Vincristin-Teva

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Vincristina solfato.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido solforico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino da 1 mg contiene 0.008 mg di sodio.

1 flaconcino da 2 mg contiene 0.016 mg di sodio.

1 flaconcino da 5 mg contiene 0.040 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flaconcini con soluzione iniettabile (e.v.) da 1 mg di vincristina solfato/1 ml, 2 mg di vincristina solfato/2 ml e 5 mg di vincristina solfato/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia acuta.

Terapia combinata per linfoma di Hodgkin, linfoma non Hodgkin (incluse forme speciali), rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilms, sarcoma osteogenico, sarcoma di Ewing, melanoma maligno, carcinoma polmonare a piccole cellule, tumori ginecologici infantili, carcinoma mammario.

Porpora trombocitopenica idiopatica (malattia di Werlhof) in pazienti che non hanno risposto alla splenectomia e al trattamento a breve termine con corticosteroidi.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Vincristin-Teva deve essere effettuato solo da medici esperti nella terapia tumorale.

Vincristin-Teva viene somministrato come iniezione endovenosa. Per le indicazioni sulla somministrazione, vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione». Si raccomanda il seguente schema posologico. Per ulteriori schemi, in particolare nella terapia combinata, va consultata la letteratura specialistica.

Per gli adulti, la dose è di 1,0-1,4 mg/m² di superficie corporea a intervalli settimanali.

In caso di terapia con la combinazione di vincristina e L-asparaginasi, Vincristin-Teva deve essere somministrato da 12 a 24 ore prima dell'enzima; grazie a questa misura, la clearance epatica della vincristina non viene compromessa.

In alcuni pazienti con porpora trombocitopenica idiopatica, il trattamento con Vincristin-Teva per 3-4 settimane alla posologia settimanale raccomandata ha portato a remissioni permanenti. Se dopo 3-6 dosi non si osserva alcuna risposta, è improbabile che con la somministrazione di ulteriori dosi si ottengano risultati.

La dose di vincristina solfato deve essere calcolata e somministrata con estrema cautela, poiché un sovradosaggio può avere conseguenze gravi e persino fatali.

La dose non deve essere aumentata oltre quanto necessario a ottenere un beneficio terapeutico. In generale, la dose singola non deve superare i 2 mg e prima di ogni somministrazione deve essere eseguito un emocromo con formula leucocitaria.

Vincristina solfato non deve essere somministrata in caso di neurotossicità grave, soprattutto in presenza di paresi. Se i disturbi si attenuano dopo l'interruzione del trattamento con vincristina solfato, il trattamento può essere ripreso al 50% della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica o con un valore di bilirubina sierica diretta superiore a 3 mg/dl si raccomanda inizialmente una riduzione del 50% della dose. Poiché la vincristina è metabolizzata nel fegato ed escreta attraverso la bile, nei pazienti con ittero ostruttivo o altro disturbo della funzionalità epatica si raccomandano dosi ridotte. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica che riduce l'escrezione biliare, gli effetti collaterali possono essere più marcati.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Per i bambini e gli adolescenti di peso superiore a 10 kg, la dose è di 2 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana.

I bambini di peso pari o inferiore a 10 kg devono ricevere 0,05 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana, dopo di che le dosi successive possono essere aumentate con cautela.

Controindicazioni

Vincristina solfato è controindicata in pazienti con:

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie

·Patologie neuromuscolari (ad es. sindrome di Charcot-Marie-Tooth nella forma demielinizzante)

·Grave disturbo della funzionalità epatica

·Stitichezza e rischio di ileo, in particolare nei bambini

·Radioterapia con coinvolgimento del fegato

Vincristina solfato è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Somministrazione intratecale accidentale

Vincristin-Teva non deve essere somministrato per via intratecale, poiché ciò può causare paralisi potenzialmente letali. Dopo somministrazione intratecale accidentale è necessario un immediato intervento neurochirurgico per impedire una paralisi ascendente con conseguente decesso (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Neurotossicità

Il dosaggio e gli effetti collaterali neurologici richiedono un'attenzione particolare, qualora Vincristin-Teva venga somministrato a pazienti con malattia neurologica preesistente o anche nel caso in cui vengano utilizzati altri medicamenti con potenziale neurotossico. L'effetto neurotossico di vincristina solfato può sommarsi a quello di altri principi attivi neurotossici o essere amplificato in seguito a irradiazione del midollo spinale o di una patologia neurologica. I pazienti anziani possono essere maggiormente suscettibili agli effetti neurotossici di vincristina solfato.

Interazione con gli antimicotici azolici

La somministrazione concomitante di antimicotici azolici e vincristina è stata associata a neurotossicità e altri gravi effetti collaterali, tra cui crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e ileo paralitico. Riservare gli antimicotici azolici ai pazienti in trattamento con vincristina che non hanno opzioni alternative di trattamento antimicotico.

Mielotossicità

Data la possibile insorgenza di leucopenia, sia il medico sia il paziente devono prestare attenzione a eventuali infezioni. In caso di leucopenia, devono essere adottare misure adeguate; tra le altre cose, è necessario valutare attentamente le tempistiche per la successiva somministrazione di vincristina solfato. Prima di somministrare ogni dose è necessario eseguire un emocromo completo. A causa dell'aumentato rischio di leucopenia e trombocitopenia, i pazienti con funzionalità midollare soppressa a causa di una precedente terapia o della malattia stessa devono essere sottoposti a controlli più ravvicinati. Una concomitante radioterapia, come pure una precedente radioterapia con riduzione della riserva midollare, può aumentare la mielotossicità.

Disturbo della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela e la dose deve essere eventualmente aggiustata (cfr. «Posologia/impiego»). La vincristina non deve essere somministrata ai pazienti sottoposti a radioterapia nel caso in cui il campo di irradiazione comprenda il fegato.

Reazioni polmonari

Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca si sono verificati dispnea acuta e broncospasmo grave, che possono essere gravi e potenzialmente letali. Queste reazioni sono state osservate più comunemente quando l'alcaloide della vinca è stato usato in combinazione con la mitomicina C e possono richiedere un trattamento aggressivo, specialmente in caso di preesistenti disturbi della funzionalità polmonare. Queste reazioni possono iniziare da alcuni minuti a diverse ore dopo l'iniezione dell'alcaloide della vinca, anche se l'alcaloide della vinca è stato somministrato fino a 2 settimane dopo la mitomicina-C. Può verificarsi una dispnea progressiva che rende necessario un trattamento cronico. L'alcaloide della vinca non deve essere nuovamente somministrato.

Riproduzione

Vincristin-Teva può compromettere la capacità riproduttiva. Nei pazienti di sesso maschile è stata osservata aspermia che con la somministrazione della combinazione Vincristin-Teva/procarbazina/agente alchilante/prednisone per lo più è risultata reversibile – semmai – dopo 2 anni di remissione senza terapia. L'amenorrea che si è verificata in alcune pazienti durante il suddetto trattamento combinato è stata spesso reversibile.

Stravaso

Se la soluzione iniettabile penetra nel tessuto perivenoso, possono insorgere necrosi. In caso di stravaso, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente; l'eventuale dose residua ancora presente deve essere iniettata in un'altra vena. Per distribuire più rapidamente la soluzione penetrata nel tessuto perivenoso e quindi ridurre i disturbi e il rischio di irritazione tissutale, si può iniettare localmente ialuronidasi e applicare un calore moderato nell'area interessata. Nei reparti in cui viene somministrata vincristina solfato, deve essere disponibile il kit di emergenza della clinica per gli stravasi di citostatici.

Contatto con la cute e le mucose

Occorre prestare attenzione a che vincristina solfato non entri a contatto con gli occhi. Ciò può causare una grave irritazione o un'ulcera corneale (soprattutto se il medicamento è stato somministrato con pressione). In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere immediatamente sciacquati con abbondante acqua. Se l'irritazione oculare persiste, il paziente deve consultare un medico o un oculista. In caso di contatto accidentale con la cute, questa deve essere sciacquata con abbondante acqua, quindi lavata con un sapone delicato e di nuovo accuratamente risciacquata.

Rischio di tumori maligni secondari

In pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia con vincristina in combinazione con agenti antitumorali notoriamente cancerogeni si sono sviluppati tumori maligni secondari. Non è noto se e in che modo vincristina sia coinvolta nel loro sviluppo.

Ileo

A causa del rischio di stipsi fino all'ileo paralitico, si raccomanda l'adozione di misure per la prevenzione della stitichezza, ad es. un'alimentazione appropriata e l'uso di lassativi, in particolare lattulosio. I casi di stipsi rispondono a clisteri alti e lassativi. L'ileo, che può simulare un addome acuto, si risolve quando si sospende temporaneamente la somministrazione di Vincristin-Teva e si utilizza un trattamento sintomatico.

Cardiopatia ischemica

La vincristina deve essere usata con cautela in pazienti con cardiopatie ischemiche.

Nefropatia da acido urico

In caso di leucemia acuta, durante la fase di induzione della remissione può verificarsi un aumento acuto dei livelli sierici di acido urico; pertanto, i livelli sierici di acido urico devono essere monitorati frequentemente nelle prime 3-4 settimane di trattamento o devono essere adottate misure adeguate per prevenire una nefropatia da acido urico, come un sufficiente apporto di liquidi, l'alcalinizzazione delle urine, il controllo dei livelli di acido urico, la somministrazione di allopurinolo. Nei pazienti anziani, i medicamenti che possono causare ritenzione urinaria devono essere temporaneamente sospesi nei primi giorni dopo la somministrazione di vincristina.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni comuni a tutti i medicamenti citotossici

Poiché nelle malattie tumorali sussiste un rischio aumentato di trombosi, spesso si ricorre agli anticoagulanti. L'elevata variabilità interindividuale della coagulazione durante le malattie e le eventuali interazioni tra gli antagonisti della vitamina K orali e i medicamenti chemioterapici antineoplastici richiedono un monitoraggio più frequente dell'INR (rapporto internazionale normalizzato) qualora il paziente debba essere trattato con anticoagulanti orali.

Inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 e della P-glicoproteina

Gli alcaloidi della vinca sono metabolizzati tramite gli isoenzimi 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) e sono substrati della P-glicoproteina. Pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina come ad es. ritonavir, nelfinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, ciclosporina, nifedipina e nefazodone può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vincristina.

La somministrazione concomitante di itraconazolo e vincristina è stata associata alla comparsa più precoce e/o a una maggiore gravità degli effetti collaterali neuromuscolari, probabilmente a causa del blocco del metabolismo della vincristina.

La somministrazione concomitante di antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo e fluconazolo) e vincristina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vincristina, il che può portare alla comparsa precoce e/o a una maggiore gravità della neurotossicità e di altri effetti collaterali (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, nei pazienti trattati con vincristina gli antimicotici azolici devono essere usati con cautela e solo in assenza di opzioni alternative di trattamento antimicotico oppure se il potenziale beneficio è superiore ai rischi della combinazione. In caso di uso concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati.

Nifedipina

Occorre prestare attenzione alla possibile interazione tra vincristina solfato e i calcio-antagonisti, in particolare la nifedipina. La somministrazione concomitante di vincristina solfato e nifedipina può portare a una riduzione della clearance plasmatica di vincristina solfato, con conseguente rischio di aumento della tossicità.

Fenitoina e fosfenitoina

Secondo quanto riportato, la somministrazione concomitante di fenitoina e combinazioni di agenti chemioterapici antineoplastici, tra cui la vincristina, ha ridotto i livelli ematici di fenitoina e aumentato l'effetto proconvulsivo. Questa combinazione non è raccomandata. Se non può essere evitata, la dose deve essere aggiustata in base ai livelli ematici misurati.

Altri citostatici

Sono possibili interazioni farmacodinamiche con altri citostatici, che possono determinare un potenziamento degli effetti sia terapeutici sia tossici. L'uso concomitante di vincristina con altri medicamenti mielosoppressivi, ad es. doxorubicina (soprattutto in combinazione con prednisone) può aumentare la depressione midollare.

Asparaginasi/isoniazide e altri medicamenti neurotossici

Quando la vincristina è utilizzata in combinazione con L-asparaginasi, la vincristina deve essere somministrata 12-24 ore prima della somministrazione di L-asparaginasi, poiché una riduzione della clearance epatica di vincristina solfato può portare a epatotossicità cumulativa.

A causa della neurotossicità di vincristina solfato, non devono essere somministrati in concomitanza altri medicamenti potenzialmente neurotossici, come ad es. ciclosporina e isoniazide.

Vaccini/virus uccisi

Poiché il trattamento con vincristina può eventualmente sopprimere il normale sistema immunitario, la produzione di anticorpi da parte dell'organismo in risposta al vaccino può risultare indebolita. Il tempo necessario affinché l'organismo si riprenda a sufficienza per rispondere al vaccino dopo l'interruzione dei medicamenti immunosoppressivi dipende dal dosaggio e dal tipo di immunosoppressivo, dalla malattia di base e da altri fattori; le stime indicano un periodo compreso tra 3 mesi e un anno.

Vaccini/virus vivi

Poiché il trattamento con vincristina può eventualmente sopprimere il normale sistema immunitario, la somministrazione concomitante con un vaccino a virus vivo può determinare una maggiore replicazione e un aumento degli effetti collaterali del vaccino virale e/o una ridotta produzione di anticorpi in risposta al vaccino. Questi pazienti possono essere vaccinati solo con la massima cautela dopo averne attentamente valutato lo stato ematologico e solo con il consenso del medico curante. Il tempo necessario affinché l'organismo si riprenda a sufficienza per rispondere al vaccino dopo l'interruzione dei medicamenti immunosoppressivi dipende dal dosaggio e dal tipo di immunosoppressivo, dalla malattia di base e da altri fattori; le stime indicano un periodo compreso tra 3 mesi e un anno. I pazienti con leucemia in remissione non devono ricevere vaccini con virus vivi per almeno tre mesi dopo l'ultima chemioterapia.

Digossina

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia, l'assorbimento della digossina può essere ridotto. Pertanto, in alcuni pazienti la terapia con digossina può risultare meno efficace. Tali combinazioni devono quindi essere somministrate con cautela; può eventualmente essere necessaria una correzione della dose di digossina.

Mitomicina C

Possono verificarsi reazioni polmonari acute (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Radioterapia

Una radioterapia può potenziare la neurotossicità periferica della vincristina.

Ciclosporina, tacrolimus

È possibile un'immunosoppressione estrema con rischio di linfoproliferazione.

Altro

Con la somministrazione concomitante di vincristina e fattori stimolanti le colonie (G-CSF, GM-CSF) sono state riportate con maggiore frequenza neuropatie atipiche con fitte o bruciore negli arti distali.

In pazienti con tumore di Wilms è stata riportata grave epatotossicità con la combinazione di vincristina e dactinomicina.

In combinazione con bleomicina, la vincristina può causare sindrome di Raynaud in modo dose-dipendente.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati molto limitati sull'uso di vincristina in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato teratogenicità e altre forme di tossicità riproduttiva. Dati i risultati degli studi sperimentali sugli animali e data la farmacodinamica della sostanza, la vincristina non deve essere usata durante la gravidanza.

Durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del medicamento, i pazienti di sesso sia maschile sia femminile devono utilizzare metodi contraccettivi sicuri.

Se si instaura una gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e attentamente monitorata.

La vincristina è genotossica. Pertanto, se si instaura una gravidanza durante la terapia con vincristina deve essere presa in considerazione una consulenza genetica; questa è raccomandata anche ai pazienti che desiderano procreare dopo una terapia.

Allattamento

Non è noto se la vincristina passi nel latte materno. Pertanto, Vincristin-Teva non deve essere somministrato durante l'allattamento o si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Il trattamento con vincristina può portare a infertilità irreversibile.

Negli uomini trattati con una chemioterapia combinata comprendente vincristina e prednisone con ciclofosfamide o mecloretamina e procarbazina è stata comunemente osservata azoospermia. Nelle donne, sono stati osservati casi di amenorrea dopo una chemioterapia combinata con vincristina.

I pazienti devono essere informati delle prospettive future di fertilità. Ai pazienti di sesso maschile deve essere offerta una consulenza in merito alla conservazione dello sperma.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa degli effetti collaterali (neurologici e gastrointestinali), questo medicamento può compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili e dose-dipendenti. Più comunemente viene osservata alopecia, mentre gli effetti indesiderati più spiacevoli sono i disturbi neuromuscolari.

Se si segue il regime posologico raccomandato di una dose alla settimana, gli effetti collaterali come leucopenia, dolore neuropatico, stipsi e disabilità nella deambulazione sono generalmente solo di breve durata (meno di 7-10 giorni).

Alcuni fenomeni, come perdita di capelli, parestesie, zoppicamento, perdita dei riflessi tendinei profondi e deperimento muscolare, persistono spesso durante il periodo di trattamento e generalmente scompaiono entro 6 settimane dopo l'interruzione della terapia. In alcuni pazienti, i disturbi neuromuscolari sono perdurati per un periodo di tempo più lungo.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Tumore maligno secondario.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia.

Non comune: grave depressione midollare.

Disturbi del sistema immunitario

Comune:

Raro: reazioni allergiche, ad es. anafilassi, eruzione cutanea ed edema.

Patologie endocrine

Raro: sindrome SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH). Disturbo molto raro della secrezione dell'ormone antidiuretico con escrezione di sodio aumentata e livelli di sodio nel sangue diminuiti. In questo caso non sono state rilevate malattie riconoscibili dei surreni o dei reni, pressione arteriosa diminuita, disidratazione, azotemia o edemi clinicamente manifesti. La limitazione dell'assunzione di liquidi migliora l'iponatriemia e la perdita renale di sodio.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita ponderale.

Patologie del sistema nervoso

Gli effetti indesiderati neuromuscolari si manifestano spesso con una sequenza caratteristica. In primo luogo, compaiono disturbi della sensibilità e parestesie. Con il proseguimento del trattamento possono insorgere anche dolore neuropatico e, successivamente, deficit motori. Finora non è noto alcun trattamento specifico di questi disturbi.

Come conseguenza della neurotossicità possono verificarsi anche stipsi e ileo (cfr. «Patologie del tratto gastrointestinale»).

In alcuni pazienti sono stati osservati crampi, spesso associati a ipertensione arteriosa. Nei bambini si sono verificati stati di coma in alcuni casi. Inoltre, sono stati osservati perdita dei riflessi tendinei profondi, atassia, piede equino, parestesie e intorpidimento delle punte delle dita delle mani e dei piedi.

I disturbi neurologici preesistenti vengono spesso aggravati dalla somministrazione di Vincristin-Teva.

Le paralisi dei nervi cranici (muscolatura extraoculare e laringea) possono verificarsi anche senza deficit motori in altre sedi. Sono stati riportati dolori gravi a livello di cavità orale, faringe e ghiandola parotide.

Cefalea.

Comune: neuropatia periferica (mista sensitivo-motoria).

Non comune: tossicità autonomica e tossicità del SNC¹.

Non nota: leucoencefalopatia.

¹incluse alterazioni dello stato di coscienza, depressione, agitazione, insonnia, confusione, psicosi e allucinazioni

Patologie dell'occhio

Atrofia del nervo ottico con cecità e cecità corticale temporanea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Sono stati riportati casi di sordità parziale e completa di natura temporanea o permanente.

Patologie cardiache

Le chemioterapie combinate con Vincristin-Teva (specialmente nei pazienti con precedente radioterapia mediastinica) sono state associate a cardiopatia coronarica e infarto miocardico. Non è stato dimostrato alcun nesso causale.

Raro: ipertensione e ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati riportati broncospasmo grave e dispnea acuta. Queste reazioni sono state in genere osservate con il trattamento combinato con mitomicina C, in particolare in presenza di disfunzione polmonare preesistente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea.

Stomatite.

Possono verificarsi stipsi e dolori addominali colici probabilmente dovuti a costipazione nel colon superiore. Tuttavia, si possono manifestare anche dolori colici con retto vuoto.

Soprattutto nei bambini piccoli e negli anziani può verificarsi un ileo paralitico.

Sono stati riportati crampi addominali, vomito, diarrea e perforazioni. Per confermare la diagnosi è opportuno eseguire una radiografia dell'addome.

Raro: infiammazione della mucosa orale, necrosi e/o perforazione dell'intestino.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

In casi rari è stata segnalata una malattia veno-occlusiva epatica nei pazienti, in particolare nei bambini.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Perdita di capelli, dermatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati dolore mascellare, osseo e dorsale, dolore agli arti e mialgie.

Patologie renali e urinarie

Si sono verificate poliuria, disuria ed esitazione minzionale a causa dell'atonia vescicale. Con la vincristina si può occasionalmente manifestare nefropatia acuta da acido urico.

Molto raro: incontinenza.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Infertilità.

Comune: azoospermia.

Non comune: amenorrea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: febbre, infiammazione della vena, dolore e cellulite.

Necrosi in caso di somministrazione perivenosa accidentale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti collaterali che si verificano dopo l'uso di Vincristin-Teva sono dose-dipendenti. Pertanto, si prevede che in caso di superamento della dose raccomandata gli effetti collaterali si manifestino in modo particolarmente pronunciato.

Poiché Vincristin-Teva è difficilmente dializzabile, l'emodialisi non è indicata in caso di sovradosaggio.

Le misure da adottare in caso di sovradosaggio sono le seguenti:

prevenzione degli effetti collaterali derivanti da un disturbo della secrezione dell'ormone antidiuretico; ciò significa, tra l'altro: limitazione dell'assunzione di liquidi ed eventualmente somministrazione di un diuretico che agisce sull'ansa di Henle e sulla funzione del tubulo distale;

somministrazione di un anticonvulsivante;

uso di lassativi per prevenire l'ileo;

monitoraggio del sistema cardiovascolare;

emocromo giornaliero per riconoscere la necessità di trasfusione e stimare il rischio di infezione.

Poiché è possibile proteggere gli animali da laboratorio con acido folinico da dosi letali di vincristina, sembra ragionevole trattare con acido folinico anche i pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva di Vincristin-Teva.

Posologia suggerita: 50-100 mg di acido folinico e.v. ogni 3 ore per 48 ore, poi ogni 6 ore per almeno altre 48 ore.

Secondo il calcolo teorico basato su dati farmacocinetici, i livelli tissutali di vincristina dovrebbero rimanere notevolmente elevati per almeno 72 ore.

Il trattamento con acido folinico non esime dalla necessità di applicare le misure di supporto di cui sopra.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01CA02

Meccanismo d'azione

La vincristina appartiene agli alcaloidi della vinca ed è un principio attivo oncolitico. Il meccanismo d'azione della vincristina viene spiegato con l'inibizione della formazione dei microtubuli nel fuso mitotico che porta a un arresto della divisione cellulare nello stadio della metafase.

Farmacodinamica

Gli alcaloidi della vinca intervengono in più modi in questo processo:

·legandosi a un particolare sito di legame della tubulina e formando un complesso tubulina-alcaloide

·legandosi a un sito di legame ad alta affinità della tubulina già incorporata in un microtubulo e inibendo l'ulteriore legame della tubulina al microtubulo esistente

·legandosi a un sito di legame a bassa affinità sulla parete del microtubulo, causando la separazione dei protofilamenti.

La vincristina può agire anche su altri sistemi cellulari, ad es. sulla sintesi dell'RNA e del DNA, sull'AMP ciclica, sulla biosintesi dei lipidi e sull'ATPasi di trasporto di Ca²⁺dipendente dalla calmodulina.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della vincristina è trifasica.

Assorbimento

Nessun dato disponibile.

Distribuzione

Dopo iniezione endovenosa, la vincristina è rimossa rapidamente dal siero. Oltre il 90% della sostanza è distribuita dal siero ai tessuti e ad altre componenti ematiche entro 15-30 minuti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 8,4 ± 3,2 l/kg.

Venti minuti dopo la somministrazione endovenosa, oltre il 50% della sostanza è legata alle componenti ematiche, soprattutto alle piastrine, che contengono una concentrazione più alta di tubuline.

Dopo iniezione endovenosa in bolo, nel liquido cerebrospinale sembrano passare solo quantità molto esigue. Nonostante la scarsa penetrazione, la vincristina può causare effetti collaterali a livello nervoso centrale.

Metabolismo

La vincristina sembra essere ampiamente metabolizzata, probabilmente nel fegato tramite il sistema enzimatico microsomiale del citocromo P450, tra gli altri tramite il CYP3A.

Eliminazione

L'analisi dei parametri plasmatici mostra che l'eliminazione di vincristina dal plasma dopo somministrazione endovenosa rapida può essere descritta al meglio come un modello in tre fasi. L'emivita iniziale, intermedia e terminale ammonta rispettivamente a 5 minuti, 2.3 ore e 85 ore (intervallo: 19-155 ore).

La clearance plasmatica è lenta; per evitare una tossicità cumulativa, occorre rispettare un intervallo di almeno una settimana tra un ciclo di terapia e l'altro.

Il fegato è il principale organo escretore; circa l'80% della dose iniettata è escreto attraverso le feci e il 10-20% attraverso l'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza epatica

È probabile che nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica il metabolismo, e quindi anche l'escrezione, di vincristina sia ridotto, con conseguente aumento del rischio di tossicità. Se necessario, la dose deve essere aggiustata (cfr. rubriche «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini

Nei bambini si sono verificate oscillazioni inter- e intraindividuali più marcate dei parametri farmacocinetici, ad es. della clearance, del volume di distribuzione e dell'emivita di eliminazione. In generale, la clearance plasmatica è maggiore nei bambini rispetto agli adulti o ai bambini piccoli; tuttavia, non è certo se durante l'infanzia la clearance della vincristina diminuisca con l'aumentare dell'età.

Dati preclinici

Studi sugli alcaloidi della vinca hanno dimostrato mielotossicità dose-dipendente in sperimentazioni con somministrazione acuta e cronica negli animali. Allo stesso tempo può comparire atrofia dei follicoli linfatici e splenici. A posologie elevate, un aumento degli enzimi epatici può essere considerato un segno di epatotossicità.

Per quanto riguarda la tollerabilità cardiovascolare degli alcaloidi della vinca, in letteratura sono descritti eventi a bassa incidenza come angina pectoris e infarto miocardico.

L'interazione della vincristina con l'apparato mitotico durante la divisione cellulare può causare una distribuzione errata dei cromosomi, per cui il principio attivo può produrre effetti mutageni. Si può presumere che la vincristina sia in grado di provocare effetti mutageni anche negli esseri umani. Non sono disponibili studi di cancerogenicità.

Negli studi sugli animali, gli alcaloidi della vinca sono risultati teratogeni ed embriotossici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Vincristin-Teva può essere miscelato solo con i medicamenti elencati alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La soluzione iniettabile di Vincristin-Teva non contiene conservanti. Pertanto, gli eventuali residui devono essere eliminati dopo l'apertura del flacone.

La soluzione di vincristina diluita in NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% è chimicamente e fisicamente stabile per 48 ore in frigorifero (2-8°C) o per 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C) a una concentrazione di 0,01-0,1 mg/ml.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e al riparo dalla luce. Conservare in frigorifero (2-8°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione riguardante i citostatici

Per la manipolazione, la somministrazione e lo smaltimento della soluzione iniettabile devono essere rispettate le prescrizioni riguardanti i citostatici.

Somministrazione della soluzione iniettabile

Vincristin-Teva deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa; gli stravasi possono causare necrosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'iniezione viene effettuata direttamente per via endovenosa o nella linea di un'infusione endovenosa in corso (cloruro di sodio 0,9%, glucosio 5% o soluzione di Ringer lattato) e deve essere completata in circa un minuto.

In un numero molto esiguo di pazienti è stato possibile evitare tale paralisi potenzialmente fatale e il conseguente decesso. Tuttavia, si sono avuti postumi neurologici seri e un recupero successivo solo limitato.

Sulla base dei dati pubblicati sul trattamento di questi casi di sopravvissuti, immediatamente dopo la somministrazione accidentale di Vincristin-Teva per via intratecale deve essere iniziato il seguente trattamento:

1.Rimuovere, tramite accesso lombare, la maggior quantità possibile di liquido spinale entro i limiti di sicurezza.

2.Inserire un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo attraverso lo spazio intervertebrale al di sopra dell'accesso lombare iniziale e irrigare il liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer lattato. Deve essere richiesto plasma fresco congelato. Non appena disponibile, la soluzione di Ringer lattato deve essere miscelata con 25 ml di plasma fresco congelato per litro.

3.Inserimento di un drenaggio o un catetere intraventricolare a opera di un neurochirurgo e prosecuzione dell'irrigazione del liquido cerebrospinale con rimozione del liquido attraverso l'accesso lombare che è connesso a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer lattato viene somministrata mediante infusione continua a una velocità di 150 ml/ora o 75 ml/ora dopo che è stato aggiunto plasma fresco.

La velocità di infusione deve essere adeguata in modo che la concentrazione proteica nel liquido cerebrospinale sia di 150 mg/dl.

Sono state inoltre applicate le misure indicate di seguito, senza che sia stata dimostrata direttamente la loro utilità.

Un'infusione di 10 g di acido glutammico in 24 ore, seguita dalla somministrazione orale giornaliera di 3× 500 mg di acido glutammico per 1 mese.

Sono stati somministrati 100 mg di acido folinico come iniezione in bolo, seguiti da un'infusione di 25 mg di acido folinico/ora nell'arco di 24 ore, seguiti da 4× 25 mg di acido folinico e.v./giorno per una settimana.

Sono stati infusi per via endovenosa 50 mg di piridossina ogni 8 ore nell'arco di 30 minuti.

Il ruolo di queste sostanze nella riduzione della neurotossicità non è chiaro.

Numero dell'omologazione

48000 (Swissmedic).

Confezioni

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 1 mg in flaconcini da 1 ml. (A)

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 2 mg in flaconcini da 2 ml. (A)

Vincristin-Teva soluzione iniettabile da 5 mg in flaconcini da 5 ml. (A)

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Agosto 2026

Numero interno della versione: 10.4