Vincristin-Teva

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Vincristina solfato.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido solforico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino da 1 mg contiene 0.008 mg di sodio.

1 flaconcino da 2 mg contiene 0.016 mg di sodio.

1 flaconcino da 5 mg contiene 0.040 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flaconcini con soluzione iniettabile (e.v.) da 1 mg di vincristina solfato/1 ml, 2 mg di vincristina solfato/2 ml e 5 mg di vincristina solfato/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia acuta.

Terapia combinata per linfoma di Hodgkin, linfoma non Hodgkin (incluse forme speciali), rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilms, sarcoma osteogenico, sarcoma di Ewing, melanoma maligno, carcinoma polmonare a piccole cellule, tumori ginecologici infantili, carcinoma mammario.

Porpora trombocitopenica idiopatica (malattia di Werlhof) in pazienti che non hanno risposto alla splenectomia e al trattamento a breve termine con corticosteroidi.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Vincristin-Teva deve essere effettuato solo da medici esperti nella terapia tumorale.

Vincristin-Teva viene somministrato come iniezione endovenosa. Per le indicazioni sulla somministrazione, vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione». Si raccomanda il seguente schema posologico. Per ulteriori schemi, in particolare nella terapia combinata, va consultata la letteratura specialistica.

Per gli adulti, la dose è di 1,0-1,4 mg/m² di superficie corporea a intervalli settimanali.

In caso di terapia con la combinazione di vincristina e L-asparaginasi, Vincristin-Teva deve essere somministrato da 12 a 24 ore prima dell'enzima; grazie a questa misura, la clearance epatica della vincristina non viene compromessa.

In alcuni pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica, il trattamento con Vincristin-Teva per 3-4 settimane alla posologia settimanale raccomandata ha portato a remissioni permanenti. Se dopo 3-6 dosi non si osserva alcuna risposta, è improbabile che con la somministrazione di ulteriori dosi si ottengano risultati.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disfunzione epatica grave devono ricevere dosi iniziali di 0,05-1 mg/m². Per i pazienti con un valore di bilirubina sierica diretta superiore a 3 mg/dl si raccomanda inizialmente una riduzione del 50% della dose. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza nei confronti della dose iniziale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Per i bambini e gli adolescenti di peso superiore a 10 kg, la dose è di 2 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana.

I bambini di peso pari o inferiore a 10 kg devono ricevere 0,05 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana, dopo di che le dosi successive possono essere aumentate con cautela.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Vincristin-Teva non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a radioterapia.

Sindrome di Charcot-Marie-Tooth.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Il dosaggio e gli effetti collaterali neurologici richiedono un'attenzione particolare, qualora Vincristin-Teva venga somministrato a pazienti con malattia neurologica preesistente o anche nel caso in cui vengano utilizzati altri medicamenti con potenziale neurotossico.

Data la possibile insorgenza di leucopenia, sia il medico sia il paziente devono prestare attenzione a eventuali infezioni. In caso di leucopenia, devono essere adottare misure adeguate; tra le altre cose, è necessario valutare attentamente le tempistiche per la successiva somministrazione di vincristina solfato. Prima di somministrare ogni dose è necessario eseguire un emocromo completo. A causa dell'aumentato rischio di leucopenia e trombocitopenia, i pazienti con funzionalità midollare soppressa a causa di una precedente terapia o della malattia stessa devono essere sottoposti a controlli più ravvicinati.

I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela e la dose deve essere eventualmente aggiustata (cfr. «Posologia/impiego»). Lo stesso vale se contemporaneamente alla chemioterapia viene somministrata una radioterapia e il campo di irradiazione comprende il fegato. Per precauzione, si deve eventualmente evitare di somministrare Vincristin-Teva fino a quando la radioterapia non sia terminata.

Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati segnalati dispnea acuta e broncospasmo grave. Queste reazioni sono state osservate più comunemente quando l'alcaloide della vinca è stato usato in combinazione con la mitomicina C e possono richiedere un trattamento aggressivo, specialmente in caso di preesistenti disturbi della funzionalità polmonare. Queste reazioni possono iniziare da alcuni minuti a diverse ore dopo l'iniezione dell'alcaloide della vinca, anche se l'alcaloide della vinca è stato somministrato fino a 2 settimane dopo la mitomicina-C. Può verificarsi una dispnea progressiva che rende necessario un trattamento cronico. L'alcaloide della vinca non deve essere nuovamente somministrato.

Vincristin-Teva può compromettere la capacità riproduttiva. Nei pazienti di sesso maschile è stata osservata aspermia che con la somministrazione della combinazione Vincristin-Teva/procarbazina/agente alchilante/prednisone per lo più è risultata reversibile – semmai – dopo 2 anni di remissione senza terapia. L'amenorrea che si è verificata in alcune pazienti durante il suddetto trattamento combinato è stata spesso reversibile.

Se la soluzione iniettabile penetra nel tessuto paravenoso, possono insorgere necrosi. In tal caso, va interrotta immediatamente l'iniezione. Per distribuire più rapidamente la soluzione penetrata nel tessuto paravenoso e quindi ridurre i disturbi e il rischio di irritazione tissutale, si può iniettare localmente ialuronidasi e applicare un calore moderato nell'area interessata.

Vincristin-Teva non deve essere somministrato per via intratecale, poiché ciò può causare paralisi potenzialmente letali. Dopo somministrazione intratecale accidentale è necessario un immediato intervento neurochirurgico per impedire una paralisi ascendente con conseguente decesso (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

In caso di somministrazione di fenitoina per via orale o endovenosa in concomitanza con chemioterapie antineoplastiche combinate comprendenti la vincristina, sono stati riportati una riduzione dei livelli ematici di fenitoina e un aumento dell'attività convulsiva. L'interazione può essere dovuta a un ridotto assorbimento e/o a un aumento del metabolismo e dell'eliminazione della fenitoina. In caso di somministrazione in combinazione con vincristina, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio della fenitoina basato su controlli regolari dei livelli ematici.

Poiché la vincristina viene metabolizzata dal CYP3A4, si deve usare cautela nel trattamento concomitante con inibitori (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), induttori (p. es. preparati a base di iperico) o substrati del CYP3A4.

Quando la vincristina viene somministrata in combinazione con la L-asparaginasi, la sua somministrazione deve avvenire 12-24 ore prima di quella della L-asparaginasi, per ridurre al minimo la tossicità. La somministrazione di L-asparaginasi prima della vincristina può ridurre la clearance epatica della vincristina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli alcaloidi della vinca non devono essere usati durante la gravidanza, poiché nelle sperimentazioni sugli animali hanno effetti teratogeni ed embrio-letali. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo sicuro prima e durante il trattamento con Vincristin-Teva. Se durante il trattamento con Vincristin-Teva ha comunque inizio una gravidanza, va sfruttata la possibilità di una consulenza genetica. La vincristina è genotossica, pertanto si raccomanda una consulenza genetica anche in caso di desiderio di gravidanza dopo una terapia.

Allattamento

Non è noto se la vincristina passi nel latte materno. Pertanto, Vincristin-Teva non deve essere somministrato durante l'allattamento o si deve interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili e dose-dipendenti. Più comunemente viene osservata alopecia, mentre gli effetti indesiderati più spiacevoli sono i disturbi neuromuscolari.

Se si segue il regime posologico raccomandato di una dose alla settimana, gli effetti collaterali come leucopenia, dolore neuropatico, stipsi e disabilità nella deambulazione sono generalmente solo di breve durata (meno di 7-10 giorni).

Alcuni fenomeni, come perdita di capelli, parestesie, zoppicamento, perdita dei riflessi tendinei profondi e deperimento muscolare, persistono spesso durante il periodo di trattamento e generalmente scompaiono entro 6 settimane dopo l'interruzione della terapia. In alcuni pazienti, i disturbi neuromuscolari sono perdurati per un periodo di tempo più lungo.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia.

Non comune: grave depressione midollare.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche quali anafilassi, eruzione cutanea ed edema, che si sono verificati in rapporto temporale con il trattamento con vincristina e con la somministrazione di altri medicamenti chemioterapici.

Patologie endocrine

Disturbo molto raro della secrezione dell'ormone antidiuretico con escrezione di sodio aumentata e livelli di sodio nel sangue diminuiti. In questo caso non sono state rilevate malattie dei surreni o dei reni, pressione arteriosa diminuita, disidratazione, azotemia o edemi clinicamente manifesti. La limitazione dell'assunzione di liquidi migliora l'iponatriemia e la perdita renale di sodio.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita ponderale.

Patologie del sistema nervoso

Gli effetti indesiderati neuromuscolari si manifestano spesso con una sequenza caratteristica. In primo luogo, compaiono disturbi della sensibilità e parestesie. Con il proseguimento del trattamento possono insorgere anche dolore neuropatico e, successivamente, deficit motori. Finora non è noto alcun trattamento specifico di questi disturbi.

In alcuni pazienti sono stati osservati crampi, spesso associati a ipertensione arteriosa. Nei bambini si sono verificati stati di coma in alcuni casi. Inoltre, sono stati osservati perdita dei riflessi tendinei profondi, atassia, piede equino, parestesie e intorpidimento delle punte delle dita delle mani e dei piedi.

I disturbi neurologici preesistenti vengono spesso aggravati dalla somministrazione di Vincristin-Teva.

Le paralisi dei nervi cranici (muscolatura extraoculare e laringea) possono verificarsi anche senza deficit motori in altre sedi. Sono stati riportati dolori gravi a livello di cavità orale, faringe e ghiandola parotide.

Cefalea.

Patologie dell'occhio

Atrofia del nervo ottico con cecità e cecità corticale temporanea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Sono stati riportati casi di sordità parziale e completa di natura temporanea o permanente.

Patologie cardiache

Si sono verificate ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa. Le chemioterapie combinate con Vincristin-Teva (specialmente nei pazienti con precedente radioterapia mediastinica) sono state associate a cardiopatia coronarica e infarto miocardico. Non è stato dimostrato alcun nesso causale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati riportati broncospasmo grave e dispnea acuta. Queste reazioni sono state in genere osservate con il trattamento combinato con mitomicina C, in particolare in presenza di disfunzione polmonare preesistente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea.

Stomatite.

Possono verificarsi stipsi e dolori addominali colici probabilmente dovuti a costipazione nel colon superiore. Tuttavia, si possono manifestare anche dolori colici con retto vuoto. I casi di stipsi rispondono a clisteri alti e lassativi. Si raccomanda di effettuare una profilassi di routine della stipsi sin dall'inizio del trattamento.

Soprattutto nei bambini piccoli e negli anziani può verificarsi un ileo paralitico. L'ileo, che può simulare un addome acuto, si risolve quando si sospende temporaneamente la somministrazione di Vincristin-Teva e si utilizza un trattamento sintomatico.

Sono stati riportati crampi addominali, vomito, diarrea e perforazioni. Per confermare la diagnosi è opportuno eseguire una radiografia dell'addome.

Patologie epatobiliari

In casi rari è stata segnalata una malattia veno-occlusiva epatica in pazienti che ricevevano la vincristina come parte di una chemioterapia di combinazione. Tuttavia, in caso di utilizzo di questo principio attivo da solo non è stata dimostrata alcuna associazione con la vincristina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Perdita di capelli, dermatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati dolore mascellare, osseo e dorsale, dolore agli arti e mialgie.

Patologie renali e urinarie

Si sono verificate poliuria, disuria ed esitazione minzionale a causa dell'atonia vescicale. Con la vincristina si può occasionalmente manifestare nefropatia acuta da acido urico. Si raccomandano pertanto le misure di prevenzione seguenti:

sufficiente apporto di liquidi, alcalinizzazione delle urine, controllo dei livelli di acido urico, somministrazione di allopurinolo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Febbre.

Necrosi in caso di somministrazione paravenosa accidentale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti collaterali che si verificano dopo l'uso di Vincristin-Teva sono dose-dipendenti. Pertanto, si prevede che in caso di superamento della dose raccomandata gli effetti collaterali si manifestino in modo particolarmente pronunciato.

Poiché Vincristin-Teva è difficilmente dializzabile, l'emodialisi non è indicata in caso di sovradosaggio.

Le misure da adottare in caso di sovradosaggio sono le seguenti:

prevenzione degli effetti collaterali derivanti da un disturbo della secrezione dell'ormone antidiuretico; ciò significa, tra l'altro: limitazione dell'assunzione di liquidi ed eventualmente somministrazione di un diuretico che agisce sull'ansa di Henle e sulla funzione del tubulo distale;

somministrazione di un anticonvulsivante;

uso di lassativi per prevenire l'ileo;

monitoraggio del sistema cardiovascolare;

emocromo giornaliero per riconoscere la necessità di trasfusione e stimare il rischio di infezione.

Poiché è possibile proteggere gli animali da laboratorio con acido folinico da dosi letali di vincristina, sembra ragionevole trattare con acido folinico anche i pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva di Vincristin-Teva.

Posologia suggerita: 50-100 mg di acido folinico e.v. ogni 3 ore per 48 ore, poi ogni 6 ore per almeno altre 48 ore.

Secondo il calcolo teorico basato su dati farmacocinetici, i livelli tissutali di vincristina dovrebbero rimanere notevolmente elevati per almeno 72 ore.

Il trattamento con acido folinico non esime dalla necessità di applicare le misure di supporto di cui sopra.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01CA02

Meccanismo d'azione

La vincristina appartiene agli alcaloidi della vinca ed è un principio attivo oncolitico. Il meccanismo d'azione della vincristina viene spiegato con l'inibizione della formazione dei microtubuli nel fuso mitotico che porta a un arresto della divisione cellulare nello stadio della metafase.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della vincristina è trifasica.

Assorbimento

Nessun dato disponibile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della vincristina è di 262 l/m². Non sono disponibili dati sul legame alle proteine plasmatiche.

La penetrazione nel liquido cerebrospinale sembra essere minima.

Metabolismo

Vincristin-Teva viene metabolizzato per la maggior parte nel fegato. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo.

Eliminazione

L'emivita terminale della vincristina è di 85 ore (intervallo: 19-155 ore). L'eliminazione avviene per circa l'80% con le feci e per il 10-20% con l'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti anziani, nei bambini e negli adolescenti, nonché nei pazienti con insufficienza epatica e renale.

Dati preclinici

Studi sugli alcaloidi della vinca hanno dimostrato mielotossicità dose-dipendente in sperimentazioni con somministrazione acuta e cronica negli animali. Allo stesso tempo può comparire atrofia dei follicoli linfatici e splenici. A posologie elevate, un aumento degli enzimi epatici può essere considerato un segno di epatotossicità.

Per quanto riguarda la tollerabilità cardiovascolare degli alcaloidi della vinca, in letteratura sono descritti eventi a bassa incidenza come angina pectoris e infarto miocardico.

L'interazione della vincristina con l'apparato mitotico durante la divisione cellulare può causare una distribuzione errata dei cromosomi, per cui il principio attivo può produrre effetti mutageni. Si può presumere che la vincristina sia in grado di provocare effetti mutageni anche negli esseri umani. Non sono disponibili studi di cancerogenicità.

Negli studi sugli animali, gli alcaloidi della vinca sono risultati teratogeni ed embriotossici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Vincristin-Teva può essere miscelato solo con i medicamenti elencati alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La soluzione iniettabile di Vincristin-Teva non contiene conservanti. Pertanto, gli eventuali residui devono essere eliminati dopo l'apertura del flacone.

La soluzione di vincristina diluita in NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% è chimicamente e fisicamente stabile per 48 ore in frigorifero (2-8°C) o per 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C) a una concentrazione di 0,01-0,1 mg/ml.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e al riparo dalla luce. Conservare in frigorifero (2-8°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione riguardante i citostatici

Per la manipolazione, la somministrazione e lo smaltimento della soluzione iniettabile devono essere rispettate le prescrizioni riguardanti i citostatici.

Somministrazione della soluzione iniettabile

Vincristin-Teva deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa; gli stravasi possono causare necrosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'iniezione viene effettuata direttamente per via endovenosa o nella linea di un'infusione endovenosa in corso (cloruro di sodio 0,9%, glucosio 5% o soluzione di Ringer lattato) e deve essere completata in circa un minuto.

In un numero molto esiguo di pazienti è stato possibile evitare tale paralisi potenzialmente fatale e il conseguente decesso. Tuttavia, si sono avuti postumi neurologici seri e un recupero successivo solo limitato.

Sulla base dei dati pubblicati sul trattamento di questi casi di sopravvissuti, immediatamente dopo la somministrazione accidentale di Vincristin-Teva per via intratecale deve essere iniziato il seguente trattamento:

1.Rimuovere, tramite accesso lombare, la maggior quantità possibile di liquido spinale entro i limiti di sicurezza.

2.Inserire un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo attraverso lo spazio intervertebrale al di sopra dell'accesso lombare iniziale e irrigare il liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer lattato. Deve essere richiesto plasma fresco congelato. Non appena disponibile, la soluzione di Ringer lattato deve essere miscelata con 25 ml di plasma fresco congelato per litro.

3.Inserimento di un drenaggio o un catetere intraventricolare a opera di un neurochirurgo e prosecuzione dell'irrigazione del liquido cerebrospinale con rimozione del liquido attraverso l'accesso lombare che è connesso a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer lattato viene somministrata mediante infusione continua a una velocità di 150 ml/ora o 75 ml/ora dopo che è stato aggiunto plasma fresco.

La velocità di infusione deve essere adeguata in modo che la concentrazione proteica nel liquido cerebrospinale sia di 150 mg/dl.

Sono state inoltre applicate le misure indicate di seguito, senza che sia stata dimostrata direttamente la loro utilità.

Un'infusione di 10 g di acido glutammico in 24 ore, seguita dalla somministrazione orale giornaliera di 3× 500 mg di acido glutammico per 1 mese.

Sono stati somministrati 100 mg di acido folinico come iniezione in bolo, seguiti da un'infusione di 25 mg di acido folinico/ora nell'arco di 24 ore, seguiti da 4× 25 mg di acido folinico e.v./giorno per una settimana.

Sono stati infusi per via endovenosa 50 mg di piridossina ogni 8 ore nell'arco di 30 minuti.

Il ruolo di queste sostanze nella riduzione della neurotossicità non è chiaro.

Numero dell'omologazione

48000 (Swissmedic).

Confezioni

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 1 mg in flaconcini da 1 ml. (A)

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 2 mg in flaconcini da 2 ml. (A)

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 5 mg in flaconcini da 5 ml. (A)

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Novembre 2025.

Numero interno della versione: 9.1