paziente conferma di soddisfare i requisiti di cui sopra, fornendo il consenso nel modulo di certificazione della consulenza;
·le pazienti siano in grado e disposte a rispettare le misure di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 24 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose;
·i test di gravidanza con esito negativo siano stati eseguiti al massimo 7 giorni prima e ogni mese durante il trattamento e siano stati documentati di conseguenza (giorno del test di gravidanza = giorno 1).
·che i pazienti di sesso maschile siano in grado e disposti a utilizzare profilattici con spermicida (se disponibili), in caso di rapporti sessuali con donne durante il trattamento e fino a 2 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Restrizioni alla prescrizione e alla dispensazione
Le prescrizioni di Erivedge devono essere limitate a un periodo di trattamento di 28 giorni per le donne in età fertile. Per continuare la terapia è necessaria una nuova prescrizione. La prescrizione iniziale e la dispensazione di Erivedge devono avvenire entro un massimo di 7 giorni da un test di gravidanza negativo (giorno del test di gravidanza = giorno 1).
Fertilità
Erivedge può compromettere la fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici, Sviluppo riproduttivo ed embrio-fetale»). Non è noto se l'eventuale compromissione della fertilità sia reversibile. Le misure di conservazione della fertilità devono essere discusse con le donne in età fertile prima dell'inizio del trattamento.
Effetti sullo sviluppo postnatale
Nei pazienti pediatrici trattati con Erivedge sono state osservate chiusura prematura delle placche epifisarie e pubertà precoce. In alcuni casi di chiusura prematura dell'epifisi, questo processo è continuato dopo la sospensione del medicamento. Sulla base di questi risultati (cfr. anche «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»), Erivedge non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Donne che allattano
L'entità del passaggio di vismodegib nel latte materno non è nota. Erivedge è controindicato nelle madri che allattano in quanto può causare gravi difetti dello sviluppo. Le pazienti non devono allattare fino a 24 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con Erivedge.
Donazioni di sangue
I pazienti non devono donare sangue o componenti del sangue durante e fino a 24 mesi dopo la fine del trattamento con vismodegib.
Gravi effetti collaterali cutanei
Durante l'uso post-marketing sono stati segnalati gravi effetti collaterali cutanei (SCAR), inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolosi per la vita (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Se una di queste reazioni correlate all'uso di vismodegib si è verificata in un paziente, il trattamento con vismodegib non deve essere mai ripreso in quel paziente.
Cancerogenicità
Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)
I pazienti con carcinoma basocellulare avanzato sono a maggior rischio di sviluppare un carcinoma cutaneo a cellule squamose. Sono stati segnalati casi di cuSCC in pazienti con carcinoma basocellulare avanzato trattati con Erivedge. Non è stato determinato se esista un'associazione tra il cuSCC e il trattamento con Erivedge. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati di routine durante l'assunzione di Erivedge e il cuSCC deve essere trattato secondo i consueti standard di cura.
Altri tumori cutanei
In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, sono stati osservati tumori cutanei benigni (cheratoacantomi e pilomatrixomi) in ratti trattati con vismodegib (cfr. il paragrafo «Dati preclinici»). La rilevanza di questa osservazione per l'uomo non è chiara.
Le capsule Erivedge contengono lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.
Le capsule di Erivedge contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè sono essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetto di vismodegib su altri medicamenti
Non si prevedono interazioni farmacocinetiche (FC) clinicamente significative tra vismodegib e i substrati di BCRP. I dati in vitro indicano che vismodegib è un inibitore dell'enzima di trasporto BCRP (proteina di resistenza al tumore al seno). Tuttavia, le concentrazioni in vitro alle quali si è verificata l'inibizione sono significativamente più alte delle concentrazioni di vismodegib non legato osservate nei pazienti.
Non si prevedono interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e i substrati del CYP450. I risultati di uno studio di interazione farmacologica in pazienti oncologici non hanno mostrato interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e rosiglitazone (un substrato del CYP2C8). Pertanto, si può escludere l'inibizione degli enzimi CYP da parte di vismodegib.
I risultati di uno studio di interazione farmacologica in pazienti oncologici non hanno mostrato interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e i contraccettivi orali etinilestradiolo e noretisterone.
Vismodegib è un inibitore di OATP1B1 in vitro. Non si può escludere che vismodegib possa portare a un aumento dell'esposizione dei substrati di OATP1B1 come bosentan, glibenclamide, repaglinide, valsartan e statine. In particolare, è necessario prestare attenzione quando si somministra vismodegib in combinazione con una statina.
Effetto di altri medicamenti su vismodegib
Non si prevedono interazioni farmacocinetiche (FC) clinicamente significative tra vismodegib e gli inibitori del CYP450. I risultati di uno studio clinico non hanno rilevato interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e fluconazolo (un moderato inibitore del CYP2C9) o itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) in volontari sani.
Poiché vismodegib è solo leggermente metabolizzato, la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 non presenta problemi.
Medicamenti che inibiscono i sistemi di trasporto dei medicamenti
Non si prevedono interazioni farmacocinetiche (FC) clinicamente significative tra vismodegib e gli inibitori della P-gp. I risultati di uno studio clinico non hanno mostrato interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e itraconazolo (un potente inibitore della P-glicoproteina) in volontari sani.
Medicamenti che influenzano il pH gastrico
Non sono previste interazioni farmacocinetiche (FC) clinicamente significative tra vismodegib e sostanze che aumentano il pH gastrico. I risultati di uno studio clinico non hanno mostrato interazioni FC clinicamente significative tra vismodegib e rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica) in volontari sani.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Erivedge è controindicato nelle donne in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Vismodegib può causare morte embrionale/fetale o malformazioni congenite se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e fino ai 24 mesi successivi.
Non sono stati condotti studi adeguati o ben controllati sull'uso di Erivedge in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno rilevato embriotossicità e teratogenicità per vismodegib. A causa del ruolo chiave della via di segnalazione di Hedgehog nell'embriogenesi e degli effetti noti di vismodegib sullo sviluppo pre- e postnatale (cfr. «Dati preclinici»), le pazienti in età fertile devono essere istruite a non rimanere incinte durante e fino a 24 mesi dopo la fine del trattamento con Erivedge. Le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi accettabili (compreso un metodo barriera accettabile con spermicida, se disponibile) durante e fino a 24 mesi dopo la fine del trattamento con Erivedge (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). I tipi di contraccezione primaria accettabili (se appropriati dal punto di vista medico) comprendono: contraccettivi ormonali combinati, impianti ormonali sottocutanei, cerotti ormonali, contraccettivi ormonali (dispositivi intrauterini a rilascio di levonorgestrel, medrossiprogesterone acetato depot), sterilizzazione tubarica, vasectomia e dispositivi intrauterini (IUD). I tipi di contraccezione secondaria accettabili (metodi barriera) sono: qualsiasi preservativo usato dall'uomo (con spermicida, se disponibile) o diaframma (con spermicida, se disponibile). Se la paziente rimane incinta, ha un ritardo mestruale o sospetta per qualsiasi altro motivo di essere incinta, deve informare il medico curante e interrompere immediatamente il trattamento con Erivedge.
Allattamento
Non è noto se vismodegib passi nel latte materno. Erivedge è controindicato nelle madri che allattano in quanto può causare gravi difetti dello sviluppo nei neonati e nei bambini allattati. Le pazienti non devono allattare fino a 24 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con Erivedge (cfr. «Controindicazioni»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. Tuttavia, a causa di effetti indesiderati quali nausea e stanchezza, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
La sicurezza di Erivedge è stata studiata in studi clinici su > 2300 pazienti e volontari sani. I dati presentati di seguito si riferiscono a pazienti con carcinoma basocellulare avanzato trattati con almeno una dose singola di vismodegib ≥150 mg in monoterapia in 4 studi di fase I e II in aperto, a braccio singolo e uno studio post-omologazione. Negli studi clinici, le dosi > 150 mg non hanno determinato livelli plasmatici più elevati; i pazienti con dosi > 150 mg sono stati inclusi nell'analisi.
Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e suddivisi in base alla loro frequenza: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10 000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10 000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: riduzione dell'appetito 30 % (grado 3: 2 %), perdita di peso 50 % (grado 3: 10 %).
Comune: disidratazione 5 % (grado 3: 1 %).
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: disgeusia 59 %, ageusia 11 %.
Comune: ipogeusia 9 %.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea 35 %, diarrea 33 % (grado 3: 2 %), costipazione 23 %, vomito 17 %, dispepsia 11 %.
Comune: dolori addominali 7 % (grado 3: 1 %), dolore nella parte superiore dell'addome 6 %.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia 66 %.
Comune: madarosi 5 %, crescita anomala dei capelli 4 %.
Non nota: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, reazione da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: crampi muscolari 75 % (grado 3: 5 %), artralgia 17 % (grado 3: < 1 %), dolore alle estremità 10 % (grado 3: < 1 %).
Comune: dolori muscoloscheletrici 4 %, mal di schiena 9 % (grado 3: 1 %), dolore muscoloscheletrico al torace 8 %, mialgia 7 % (grado 3: 1 %), dolore al fianco 4 %, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue 2 % (grado 4: 1 %).
Casi isolati: chiusura prematura delle placche epifisarie.
Patologie endocrine
Casi isolati: pubertà precoce.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: amenorrea 30 % (10 delle 138 pazienti con carcinoma basocellulare avanzato erano donne in età fertile. L'amenorrea si è verificata in 3 di queste pazienti (30 %) durante il trattamento) (grado 3: 20 %).
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza 47 % (grado 3: 6 %, grado 4: < 1 %).
Comune: astenia 9 % (grado 3: 2 %).
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli enzimi epatici 6 % (grado 3: 1 %)*.
Casi isolati: lesioni epatiche indotte da medicamenti.
* Enzimi epatici elevati include i seguenti «termini preferiti» per gli effetti indesiderati segnalati: enzimi epatici elevati, aspartato aminotransferasi (AST) elevata, valori di funzionalità epatica anormali, fosfatasi alcalina ematica elevata, gamma-glutamiltransferasi (GGT) elevata e bilirubina ematica elevata.
Esami diagnostici
Comune: alterazione dei parametri di laboratorio (grado 3): diminuzione del sodio sierico, diminuzione del potassio sierico e aumento dell'azoto ureico nel sangue.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Nel corso della fase di sorveglianza dopo l'omologazione di Erivedge sono stati osservati i seguenti effetti desiderati del medicamento, basati su segnalazioni di IIS (Investigator Initiated Studies; studi iniziati dagli sperimentatori) e su segnalazioni della letteratura:
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: chiusura prematura delle placche epifisarie (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).
Patologie endocrine: pubertà precoce (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie epatobiliari: danno epatico indotto da medicamenti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio si devono adottare le misure consuete.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01XJ01
Meccanismo d'azione
Vismodegib è un inibitore della via di segnalazione di Sonic Hedgehog (Shh). Il legame di Shh a Patched porta all'attivazione di Smoothened e all'emissione di un segnale intracellulare. Questo segnale è inibito da vismodegib.
Farmacodinamica
Studio del QT
Le dosi terapeutiche di vismodegib non hanno avuto alcun effetto sull'intervallo QTc. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli con controllo positivo per il QTc, a volontari sani sono stati somministrati vismodegib 150 mg ogni 24 ore per 7 giorni più placebo e una singola dose orale di moxifloxacina. Inoltre, vismodegib non ha avuto effetti rilevanti su altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata del QRS, morfologia delle onde T o U).
Efficacia clinica
Uno studio internazionale, a braccio singolo, multicentrico, in aperto, pivotale, a due coorti (SHH4476g) è stato condotto su 104 pazienti con carcinoma basocellulare (BCC) avanzato, inclusi pazienti con BCC metastatico (n = 33) e BCC localmente avanzato (n = 71). Il BCC metastatico (mBCC) è stato definito come BCC che si è diffuso oltre la pelle in altre parti del corpo, compresi linfonodi, polmoni, ossa e/o organi interni. I pazienti con BCC localmente avanzato (laBCC) avevano lesioni cutanee per le quali il trattamento chirurgico non era un'opzione (inoperabile o operabile solo a costo di gravi deformità) e per le quali la radioterapia aveva fallito o era controindicata. La diagnosi di BCC è stata confermata istologicamente prima dell'inclusione nello studio. I pazienti con sindrome di Gorlin che avevano almeno un BCC avanzato e soddisfacevano i criteri di inclusione potevano partecipare allo studio. I pazienti sono stati trattati con dosi orali di vismodegib 150 mg una volta al giorno.
L'età mediana di tutti i pazienti era di 62 anni; il 45 % dei pazienti aveva più di 65 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (61 %) e caucasica (100 %). La malattia metastatica (mBCC) era presente nel 32 % dei pazienti; il 68 % dei pazienti aveva un BCC localmente avanzato (laBCC). Nella coorte con malattia metastatica, quasi tutti i pazienti (97 %) avevano ricevuto una terapia precedente, tra cui chirurgia (97 %), radioterapia (58 %) e terapie sistemiche (30 %). Nella coorte con malattia localmente avanzata, quasi tutti i pazienti (94 %) avevano ricevuto una terapia precedente, tra cui chirurgia (89 %), radioterapia (27 %) e terapie sistemiche/topiche (11 %). Il tempo di follow-up mediano per tutti i pazienti è stato di 12,9 mesi (intervallo da 0,7 a 47,8).
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) dopo la valutazione da parte di un'Istanza di controllo indipendente (ICI). La risposta obiettiva è stata definita come una risposta completa o parziale in due momenti di valutazione consecutivi a distanza di almeno quattro settimane.
Un paziente ha risposto al trattamento (definito «responder») se è stato soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri e se il paziente non è andato incontro a progressione:
(1) ≥30 % di riduzione delle dimensioni delle lesioni bersaglio [somma del diametro più lungo (SLD)] dopo l'inizio del trattamento mediante un esame per immagini;
(2) ≥30 % di riduzione della SLD delle dimensioni visibili esternamente delle lesioni bersaglio dopo l'inizio del trattamento;
(3) guarigione completa delle ulcerazioni in tutte le lesioni bersaglio.
Al momento dell'analisi primaria, il tasso di risposta per il mBCC era del 30,3 % (10/33) e la durata mediana della risposta era di 7,6 mesi (IC 95 %: 5,62, non stimabile). La maggior parte dei responder è emersa entro la settimana 8. La PFS mediana è stata di 9,5 mesi (IC 95 %: 7,36, non stimabile).
A 12 mesi di follow-up, per il mBCC, il tasso di risposta è stato del 33,3 % (11/33) e la durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi (IC 95 %: 5,5, 9,4). La PFS mediana è stata di 9,5 mesi (IC 95 %: 7,4, 11,1). La sopravvivenza globale a 2 anni è stata del 60,3 % (IC 95 %: 42,6, 78,1). La OS mediana a 30 mesi di follow-up era di 33,4 mesi (IC 95 %: 18,1, non stimabile).
Al momento dell'analisi primaria, il tasso di risposta per il laBCC era del 42,9 % (27/63) e la durata mediana della risposta era di 7,6 mesi (IC 95 %: 5,65, 9,66). La maggior parte dei responder è emersa entro la settimana 8. Il 54 % dei pazienti ha avuto una risposta istopatologica a 24 settimane senza evidenza di BCC. La PFS mediana è stata di 9,5 mesi (IC 95 %: 7,39, 11,93) come valutato dall'IRF. La OS mediana non è stata ancora raggiunta (IC 95 %: 17,61, non stimabile). La sopravvivenza globale a 2 anni è stata dell'85,2 % (IC 95 %: 75,6, 94,7).
A 12 mesi di follow-up, per il laBCC, il tasso di risposta è stato del 47,6 % (30/63) e la durata mediana della risposta è stata di 9,5 mesi (IC 95 %: 7,4, 21,4). La PFS mediana è stata di 9,5 mesi (IC 95 %: 7,4, 14,8).
Dopo l'omologazione, è stato condotto uno studio clinico multicentrico di fase II (MO25616), in aperto, non comparativo, su 1232 pazienti con BCC avanzato, inclusi i pazienti con laBCC (n = 1119) o mBCC (n = 96), valutabili per efficacia e sicurezza. Il laBCC è stato definito come la presenza di lesioni cutanee per le quali il trattamento chirurgico non era un'opzione (inoperabile o operabile solo a costo di gravi deformità) e per le quali la radioterapia aveva fallito o era controindicata. Il mBCC è stato definito come la presenza di metastasi a distanza confermate istologicamente. Prima dell'arruolamento, la diagnosi di BCC è stata confermata istologicamente. I pazienti sono stati trattati con una dose orale giornaliera di 150 mg di Erivedge.
L'età mediana di tutti i pazienti era di 72 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (57 %), l'8 % aveva un mBCC e il 92 % un laBCC. Nella coorte con malattia metastatica, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente, tra cui chirurgia (91 %), radioterapia (62 %) e terapie sistemiche (16 %). Nella coorte con malattia localmente avanzata, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente, tra cui chirurgia (85 %), radioterapia (28 %) e terapie sistemiche (7 %). La durata mediana del trattamento per tutti i pazienti è stata di 8,6 mesi (da 0 a 44,1).
Dei pazienti della coorte valutabile in termini di efficacia con malattia misurabile e istologicamente confermata, il 68,5 % nella coorte laBCC e il 36,9 % nella coorte mBCC hanno risposto alla terapia. Tra i pazienti con risposta confermata (parziale o completa), la durata mediana della risposta è stata di 23,0 mesi (IC 95 %: 20,4; 26,7) nella coorte laBCC e di 13,9 mesi (IC 95 %: 9,2; non valutabile) nella coorte mBCC. Tra i pazienti della coorte mBCC e della coorte laBCC, rispettivamente il 4,8 % e il 33,4% ha ottenuto una risposta completa.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di una singola dose di vismodegib è del 31,8 %. La biodisponibilità non è influenzata dall'assunzione di cibo. La farmacocinetica non è proporzionale alla dose.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è compreso tra 16,4 e 26,6 litri. Il legame alle proteine plasmatiche (sieroalbumina umana, alfa-1 glicoproteina acida) è elevato (99 %).
Metabolismo
Vismodegib viene metabolizzato lentamente. Vismodegib è il componente principale nel plasma (98 %). Le vie metaboliche del vismodegib nell'uomo includono l'ossidazione, la glucuronidazione e la scissione dell'anello piridinico. Il CYP2C9 e il CYP3A4/5 sono coinvolti nella formazione dei due metaboliti ossidativi più abbondanti nelle feci.
Eliminazione
Nell'eliminazione di vismodegib sono coinvolte molteplici vie di segnalazione. Vismodegib viene escreto principalmente in forma immutata. L'emivita di eliminazione terminale è di 12 giorni.
Nelle feci si trova l'82 % della dose somministrata e nelle urine il 4,4 % della dose somministrata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Vismodegib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare/intestinale. In uno studio clinico su pazienti con funzionalità epatica compromessa (gravità della disfunzione in base ai livelli di AST e bilirubina totale), i risultati hanno mostrato che nei pazienti con disfunzione epatica lieve (criteri NCI-ODWG, n = 8), moderata (criteri NCI-ODWG, n = 6) e grave (criteri NCI-ODWG, n = 3), le proprietà farmacocinetiche di vismodegib erano paragonabili a quelle dei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9).
Criteri NCI-ODWG per i disturbi della funzionalità epatica: lieve (bilirubina totale ≤ ULN, AST > ULN o ULN < bilirubina totale ≤1,5 x ULN, AST qualsiasi); moderata (1,5 x ULN < bilirubina totale < 3 x ULN, AST qualsiasi); grave (3 x ULN < bilirubina totale < 10 x ULN, AST qualsiasi).
Disfunzioni renali
L'escrezione renale di vismodegib somministrato per via orale è bassa (< 5 %). Pertanto, è improbabile che una funzionalità renale compromessa abbia un impatto clinicamente significativo sulle proprietà farmacocinetiche di vismodegib. Un'analisi FC basata su una popolazione in pazienti con disfunzione renale lieve (CrCl accoppiata all'area di superficie corporea (ASC) da 50 a 80 mL/min, n = 58), moderata (CrCl accoppiata all'area di superficie corporea (ASC) da 30 a 50 mL/min, n = 16) e grave (CrCl accoppiata all'area di superficie corporea (ASC) < 30 mL/min, n = 1) non ha indicato un effetto clinicamente significativo della compromissione della funzionalità renale sulle proprietà farmacocinetiche di vismodegib.
Pazienti anziani
Sono disponibili dati limitati per i pazienti geriatrici. Le analisi FC basate sulla popolazione suggeriscono che l'età non ha un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni allo stato stazionario di vismodegib.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili dati per i pazienti pediatrici.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
La somministrazione cronica di vismodegib nei ratti ha provocato cambiamenti irreversibili nei denti in crescita (degenerazione/necrosi degli odontoblasti, formazione di cisti piene di liquido nella polpa dentale, ossificazione del canale radicolare ed emorragia) e chiusura delle placche epifisarie.
Negli studi di tossicità con vismodegib nei ratti, sono stati osservati con elevata frequenza effetti neurologici descritti come contrazioni o tremori degli arti o dell'intero corpo. Questi risultati si sono risolti completamente dopo l'interruzione della somministrazione e non sono stati accompagnati da alterazioni microscopiche. Non è stato possibile determinare se questi effetti fossero di origine centrale o periferica; tuttavia, in uno studio autoradiografico sul corpo intero dei ratti, la penetrazione di vismodegib nel tessuto del sistema nervoso centrale è stata bassa. Nei cani non sono stati registrati risultati clinici corrispondenti.
Inoltre, gli studi di tossicità di vismodegib hanno mostrato una riduzione del numero di papille gustative nei ratti e alopecia nei ratti e nei cani, entrambi i cambiamenti parzialmente reversibili dopo l'interruzione dell'assunzione del medicamento.
Genotossicità
Vismodegib non è risultato genotossico in una serie di analisi in vitro (test di mutazione di Ames in Salmonella ed Escherichia coli e test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue periferico umano) in presenza o in assenza di sistemi di attivazione metabolica.
Vismodegib non è risultato genotossico in un test del micronucleo in vivo.
Cancerogenicità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità su topi e ratti. Il potenziale cancerogeno è stato riscontrato solo nei ratti ed è stato limitato a tumori benigni del follicolo pilifero, inclusi pilomatrixomi e cheratoacantomi a ≥0,1 volte e ≥0,6 volte l'AUC allo stato stazionario (0-24 h) della dose raccomandata nell'uomo. Non sono stati identificati tumori maligni in nessuna delle specie testate.
Negli studi clinici con vismodegib non sono stati segnalati tumori benigni del follicolo pilifero. La rilevanza di questo risultato per i pazienti non è chiara.
Tossicità per la riproduzione
Nello studio di fertilità di 26 settimane con vismodegib nei ratti, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi dei maschi o sugli endpoint di fertilità a 100 mg/kg/giorno alla fine della fase di dosaggio o di recupero (corrispondente a un'esposizione 1,3 volte superiore rispetto all'esposizione allo stato stazionario AUC0-24h alla dose umana raccomandata).
Negli studi di tossicità generale di vismodegib su ratti e cani sessualmente maturi, della durata massima di 26 settimane, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi degli animali maschi. Tuttavia, un aumento del numero di cellule germinali degeneranti e l'ipospermia sono stati osservati in cani non sessualmente maturi a ≥50 mg/kg/giorno nello studio di tossicità generale di 4 settimane e non sono stati completamente reversibili al termine di un periodo di recupero di 4 settimane.
Nello studio di fertilità di 26 settimane con vismodegib nei ratti, sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi delle femmine a 100 mg/kg/giorno subito dopo l'interruzione del trattamento, tra cui diminuzione del numero di impianti, aumento della percentuale di perdite preimpianto e diminuzione del numero di animali gravidi con embrioni vitali. Non sono stati riscontrati risultati corrispondenti dopo un periodo di recupero di 16 settimane. Non sono state riscontrate alterazioni istopatologiche correlate. L'esposizione di ratti femmina a 100 mg/kg corrisponde a un'esposizione di 1,2 volte superiore rispetto all'esposizione allo stato stazionario AUC0-24h alla dose umana raccomandata. Inoltre, nello studio di tossicità generale di 26 settimane di vismodegib a 100 mg/kg/giorno, è stata osservata una diminuzione del numero di corpi lutei, non reversibile al termine di un periodo di recupero di 8 settimane.
Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)
Tossicità per lo sviluppo prenatale
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale in cui vismodegib è stato somministrato quotidianamente in ratte gravide durante l'organogenesi, vismodegib ha attraversato la placenta ed è risultato altamente tossico o teratogeno per il feto. Nei feti delle madri trattate con 10 mg/kg/giorno (corrispondenti al 20 % dell'esposizione stimata allo stato stazionario AUC0-24h alla dose umana raccomandata) sono state osservate malformazioni, tra cui anomalie cranio-facciali, perineo aperto e dita dei piedi mancanti o fuse. L'incidenza di anomalie o variazioni dello sviluppo fetale e di elementi sternali incompleti o non ossificati, di centri di vertebre cervicali o falangi prossimali e di artigli è aumentata anche alla dose di 10 mg/kg/giorno. Vismodegib è risultato letale per l'embrione a dosi ≥60 mg/kg/giorno (corrispondenti a 2,8 volte l'esposizione stimata allo stato stazionario AUC0-24h alla dose umana raccomandata).
Con vismodegib non sono stati condotti studi mirati sullo sviluppo prenatale e postnatale (segmento III). I risultati degli studi di tossicità con vismodegib indicano un rischio di effetti indesiderati durante lo sviluppo postnatale.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Tenere il contenitore ben chiuso nell'imballaggio esterno per proteggerlo dall'umidità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Smaltimento
Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.
Numero dell'omologazione
62497 (Swissmedic).
Confezioni
Erivedge 150 mg capsule: 28 [A].
Titolare dell’omologazione
Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.
Stato dell'informazione
Agosto 2022.