Zelboraf^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Vemurafenibum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Hypromellosum acetas succinas, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum (prodotta da cotone geneticamente modificato), hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas.

Pellicola di rivestimento

Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.

Una compressa contiene 5,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 240 mg di vemurafenib (sotto forma di co-precipitato di vemurafenib e ipromellosa acetato succinato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione del BRAF V600.

Posologia/Impiego

Possono essere trattati con Zelboraf esclusivamente pazienti nei quali è stata dimostrata la presenza della mutazione BRAF V600 mediante un test validato.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 960 mg (quattro compresse da 240 mg ciascuna), due volte al giorno. È consigliabile assumere la prima dose al mattino. La seconda dose va assunta alla sera, all'incirca 12 ore dopo la prima dose. Entrambe le dosi devono essere assunte o un'ora prima o due ore dopo i pasti. Non è stata finora sufficientemente esaminata la biodisponibilità in associazione con il cibo. Pertanto, questi intervalli di tempo devono essere rigidamente osservati.

Le compresse rivestite con film vanno deglutite intere, con un bicchiere d'acqua e non devono essere né masticate né schiacciate.

Durata della terapia

È raccomandata la prosecuzione della terapia fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In caso di comparsa di effetti indesiderati del medicamento o di allungamento del tratto QT può rendersi necessaria una riduzione temporanea della dose o una interruzione temporanea o definitiva della terapia.

Occorre tener presente la lunga emivita di eliminazione di Zelboraf. In caso di gravi effetti indesiderati si può prendere in considerazione la possibilità di un potenziamento dell'eliminazione con il carbone attivo.

Tabella 1: Aggiustamento posologico

^* The intensity of clinical adverse events graded by the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

^{^} Ogni evento indesiderato per il quale risultano clinicamente indicate e vengono effettuate una interruzione del trattamento e una riduzione della dose.

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose o una interruzione del trattamento alla comparsa di carcinomi cutanei a cellule squamose. Non sono raccomandate riduzioni della dose che comportino una dose inferiore a 480 mg, due volte al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono state esaminate la sicurezza e l'efficacia di Zelboraf nei pazienti con ridotta funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono state esaminate la sicurezza e l'efficacia di Zelboraf nei pazienti con ridotta funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Zelboraf.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Zelboraf nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni. Zelboraf non è omologato per l'uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni (cfr. rubrica «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

Somministrazione ritardata della dose

Qualora venga dimenticata una dose, è possibile assumerla fino a quattro ore prima della dose successiva, al fine di mantenere il regime di due assunzioni al giorno. Non devono essere assunte due dosi nello stesso momento.

Vomito

In caso di vomito dopo la somministrazione di Zelboraf, il paziente non deve assumere una dose supplementare del medicamento e il trattamento deve proseguire come al solito.

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Durante il trattamento con Zelboraf sono stati descritti come molto comuni carcinomi cutanei a cellule squamose (classificati anche come cheratoacantomi o come sottotipo di cheratoacantoma misto) e di solito comparivano precocemente durante il decorso del trattamento. Nei pazienti che sviluppavano un cuSCC, il periodo mediano alla comparsa si collocava tra 7,1 e 8,1 settimane. I potenziali fattori di rischio erano l'età (≥65 anni), pregresse malattie cancerose cutanee e l'esposizione cronica al sole. Nella maggior parte dei casi era possibile una resezione dei carcinomi cutanei a cellule squamose e proseguire il trattamento con Zelboraf senza aggiustamento posologico. È raccomandata una visita dermatologica di tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, e un monitoraggio di routine durante la terapia. È consigliabile asportare qualsiasi lesione cutanea sospetta, sottoporla a esame istologico e trattarla secondo gli standard terapeutici locali.

Dopo il termine della terapia con Zelboraf, i pazienti dovranno essere controllati per almeno sei mesi o fino all'inizio di un'altra terapia antineoplastica, per escludere la comparsa di tumori cutanei. I pazienti devono essere istruiti a fare presente al loro medico qualsiasi modificazione della cute, comprese eruzioni o fotosensibilità.

Carcinomi a cellule squamose non cutanei

Nei pazienti che ricevevano Zelboraf sono stati riportati casi di carcinomi a cellule squamose non cutanei. In tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento e a intervalli di tre mesi durante il trattamento, è raccomandata una visita della testa e del collo, che comprenda almeno una ispezione della mucosa orale e una palpazione dei linfonodi. Inoltre, in tutti i pazienti è consigliabile effettuare una tomografia computerizzata del torace prima di iniziare il trattamento e a intervalli di sei mesi durante la terapia. Prima o dopo il termine del trattamento, o in caso di relativa indicazione clinica, sono raccomandati esami del bacino (nelle donne) e della regione anale.

Dopo il termine del trattamento con Zelboraf devono essere proseguite le visite di controllo alla ricerca di carcinomi a cellule squamose non cutanei per sei mesi o fino all'inizio di un'altra terapia antineoplastica.

I reperti anomali devono essere ulteriormente chiariti in base all'indicazione clinica.

Nuovi melanomi primari

In alcuni studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primari. Questi casi sono stati trattati con resezione e i pazienti proseguivano il trattamento senza aggiustamento posologico. È consigliabile un monitoraggio alla ricerca di lesioni cutanee come su descritto per il carcinoma cutaneo a cellule squamose.

Altre patologie tumorali maligne

In base al suo meccanismo d'azione, Zelboraf può causare una progressione di patologie cancerose associate a mutazioni del RAS. Zelboraf va usato con prudenza in pazienti con precedente o attuale malattia cancerosa con mutazione del RAS.

Ipersensibilità

In correlazione con Zelboraf sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità fino all'anafilassi. Tra le reazioni di ipersensibilità gravi vi erano eruzione generalizzata ed eritema o ipotensione. Nei pazienti che avevano presentato una grave reazione di ipersensibilità, la terapia con Zelboraf deve essere interrotta definitivamente (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Reazioni cutanee

Nello studio clinico cardine sono stati riportati, nei pazienti in trattamento con Zelboraf, gravi reazioni dermatologiche, compresi rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. In correlazione con Zelboraf sono state descritte reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Nei pazienti in cui si manifesta una grave reazione dermatologica, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Potenziamento di tossicità da radiazioni

Nei pazienti che prima, durante o dopo la terapia con Zelboraf ricevevano una terapia radiante, sono stati riportati casi di Radiation-Recall-Syndrome e di sensibilizzazione alle radiazioni (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

La maggioranza dei casi era localizzata a livello cutaneo, tuttavia, a volte erano compresi anche organi viscerali con esito letale.

In caso di uso contemporaneo o consecutivo di Zelboraf con una terapia radiante, Zelboraf va somministrato con prudenza.

Prolungamento dell'intervallo QT

Un prolungamento del QT correlato alla esposizione è stato osservato in un sotto-studio QT di fase II non controllato, in aperto in pazienti pretrattati con melanoma metastatico. Il prolungamento dell'intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari e di torsione di punta. Non è raccomandato il trattamento con Zelboraf nei pazienti che presentano disturbi elettrolitici non correggibili, sindrome del QT lungo o che assumono medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT.

Prima di iniziare il trattamento con Zelboraf e dopo l'aggiustamento della dose bisogna controllare l'ECG e gli elettroliti, quindi a intervalli mensili durante i primi tre mesi del trattamento, e in seguito ogni tre mesi, ricorrendo a un controllo più frequente se indicato in base alla situazione clinica. È consigliabile controllare l'ECG dopo ciascun aggiustamento posologico. Nei pazienti che presentano un QTc >500 ms non è raccomandato iniziare il trattamento con Zelboraf. Se il QTc durante il trattamento è maggiore di 500 ms (CTCAE ≥ grado 3), si raccomanda una interruzione temporanea della terapia con Zelboraf; eventuali disturbi elettrolitici vanno corretti e occorre controllare i fattori di rischio cardiaci di un prolungamento dell'intervallo QT (p.es. insufficienza cardiaca, bradiaritmie). Soltanto dopo un abbassamento del QTc al di sotto di 500 ms si può riprendere il trattamento con una dose più bassa.

Una interruzione definitiva del trattamento con Zelboraf è raccomandata quando il QTc dopo la correzione di tutti i fattori di rischio associati risulta >500 ms oppure se presenta un aumento di >60 ms rispetto al valore iniziale.

Disturbi della funzionalità epatica/test di funzionalità epatica

Durante l'uso di Zelboraf si sono verificati disturbi della funzionalità epatica che in alcuni casi risultavano gravi.

Durante il trattamento con Zelboraf si può verificare un aumento degli enzimi epatici, compresi aumenti ≥5x LSN dell'ALT, ≥2x LSN dell'ALP e ≥3x LSN dell'ALT con aumento concomitante della concentrazione di bilirubina (>2x LSN). Gli enzimi epatici (transaminasi e fosfatasi alcalina) e il valore della bilirubina devono essere misurati prima di iniziare il trattamento ed essere monitorati a intervalli mensili durante il trattamento o in base all'indicazione clinica.

Per la frequenza dei valori epatici anomali fino alla gravità 3 o 4 che si presentavano durante lo studio NO25026, consultare la tabella 2, rubrica «Effetti indesiderati - alterazioni dei valori epatici».

Le modificazioni dei valori di laboratorio devono essere contrastate con interruzione temporanea della terapia, riduzione della dose o interruzione definitiva della terapia. In riferimento all'aggiustamento posologico raccomandato, cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 1.

Disturbi della funzionalità renale/test di funzionalità renale

In correlazione con Zelboraf è stato descritto un ampio spettro di casi di coinvolgimento dei reni, da un aumento lieve/moderato della creatinina fino alla nefrite acuta interstiziale e alla necrosi tubulare acuta, talora in correlazione con disidratazione.

Si trattava prevalentemente di aumenti da lievi (>1-1,5x LSN) a moderati (>1,5–3x LSN) della creatinina. Gli aumenti della creatinina, nella maggior parte dei casi, sembrano essere di natura reversibile (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento, il valore della creatinina nel siero va misurato e va monitorato con regolarità durante il trattamento in base all'indicazione clinica. In riferimento all'aggiustamento posologico raccomandato, cfr. la rubrica «Posologia/impiego», tabella 1.

Le categorie di gravità ivi elencate per la creatinina sono definite come segue: Grado 1 = aumento > 0,3 mg/dl o 1,5 – 2,0 volte il valore basale; grado 2 = 2 – 3 volte il valore basale; grado 3 = >3 volte il valore basale o >4 mg/dl.

Fotosensibilità

Nei pazienti che durante gli studi clinici ricevevano dosi di Zelboraf, sono stati riportati casi da lievi a gravi di fotosensibilità (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti devono essere istruiti affinché evitino l'esposizione al sole durante il trattamento con Zelboraf. I pazienti devono indossare indumenti di protezione dalla luce, una crema solare ad ampio spettro UVA/UVB e adoperare un rossetto (SPF ≥ 30) durante il trattamento con Zelboraf.

Alla comparsa di fotosensibilità ≥ grado 2 (intollerabile) è raccomandato un aggiustamento posologico.

Alterazioni fibromatose (contrattura di Dupuytren, fibromatosi della fascia plantare, induratio penis plastica)

Durante il trattamento con Zelboraf sono state riportate contrattura di Dupuytren e fibromatosi della fascia plantare. La maggior parte dei casi era di gravità da lieve a moderata, ma sono stati riportati anche casi gravi di contrattura di Dupuytren che portavano a invalidità (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). In un paziente, in concomitanza di una contrattura di Dupuytren, è stata descritta una induratio penis plastica (malattia di Peyronie). Il tempo fino alla comparsa era generalmente di alcune settimane, ma poteva ammontare anche a oltre un anno.

A eventi di questo tipo occorre ovviare con riduzione della dose, interruzione temporanea del trattamento o interruzione definitiva della terapia (cfr. rubrica «Posologia/impiego - Aggiustamento posologico»).

Medicamenti inibitori o induttori del CYP3A4

Vemurafenib è un substrato del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 può modificare la concentrazione di vemurafenib. Occorre prudenza in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 con vemurafenib (cfr. rubrica «Interazioni»). In caso di somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4, e in presenza di una relativa indicazione clinica, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di vemurafenib (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Pancreatite

Nei pazienti trattati con vemurafenib sono stati segnalati casi di pancreatite. Pertanto, i pazienti con dolori addominali di origine ignota devono essere immediatamente sottoposti a visita (compresa la determinazione di amilasi e lipasi nel siero). I pazienti che riprendono il trattamento con vemurafenib dopo una pancreatite devono essere strettamente monitorati.

Reazioni oftalmologiche

Si sono manifestate gravi reazioni oftalmologiche, compresa uveite. I pazienti devono essere controllati con regolarità dal punto di vista oftalmologico.

Somministrazione concomitante di ipilimumab

Durante uno studio di fase 1, con uso concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg, due volte al dì o 720 mg due volte al dì) sono stati riscontrati aumenti delle transaminasi e della bilirubina di grado 3. Non è indicata la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib.

Somministrando in modo sequenziale ipilimumab e vemurafenib occorre prudenza a causa di un aumento del rischio di tossicità cutanea.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Occorre prudenza quando si modifica la terapia passando a un medicamento diverso con lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere adeguatamente controllato.

Interazioni

Effetto di Zelboraf su altri medicamenti

Effetto di vemurafenib sugli enzimi metabolizzanti i farmaci

Vemurafenib è un inibitore moderato del CYP1A2 e un induttore del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di vemurafenib ha determinato un aumento di 2.6 volte dell'AUC della caffeina (substrato del CYP1A2). In un altro studio clinico, vemurafenib ha determinato un aumento, rispettivamente di 4,2 e di 4,7 volte, dell'AUC_last e dell'AUC_inf dopo la somministrazione di una dose singola di tizanidina di 2 mg (substrato del CYP1A2). Occorre avvertire i pazienti che bisogna ridurre di conseguenza il consumo di caffè, tè e cioccolato. Lo stesso vale per l'assunzione di substrati del CYP1A2 quali teofillina, lidocaina, clozapina, clomipramina, duloxetina, flutamide, imipramina, mianserina, olanzapina, ondansetron, terbinafina, tizanidina e zolmitriptan.

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di vemurafenib e midazolam ha determinato una diminuzione del 39% dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4). Occorre tenere conto di questi dati in caso di trattamento concomitante con substrati del CYP3A4, in particolare con quelli che presentano una finestra terapeutica stretta quali antagonisti della vitamina K, clopidogrel, prasugrel, clomipramina, ifosfamide, ondansetron, alcaloidi della vinca ecc. Inoltre, potrebbe essere ridotta l'efficacia di contraccettivi orali somministrati in concomitanza e metabolizzati tramite il CYP3A4.

La somministrazione concomitante di vemurafenib ha determinato un aumento del 18% dell'AUC di S-warfarin (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Occorre prudenza nell'uso concomitante di vemurafenib con antagonisti della vitamina K e bisogna prendere in considerazione misurazioni supplementari dell'INR (International Normalized Ratio).

Medicamenti che inibiscono o inducono il CYP3A4

Vemurafenib è un substrato del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 o di induttori del CYP3A4 può modificare la concentrazione di vemurafenib.

La somministrazione concomitante di rifampicina, induttore potente del CYP3A4, ha ridotto l'esposizione plasmatica di vemurafenib (AUC) dopo una singola dose di 960 mg di vemurafenib all'incirca del 40% (cfr. rubrica «Metabolismo»). L'impiego concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato l'AUC di vemurafenib allo steady state di circa il 40% (cfr. rubrica «Metabolismo»).

Nel caso di somministrazione concomitante con vemurafenib, devono essere usati con prudenza gli inibitori potenti del CYP3A4 (p.es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazolo) e gli induttori del CYP3A4 (p.es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital).

In caso di somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4, e in presenza di una relativa indicazione clinica, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di vemurafenib.

In vitro, il vemurafenib è un inibitore moderato del CYP2C8. In caso di somministrazione concomitante di substrati del CYP2C8 occorre prudenza, poiché il vemurafenib potrebbe aumentarne la concentrazione.

Interazioni di Zelboraf con i sistemi di trasporto dei farmaci

Studi in vitro hanno dimostrato che Zelboraf è sia un inibitore come anche un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e della proteina resistente del carcinoma mammario (BCRP).

Nello studio clinico di interazione tra farmaci GO28394 con un substrato della P-gp (digossina), dosi orali ripetute di vemurafenib (960 mg due volte al dì) hanno aumentato l'esposizione a una dose orale singola di digossina, aumentando l'AUC_last della digossina di circa 1,8 volte, e aumentando la C_max della digossina di circa 1,5 volte. Occorre prudenza in caso di somministrazione concomitante di vemurafenib e substrati della P-gp. Se clinicamente indicato, si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio in caso di somministrazione concomitante di un substrato della P-gp.

Non sono noti né gli effetti di Zelboraf su medicamenti che sono substrati di P-gp e BCRP, né gli effetti di induttori o inibitori di P-gp e BCRP sull'esposizione a Zelboraf. In caso di assunzione di medicamenti che influenzano la P-gp (quali p.es. verapamil), occorre stabilire il dosaggio di Zelboraf con prudenza.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Alle donne in età fertile e agli uomini si raccomanda di impiegare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino almeno a sei mesi dopo la conclusione della terapia con Zelboraf. Occorre tener presente inoltre che Zelboraf può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Gravidanza

È vietato somministrare Zelboraf durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Non sono disponibili studi sull'uso durante la gravidanza, tuttavia, è stato riportato il passaggio transplacentare di vemurafenib a un feto. Se somministrato a donne in gravidanza, a causa del suo meccanismo d'azione, Zelboraf potrebbe causare lesioni fetali. Con la somministrazione di Zelboraf a ratte e coniglie gravide non sono emerse indicazioni di un'azione teratogena sugli embrioni o i feti (cfr. rubrica «Dati preclinici» e «Tossicità riproduttiva»).

Allattamento

Non è noto se Zelboraf sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Occorre prendere una decisione tra interrompere l'allattamento o smettere il trattamento con Zelboraf, soppesando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi preclinici sulla fertilità. Nel contesto di studi sulla tossicità, dopo somministrazione ripetuta, non sono stati riscontrati reperti istopatologici negli organi riproduttivi di animali di sesso femminile o maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Zelboraf può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Zelboraf possono manifestarsi stanchezza, vertigini e problemi oculari (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni (>30%) sono dolori articolari, stanchezza, eruzione cutanea, reazione di fotosensibilizzazione, alopecia, nausea, diarrea, cefalea, prurito, vomito, papillomi cutanei e ipercheratosi. Gli effetti indesiderati di gravità 3 più comuni (≥5%) sono stati cuSCC, cheratoacantoma, eruzione cutanea, dolori articolari e aumento dei valori della gamma-glutamiltransferasi (GGT). L’incidenza degli eventi indesiderati di gravità 4 nei due studi sottoelencati era ≤4%.

L’incidenza degli eventi indesiderati che, nel contesto di due studi clinici, sono stati seguiti da interruzione definitiva del trattamento, è stata rispettivamente pari al 3% (NP22657) e pari al 7% (NO25026).

Molto comunemente sono stati osservati carcinomi cutanei a cellule squamose e nella maggior parte dei casi è stata possibile la loro rimozione chirurgica.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivisi in base alla loro frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10‘000, < 1/1'000); molto raro (<1/10‘000); frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: sarcoidosi*.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

*Sarcoidosi

In pazienti trattati con vemurafenib sono stati segnalati casi di sarcoidosi che hanno interessato principalmente la pelle, i polmoni e gli occhi. Nella maggior parte dei casi, l'assunzione di vemurafenib è stata continuata e la sarcoidosi è regredita o persistita.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: follicolite 11%.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto comune: papilloma cutaneo 33%, carcinoma cutaneo a cellule squamose 26%, cheratosi seborroica 15%.

Comune: basalioma, cheratoacantoma, melanoma primario.

Non comune: carcinomi a cellule squamose non cutanei.

Frequenza non nota: progressione di leucemia cronica mielomonocitica (LMMC), progressione di adenocarcinoma del pancreas preesistente con mutazione k-ras.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito 23%, perdita di peso 11%.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea 31%, disturbi del gusto 11%, neuropatia periferica 11%, vertigini 10%.

Comune: paresi del nervo faciale.

Patologie dell'occhio

Comune: uveite, iridociclite.

Non comune: occlusione della vena retinica.

Patologie cardiache

Comune: prolungamento dell'intervallo QT.

Patologie vascolari

Comune: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse 17%.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea 45%, vomito 33%, diarrea 32%, stipsi 18%.

Non comune: pancreatite.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: danno renale acuto con aumenti lievi/moderati della creatinina, in casi isolati nefrite acuta interstiziale e necrosi tubulare acuta (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento della gamma GT* 17%.

Comune: aumento della ALT, aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: aumento della AST, danno epatico.

* sono stati riportati aumenti della gammaGT di gravità 4 (<1% dei pazienti naïve alla terapia e 4% dei pazienti con ≥1 linee di terapia precedenti).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea 55%, reazione di fotosensibilizzazione 54%, alopecia 40%, prurito 33%, ipercheratosi: 31%, eruzione maculopapulare 21%, cute secca 21%, cheratosi attinica 20%, eritema 11%, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare 11%, cheratosi pilare 10%.

Comune: eruzione papulare, pannicolite, eritema nodoso.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Frequenza non nota: lesioni da radiazioni (comprende fenomeno di recall, lesioni da radiazioni della cute, polmonite da radiazioni, esofagite da radiazioni, proctite da radiazioni, epatite da radiazioni, cistite da radiazioni, necrosi da radiazioni).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori articolari 70%, dolori muscolari 27%, dolori alla schiena 13%, dolori muscoloscheletrici 12%, dolori alle estremità 11%, artrite 11%.

Comune: contrattura di Dupuytren.

Non comune: fibromatosi della fascia plantare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza 60%, edemi periferici 27%, febbre 20%, eritema solare 17%.

Comune: astenia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali selezionati

Ipersensibilità

Durante uno studio clinico si è verificato un caso di reazione di ipersensibilità con eruzione cutanea, febbre, brividi e ipotensione, comparsi otto giorni dopo l'inizio di una terapia con Zelboraf 960 mg due volte al giorno. Dopo nuova esposizione con una dose singola di 240 mg sono ricomparsi sintomi simili. Il paziente ha interrotto definitivamente la terapia con Zelboraf e si è ripreso senza complicanze.

Prolungamento del QT (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

L'analisi di tendenza dei dati ECG centralizzati provenienti da un sotto-studio QT di fase II non controllato in aperto condotto su 132 pazienti trattati con una dose di Zelboraf di 960 mg due volte al giorno, ha evidenziato un aumento medio del QTc rispetto al valore iniziale del giorno 1 (3,3 ms; IC superiore 95%: 5 ms) fino al giorno 15 (12,8 ms; IC superiore 95%: 14,9 ms). In questo studio è stato osservato un prolungamento del QT dipendente dalla esposizione. Dopo il primo mese di trattamento, l'effetto medio sul QTc risultava stabile con 12-15 ms. Il prolungamento medio più marcato del QTc (15,1 ms; IC superiore 95%: 17,7 ms) è stato osservato entro i primi sei mesi di trattamento (n=90). In due pazienti (1,5%) si sono manifestati, durante il trattamento, nuovi valori assoluti del QTc di >500 ms (CTCAE grado 3), e in un solo paziente (0,8%) si è verificato un prolungamento del QTc, rispetto al valore iniziale, di >60 ms. Da modelli di calcolo e da una simulazione del prolungamento del QT sono risultate le seguenti stime: con un dosaggio di 960 mg, due volte al giorno, si presume una percentuale dello 0,05% dei pazienti con un prolungamento del QT di più di 60 ms rispetto al valore iniziale. Per i pazienti con eccesso di peso con un BMI di 45 kg/m², questa percentuale aumenta allo 0,2%. La percentuale di pazienti con una modificazione del QTcP rispetto al valore iniziale maggiore di 60 ms è stimata per gli uomini pari allo 0,043% e per le donne pari allo 0,046%. La percentuale di pazienti con valori del QTcP maggiori di 500 ms è stimata per gli uomini pari allo 0,05% e per le donne pari all'1,1%.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nella tabella sottostante sono riassunti i valori epatici anomali nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (studio clinico di fase III (NO25026)) come percentuale di pazienti che hanno presentato alterazioni degli enzimi epatici fino al grado 3 o 4 rispetto al valore basale.

Tabella 2: Alterazioni dei valori epatici dopo baseline fino al grado 3 o 4*

* In riferimento ad ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina, non vi erano pazienti con una alterazione fino al grado 4.

Alterazioni della creatininemia rispetto al basale

Nel contesto della sorveglianza post-marketing sono state descritte alterazioni dei valori di laboratorio della creatinina. Nella tabella successiva sono riassunte le modificazioni della creatininemia rispetto al basale nello studio clinico di fase III.

Impiego nei pazienti anziani

Tra i pazienti affetti da melanoma non resecabile o metastatico trattati nello studio di fase 3 con Zelboraf, il 28% aveva 65 anni o più.

Sesso

I seguenti effetti indesiderati del medicamento con gravità 3 sono stati osservati con maggiore frequenza nelle donne rispetto agli uomini: eruzione cutanea, dolori articolari e fotosensibilità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Per un eccesso di dosaggio di Zelboraf non esiste un antidoto specifico. I pazienti che dopo un dosaggio eccessivo presentano effetti indesiderati devono ricevere un'adeguata terapia sintomatica.

Segni e sintomi

La tossicità dose-limitante di Zelboraf è rappresentata, tra l'altro, da prurito, spossatezza e dolori articolari.

Trattamento

Nel caso di un sospetto sovradosaggio, si consiglia di interrompere la terapia con Zelboraf e di dare inizio a un trattamento di supporto. Occorre tener presente la lunga emivita di eliminazione di vemurafenib. In caso di gravi effetti indesiderati si può prendere in considerazione la possibilità di un potenziamento dell'eliminazione con il carbone attivo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EC01

Meccanismo d'azione

Il vemurafenib è un inibitore della serina-treonina chinasi BRAF. Le mutazioni nel gene BRAF si traducono in un'attivazione costitutiva delle proteine BRAF che può esitare in una proliferazione cellulare anche in assenza dei relativi fattori di crescita.

Dati preclinici provenienti da saggi biochimici hanno dimostrato che vemurafenib può inibire in modo potente le chinasi BRAF attivate da mutazioni del codone 600.

L'effetto inibitorio è stato confermato in saggi di fosforilazione ERK e di inibizione della proliferazione cellulare in linee cellulari di melanoma disponibili che esprimono BRAF con mutazione V600. In saggi sulla inibizione della proliferazione cellulare, la concentrazione inibente 50 (IC50) contro le linee cellulari con mutazione V600 (linee cellulari con mutazioni V600E, V600R, V600D o V600K) variava da 0,016 a 1,131 µM mentre la IC50 contro le linee cellulari che esprimono il BRAF wild-type era rispettivamente di 12,06 e 14,32 µM.

Efficacia clinica

L'efficacia di vemurafenib è stata esaminata in 675 pazienti di uno studio di fase III (BRIM3) e in 278 pazienti di due studi di fase clinica II (BRIM2 und MO25743), nei quali era presente una mutazione di BRAF (cobas^® 4800 BRAF V600 test di mutazione).

Pazienti non precedentemente trattati (BRIM3, NO25026)

Per un trattamento o con Zelboraf (960 mg, due volte al giorno) o con dacarbazina (1000 mg/m², ogni 3 settimane) sono stati randomizzati 675 pazienti, di cui per Zelboraf n=337, per dacarbazina n=338. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio della malattia, all'LDH, al performance status ECOG e alla regione geografica. All'inizio del trattamento, le caratteristiche erano equilibrate tra i due gruppi di trattamento. La maggior parte dei pazienti randomizzati per Zelboraf era di sesso maschile (59%) e di etnia caucasica (99%). L'età mediana era di 56 anni (il 28% aveva ≥65 anni), tutti i pazienti presentavano un performance status ECOG di 0 o 1, e la maggioranza dei pazienti (66%) presentava uno stadio di malattia di M1c. Gli endpoint di efficacia co-primari dello studio erano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS). Al momento dell'update dopo 3 mesi erano deceduti complessivamente 200 pazienti (78 nel braccio vemurafenib e 122 nel braccio dacarbazina).

La sopravvivenza complessiva mediana nel braccio dacarbazina è stata di 7,9 mesi e non era ancora stata raggiunta nel braccio vemurafenib. La Hazard Ratio è stata di 0,44 (IC 95%: 0,33-0,59). La sopravvivenza libera da progressione (PFS), con 5,3 mesi vs 1,6 mesi ha presentato una differenza significativa; Hazard Ratio 0,26 (IC 95%: 0,20-0,33) (p<0,0001). La risposta complessiva confermata è stata del 48,4% vs 5,5%.

Al momento dell'aggiornamento dopo 24 mesi, la sopravvivenza complessiva mediana per vemurafenib è stata di 13,6 mesi (IC 95%: 12,0-15,3) e per dacarbazina di 9,7 mesi (IC 95%: 7,9-12,8). La Hazard Ratio è stata di 0,78 (IC 95%: 0,64-0,94).

Pazienti che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica precedente (BRIM2, NP22657)

Uno studio di fase II, non controllato, condotto su 132 pazienti con melanoma metastatico, che avevano ricevuto almeno una terapia sistemica precedente, ha presentato all'endpoint primario un tasso di risposta del 52% (IC 95%: 43%-61%; risposta complessiva valutata da un comitato di revisione indipendente). La durata mediana fino alla risposta è stata di 1,4 mesi; nel 75% dei casi con risposta, essa è stata raggiunta entro i primi 1,6 mesi di terapia. La durata mediana della risposta (esaminata dal comitato indipendente, IRC) è stata di 6,5 mesi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 6,1 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 15,9 mesi (IC 95%: 11,2, 19,3).

Pazienti con metastasi cerebrali

È stato condotto uno studio a singolo braccio, multicentrico, di fase II (N = 146) con vemurafenib in pazienti adulti con melanoma metastatico confermato istologicamente, positivo alla mutazione del BRAF V600 e con metastasi cerebrali (MO25743). Lo studio ha incluso due coorti che arruolavano simultaneamente:

·pazienti senza trattamento precedente (coorte 1: N = 90): pazienti che non avevano ancora ricevuto un precedente trattamento delle metastasi cerebrali; un precedente trattamento sistemico contro il melanoma metastatico era consentito.

·pazienti con precedente trattamento (coorte 2: N = 56): pazienti che avevano già ricevuto un trattamento precedente delle loro metastasi cerebrali e nei quali dopo questo trattamento si era verificata una progressione della malattia. Nei pazienti che erano stati trattati con terapia radiante stereotassica (SRT) o chirurgicamente, dopo questa terapia precedente doveva essersi formata una nuova lesione cerebrale valutabile in base ai criteri RECIST.

L'età mediana era di 54 anni (range da 26 a 83 anni), equiparabile nelle due coorti. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (61,6%) e distribuiti in modo simile tra le due coorti. Complessivamente, 135 pazienti (92,5%) erano caucasici, di 11 pazienti (7,5%) l'appartenenza etnica non era stata indicata in base alle normative locali. Il numero mediano di lesioni bersaglio nel cervello al basale era in entrambe le coorti pari a 2 (range: da 1 a 5).

L'obiettivo primario dello studio era la valutazione dell'efficacia di vemurafenib in base al tasso di migliore risposta complessiva (Best overall response rate, BORR) nel cervello di pazienti con melanoma metastatico con metastasi cerebrali non precedentemente trattate, da parte di un comitato di revisione indipendente (IRC), in base ai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST v1.1).

Gli obiettivi secondari comprendevano, tra l'altro, l'efficacia di vemurafenib, nei pazienti con melanoma metastatico e metastasi cerebrali pretrattate, valutata ricorrendo alla BORR a livello cerebrale, alla durata della risposta (Duration of Response DOR), alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS)

Tabella 3: Efficacia di vemurafenib in pazienti con metastasi cerebrali

^a Migliore tasso di risposta (BORR) nella valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (IRC), numero dei responder - n (%)

^b Intervallo di Confidenza (IC) bilaterale al 95%, secondo il sistema Clopper-Pearson

^c Durata della risposta valutato da un comitato di revisione indipendente

^d Stima di Kaplan-Meier

^e Valutazione del medico sperimentatore

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di vemurafenib, nell'ambito del dosaggio da 240 a 960 mg, due volte al giorno, appare lineare con la dose. Il T_max è di 4 ore. Con la somministrazione continua si raggiunge lo steady state dopo circa 14 giorni. Il fattore di accumulo è di circa 7,4.

In uno studio di fase I, condotto in condizioni non controllate in riferimento all'effetto di alimenti, su 4 pazienti con tumori maligni BRAF V600-positivi, la biodisponibilità nello steady state, in riferimento a una microdose endovenosa, è stata del 32-115% (media 64%).

Il cibo (pasti ricchi di grassi) aumenta la biodisponibilità relativa di una singola dose di 960 mg (4 compresse rivestite con film da 240 mg) di vemurafenib. Il rapporto delle medie geometriche, rispettivamente della C_max e dell'AUC tra condizione postprandiale e condizione di digiuno ammontava rispettivamente a 2,5 e da 4,6 a 5,1. Il T_max mediano era aumentato da 4 a 7,5 ore se una singola dose di vemurafenib era assunta insieme al cibo. Non è nota l'influenza degli alimenti sulla biodisponibilità di vemurafenib dopo dosi multiple.

Distribuzione

In riferimento alla popolazione dei pazienti con melanoma metastatico, vemurafenib presenta un volume di distribuzione apparente di 91 litri. Vemurafenib è fortemente legato alle proteine (>99%). Solo una scarsa quota di vemurafenib entra negli eritrociti e gli studi preclinici suggeriscono che vemurafenib non passa nel liquor.

Metabolismo

Vemurafenib è un substrato del CYP3A4; i metaboliti (risultanti dalla coniugazione e dall'ossidazione) tuttavia rappresentano soltanto una piccola quota delle sostanze circolanti nel plasma correlate con il vemurafenib. La sostanza madre rappresenta il componente principale (95%) presente nel plasma. La somministrazione concomitante di rifampicina, induttore potente del CYP3A4, riduceva l'esposizione plasmatica di vemurafenib (AUC) dopo una singola dose di 960 mg di vemurafenib all'incirca del 40%.

La somministrazione concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato l'AUC di vemurafenib allo steady state di circa il 40%.

Ciò fa supporre che la via metabolica del CYP3A4 possa rappresentare una via di eliminazione importante del vemurafenib.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente per via biliare. Nelle feci si ritrova al 73% la sostanza madre immodificata e al 13% i metaboliti caratterizzati. Nelle urine si ritrova meno dell'1% della radioattività (studio ADME). La clearance apparente del vemurafenib è di 29,3 litri al giorno. L'emivita di eliminazione mediana di vemurafenib è di 56,9 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati svolti studi sulla farmacocinetica di vemurafenib in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati svolti studi sulla farmacocinetica di vemurafenib in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione, l'età non ha alcun effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di vemurafenib.

Sesso

Negli uomini, la clearance apparente (CL/F) era del 17% e l'apparente volume di distribuzione (V/F) era del 48% maggiore che nelle donne. Tuttavia, in riferimento all'esposizione non si trovano differenze rilevanti, per cui non si devono adottare aggiustamenti posologici in base al sesso.

Bambini e adolescenti

I dati limitati di farmacocinetica ricavati da sei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, affetti da melanoma in stadio IIIC o IV positivo alla mutazione BRAF V600 indicano che le caratteristiche farmacocinetiche di vemurafenib riscontrate negli adolescenti sono generalmente simili a quelle osservate negli adulti. A causa della quantità limitata di dati, tuttavia, non si possono trarre conclusioni (cfr. rubrica «Istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

Cancerogenicità

Non sono stati svolti studi con lo scopo di rilevare il potenziale cancerogeno di Zelboraf.

Genotossicità

Tutti gli studi standard sulla genotossicità di vemurafenib sono risultati negativi.

Compromissione della fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità di animali per valutare l'effetto di Zelboraf. Nel contesto di studi sulla tossicità, dopo somministrazione ripetuta, non sono stati riscontrati reperti istopatologici negli organi riproduttivi di animali di sesso femminile o maschile.

Tossicità per la riproduzione

Con vemurafenib non si sono manifestati effetti teratogeni su embrioni o feti di ratti (a dosi fino a 250 mg/kg/giorno, corrispondenti all'incirca a 1,7 volte l'esposizione clinica umana sulla base dell'AUC) o di conigli (a dosi fino a 450 mg/kg/giorno, corrispondenti all'incirca a 0,8 volte l'esposizione clinica umana sulla base dell'AUC).

In studi sugli animali è stato dimostrato il passaggio attraverso la placenta di vemurafenib.

Le concentrazioni fetali del farmaco ammontavano al 2-6% della concentrazione materna, indicando una possibile trasmissione di vemurafenib dalla madre al feto in via di sviluppo.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In studi tossicologici a dose ripetuta sono stati identificati come organi bersaglio nel cane il fegato e il midollo osseo. In uno studio della durata di 13 settimane sui cani, con somministrazione due volte al giorno, ad esposizioni inferiori all'esposizione clinica (sulla base di paragoni di AUC) sono stati osservati effetti tossici in parte reversibili (necrosi e degenerazione epatocellulare) a livello epatico. È stata notata necrosi focale del midollo osseo di un cane in uno studio interrotto prematuramente a 39 settimane con somministrazione, due volte al giorno, ad esposizioni inferiori all'esposizione clinica (sulla base dei paragoni di AUC).

È stato possibile dimostrare una fototossicità in vitro di vemurafenib su fibroblasti murini coltivati, dopo irradiazione UVA; questo effetto non è stato confermato in uno studio in vivo sui ratti.

In vitro sono state osservate inibizioni di CYP-isoenzimi (principalmente CYP2C9, con IC50 di 5,9 µM, nonché CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6 meno marcate, con IC50>20 µM).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

62139 (Swissmedic).

Confezioni

Zelboraf 240 mg, compresse rivestite con film: 56 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2025.