Vincristin-Teva
Teva Pharma AG
Composition
Principes actifs
Sulfate de vincristine.
Excipients
Mannitol, acide sulfurique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
1 flacon de 1 mg contient 0.008 mg de sodium.
1 flacon de 2 mg contient 0.016 mg de sodium.
1 flacon de 5 mg contient 0.040 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Flacons perforables de solution injectable (i.v.) à 1 mg sulfate de vincristine/1 ml, 2 mg sulfate de vincristine/2 ml et 5 mg sulfate de vincristine/5 ml.
Indications/Possibilités d’emploi
Leucémie aiguë.
Traitement en association: maladie de Hodgkin, lymphome non-hodgkinien, y compris les formes particulières, rhabdomyosarcome, neuroblastome, tumeur de Wilms, ostéosarcome, sarcome d'Ewing, mélanome malin, cancer du poumon à petites cellules, tumeurs gynécologiques de l'enfant, cancer du sein.
Purpura thrombopénique idiopathique (maladie de Werlhof), chez les patients qui n'ont pas répondu à une splénectomie et à une corticothérapie de courte durée.
Posologie/Mode d’emploi
Vincristin-Teva doit exclusivement être utilisé par des médecins connaissant bien les traitements anti-tumoraux.
Vincristin-Teva est administré en injection intraveineuse. Pour plus de précisions sur les modalités d'administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Nous indiquons ci-dessous le schéma recommandé. Pour les autres schémas, en particulier en traitement en association, consulter la littérature.
Chez l'adulte, la dose est de 1,0–1,4 mg/m² de surface corporelle, à des intervalles d'une semaine.
Quand la vincristine est associée à la L-asparaginase, il faut administrer Vincristin-Teva 12 à 24 heures avant l'enzyme, afin d'éviter une perturbation de la clairance hépatique de la vincristine.
Chez certains patients souffrant de purpura thrombopénique idiopathique, un traitement de 3–4 semaines par Vincristin-Teva à la posologie hebdomadaire recommandée a permis d'obtenir des rémissions prolongées. Si 3 à 6 doses restent inefficaces, il est également peu probable que des doses supplémentaires soient efficaces.
La dose de sulfate de vincristine doit être calculée et administrée avec la plus grande prudence, car un surdosage peut avoir des conséquences sévères, voire fatales.
La dose ne doit pas être augmentée au-delà de celle nécessaire à l'obtention d'un bénéfice thérapeutique. En règle générale, la dose unitaire ne doit pas dépasser 2 mg et une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration.
En cas de neurotoxicité grave, le sulfate de vincristine ne doit pas être utilisé, notamment en présence de parésies. Si les symptômes s'atténuent après l'arrêt du traitement par le sulfate de vincristine, celui-ci peut être repris à 50% de la dose initiale.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou un taux sérique de bilirubine directe supérieur à 3 mg/dl, il est recommandé de réduire la dose initiale de 50%. La vincristine étant métabolisée par le foie et éliminée par la bile, des doses réduites sont recommandées chez les patients présentant un ictère obstructif ou un autre trouble de la fonction hépatique. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique entraînant une diminution de l'excrétion biliaire, les effets indésirables peuvent être plus marqués.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de perturbation de la fonction rénale.
Enfants et adolescents
Pour les enfants et adolescents de plus de 10 kg, la dose est de 2 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine.
Les enfants pesant 10 kg ou moins doivent recevoir 0,05 mg/kg une fois par semaine; ensuite, on peut augmenter prudemment les doses.
Contre-indications
Le sulfate de vincristine est contre-indiqué chez les patients:
·présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
·présentant des maladies neuromusculaires (par ex. forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth)
·présentant un trouble sévère de la fonction hépatique
·présentant une constipation et un risque d'iléus, en particulier chez les enfants
·sous radiothérapie impliquant le foie
Le sulfate de vincristine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Mises en garde et précautions
Administration intrathécale accidentelle
Vincristin-Teva ne doit pas être administré par voie intrathécale, car cela entraîne des paralysies menaçant le pronostic vital. En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est immédiatement nécessaire afin d'éviter une paralysie ascendante pouvant entraîner un décès (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Neurotoxicité
Il faut être particulièrement attentif à la posologie et aux effets indésirables neurologiques quand Vincristin-Teva est administré à des patients présentant une maladie neurologique préexistante, de même que chez les patients qui reçoivent en même temps d'autres médicaments potentiellement neurotoxiques. L'effet neurotoxique du sulfate de vincristine peut s'additionner à celui d'autres principes actifs neurotoxiques, ou être renforcé par une irradiation de la moelle épinière ou une affection neurologique. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets neurotoxiques du sulfate de vincristine.
Interaction avec les antifongiques azolés
L'administration concomitante d'antifongiques azolés et de vincristine a été associée à une neurotoxicité et à d'autres effets indésirables graves, notamment des convulsions, une neuropathie périphérique, le syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ainsi qu'un iléus paralytique. Les antifongiques azolés ne doivent être utilisés que chez les patients recevant de la vincristine et pour lesquels il n'existe aucune autre option thérapeutique antifongique.
Myélotoxicité
Une leucopénie pouvant survenir, le médecin ainsi que le patient doivent être attentifs à d'éventuelles infections. En cas de survenue d'une leucopénie, des mesures adéquates doivent être prises; il convient notamment d'évaluer attentivement le moment de la prochaine administration de sulfate de vincristine. Une formule sanguine complète doit être réalisée avant chaque administration. En raison du risque accru de leucopénie et de thrombopénie, les patients dont la fonction médullaire est inhibée par un traitement antérieur ou par la maladie elle-même doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une radiothérapie concomitante, ainsi qu'une radiothérapie antérieure ayant entraîné une réduction de la réserve médullaire, peuvent renforcer la myélotoxicité.
Trouble de la fonction hépatique
En cas de perturbation de la fonction hépatique, il faut utiliser le traitement avec prudence et au besoin ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La vincristine ne doit pas être administrée aux patients recevant une radiothérapie lorsque le champ d'irradiation comprend le foie.
Réactions pulmonaires
Après l'administration d'alcaloïdes de la vinca, une dyspnée aiguë ainsi qu'un bronchospasme sévère sont survenus, pouvant être graves et menacer le pronostic vital. Ces réactions, le plus souvent observées quand l'alcaloïde de la vinca était associé à de la mitomycine C, peuvent exiger un traitement agressif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Elles peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection de l'alcaloïde de la vinca, même quand ce dernier a été administré jusqu'à deux semaines après la mitomycine C. Il peut survenir une dyspnée progressive qui exige un traitement chronique. Il ne faut pas ré-administrer l'alcaloïde de la vinca.
Reproduction
Vincristin-Teva peut perturber la fertilité. Chez des patients de sexe masculin, on a observé une aspermie. En cas d'utilisation de l'association Vincristin-Teva/procarbazine/alcoylant/prednisone, ce phénomène n'a généralement été réversible – il ne l'est pas toujours – qu'après deux ans de rémission sans traitement. L'aménorrhée survenue chez quelques femmes traitées par la même association a souvent été réversible.
Extravasation
Si la solution injectable pénètre dans les tissus paraveineux, une nécrose peut survenir. En cas d'extravasation, l'injection doit être immédiatement interrompue; toute fraction de la dose restant à administrer doit être injectée dans une autre veine. Pour favoriser la dispersion de la solution infiltrée dans les tissus paraveineux et ainsi atténuer les symptômes et réduire le risque d'irritation tissulaire, il est possible d'injecter localement de l'hyaluronidase et d'appliquer une chaleur modérée sur la zone concernée. Tout service administrant du sulfate de vincristine doit disposer de la trousse d'urgence de l'établissement prévue pour la prise en charge des extravasations de cytostatiques.
Contact avec la peau et les muqueuses
Il convient de veiller à ce que le sulfate de vincristine n'entre pas en contact avec les yeux, car un tel contact peut provoquer une irritation sévère ou un ulcère cornéen, notamment si le médicament est projeté sous pression. En cas de contact oculaire, rincer immédiatement et abondamment les yeux à l'eau. Si une irritation oculaire persiste, le patient doit consulter un médecin ou un ophtalmologue. En cas de contact accidentel avec la peau, rincer abondamment la zone concernée à l'eau, puis la laver avec un savon doux et la rincer de nouveau soigneusement.
Risque de tumeurs malignes secondaires
Des patients ayant reçu une chimiothérapie à base de vincristine en association avec des agents antitumoraux dont la carcinogénicité est connue ont développé des tumeurs malignes secondaires. On ignore si et dans quelle mesure la vincristine est impliquée dans le développement de ces tumeurs.
Iléus
En raison du risque de constipation pouvant évoluer vers un iléus paralytique, des mesures préventives sont recommandées, par ex. une alimentation adaptée et le recours à des laxatifs, notamment le lactulose. La constipation cède sous traitement par des lavements hauts et des laxatifs. L'iléus, qui peut ressembler à un tableau d'abdomen aigu, régresse après la suspension temporaire du traitement par Vincristin-Teva et l'instauration d'un traitement symptomatique.
Cardiopathie ischémique
La vincristine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de cardiopathie ischémique.
Néphropathie à l'acide urique
Une élévation aiguë du taux sérique d'acide urique peut survenir durant la rémission-induction des leucémies aiguës; c'est pourquoi il convient de contrôler fréquemment le taux sérique d'acide urique au cours des 3 à 4 premières semaines de traitement ou de prendre les mesures appropriées pour prévenir une néphropathie due à l'acide urique, notamment un apport liquidien suffisant, une alcalinisation des urines, un contrôle du taux d'acide urique, une administration d'allopurinol. Chez les patients âgés, les médicaments susceptibles de provoquer une rétention urinaire doivent être temporairement suspendus pendant les premiers jours suivant l'administration de la vincristine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Interactions communes à l'ensemble des médicaments cytotoxiques
Le risque de thrombose étant accru en cas d'affections tumorales, le recours aux anticoagulants est fréquent. Un contrôle plus fréquent de l'INR (International Normalised Ratio) est nécessaire lorsque le patient doit être traité par des anticoagulants oraux en raison de la forte variabilité intra-individuelle de la coagulation sanguine au cours des maladies et des interactions éventuelles entre les antagonistes de la vitamine K administrés par voie orale et les agents chimiothérapeutiques antinéoplasiques.
Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P
Les alcaloïdes de la vinca sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et constituent un substrat de la glycoprotéine P. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de vincristine peuvent augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, comme par ex. ritonavir, nelfinavir, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, ciclosporine, nifédipine et néfazodone.
L'administration concomitante d'itraconazole et de vincristine a été associée à une apparition plus précoce et/ou à une aggravation des effets indésirables neuromusculaires, probablement en raison d'une inhibition du métabolisme de la vincristine.
L'administration concomitante d'antifongiques azolés (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole et fluconazole) et de vincristine peut augmenter les concentrations plasmatiques de vincristine, ce qui peut entraîner l'apparition précoce et/ou une aggravation de la neurotoxicité et d'autres effets indésirables (voir également «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, chez les patients recevant de la vincristine, les antifongiques azolés doivent être utilisés avec prudence et uniquement en l'absence d'alternative thérapeutique antifongique ou lorsque les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques liés à cette association. En cas d'utilisation concomitante, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable.
Nifédipine
Il convient de tenir compte de l'interaction potentielle entre le sulfate de vincristine et les inhibiteurs calciques, en particulier la nifédipine. L'administration concomitante de sulfate de vincristine et de nifédipine peut entraîner une diminution de la clairance plasmatique du sulfate de vincristine, ce qui augmente le risque de toxicité.
Phénytoïne et fosphénytoïne
Il a été rapporté que l'administration concomitante de phénytoïne et d'associations d'agents chimiothérapeutiques antinéoplasiques, notamment la vincristine, a réduit les taux sanguins de phénytoïne et accru l'effet proconvulsif. Cette association n'est pas recommandée. Si elle ne peut être évitée, la posologie doit être ajustée en fonction des taux sanguins mesurés.
Autres cytostatiques
Des interactions pharmacodynamiques avec d'autres cytostatiques sont possibles et peuvent entraîner une amplification des effets thérapeutiques et toxiques. L'utilisation concomitante de la vincristine avec d'autres médicaments myélosuppresseurs, par ex. la doxorubicine (notamment en association avec la prednisone), peut aggraver la myélosuppression.
Asparaginase/isoniazide et autres médicaments neurotoxiques
Lorsque la vincristine est utilisée en association avec la L-asparaginase, elle doit être administrée 12 à 24 heures avant l'administration de la L-asparaginase, car une diminution de la clairance hépatique du sulfate de vincristine peut entraîner une hépatotoxicité cumulative.
En raison de la neurotoxicité du sulfate de vincristine, d'autres médicaments potentiellement neurotoxiques, tels que la ciclosporine et l'isoniazide, ne doivent pas être administrés simultanément.
Vaccins/virus inactivés
Le traitement par la vincristine pouvant entraîner une suppression du système immunitaire normal, la production d'anticorps par l'organisme en réponse au vaccin peut être affaiblie. L'intervalle de temps entre l'arrêt de médicaments immunosuppresseurs et la récupération de la capacité de l'organisme à réagir au vaccin dépend du dosage et du type d'immunosuppresseur, de la maladie sous-jacente et d'autres facteurs; les estimations varient entre 3 mois et 1 an.
Vaccins/virus vivants
Étant donné que le traitement par la vincristine peut entraîner une suppression du système immunitaire normal, l'administration concomitante d'un vaccin à virus vivant peut entraîner une réplication accrue et une aggravation des effets indésirables du vaccin viral, et/ou une diminution de la production d'anticorps en réponse au vaccin. Ces patients ne doivent être vaccinés qu'avec la plus grande prudence, après une évaluation minutieuse de leur état hématologique et uniquement avec l'accord du médecin traitant. L'intervalle de temps entre l'arrêt de médicaments immunosuppresseurs et la récupération de la capacité de l'organisme à réagir au vaccin dépend du dosage et du type d'immunosuppresseur, de la maladie sous-jacente et d'autres facteurs; les estimations varient entre 3 mois et 1 an. Les patients atteints de leucémie en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins à virus vivants avant au moins trois mois après leur dernière chimiothérapie.
Digoxine
Chez les patients sous chimiothérapie, l'absorption de la digoxine peut être réduite. Par conséquent, l'efficacité du traitement par digoxine peut être diminuée chez certains patients. Ces associations doivent donc être utilisées avec prudence; un ajustement de la dose de digoxine peut s'avérer nécessaire.
Mitomycine C
Des réactions pulmonaires aiguës peuvent survenir (voir également «Mises en garde et précautions»).
Radiothérapie
La radiothérapie peut renforcer la neurotoxicité périphérique de la vincristine.
Ciclosporine, tacrolimus
Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération est possible.
Autres
En cas d'administration concomitante de vincristine et de facteurs de stimulation des colonies (G-CSF, GM-CSF), des cas de neuropathies atypiques accompagnées de sensations de picotements ou de brûlures dans les extrémités distales ont été rapportés plus fréquemment.
Chez les patients atteints d'une tumeur de Wilms, une toxicité hépatique grave a été rapportée lors de l'association de la vincristine et de la dactinomycine.
En association avec la bléomycine, la vincristine peut provoquer un syndrome de Raynaud de manière dose-dépendante.
Grossesse, allaitement
Grossesse
On dispose de données très limitées concernant l'utilisation de la vincristine chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une tératogénicité et d'autres formes de toxicité pour la reproduction. Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et de la pharmacodynamie de la substance, la vincristine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du médicament, les patients, hommes et femmes, doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.
En cas de grossesse survenant pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour le fœtus et faire l'objet d'une surveillance étroite.
La vincristine est génotoxique. Il convient donc d'envisager un conseil génétique en cas de grossesse survenant pendant le traitement par la vincristine; ce conseil est également recommandé aux patientes souhaitant avoir un enfant après le traitement.
Allaitement
Nous ignorons si la vincristine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas administrer Vincristin-Teva pendant l'allaitement ou bien il faut arrêter l'allaitement.
Fertilité
Un traitement par la vincristine peut entraîner une infertilité irréversible.
Des cas d'azoospermie ont été fréquemment observés chez les hommes traités par une chimiothérapie combinée associant la vincristine et la prednisone au cyclophosphamide ou à la méchloréthamine et la procarbazine. Chez les femmes, des cas d'aménorrhée ont été observés après une chimiothérapie combinée à base de vincristine.
Les patients doivent être informés des développements potentiels en matière de fertilité. Les patients de sexe masculin doivent être informés sur la possibilité de conservation du sperme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
En raison de ses effets indésirables (neurologiques et gastro-intestinaux), ce médicament peut altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont généralement réversibles et dose-dépendants. Le plus fréquent est l'alopécie tandis que les troubles neuromusculaires sont les plus désagréables.
Si le schéma posologique recommandé (une dose par semaine) est bien respecté, les effets indésirables tels que leucopénie, douleurs névritiques, constipation et difficultés pour marcher ne sont généralement que de courte durée (moins de 7–10 jours).
Certains phénomènes tels qu'alopécie, paresthésies, démarche traînante, abolition des réflexes tendineux profonds et fonte musculaire, persistent souvent pendant la durée du traitement et disparaissent généralement dans les 6 semaines suivant la fin du traitement. Chez quelques patients, les troubles neuromusculaires ont persisté plus longtemps.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Malignité secondaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie, thrombopénie, leucopénie.
Occasionnels: dépression médullaire sévère.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques, par ex. anaphylaxie, éruption cutanée et œdèmes.
Affections endocriniennes
Rares: syndrome SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH). Très rarement, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, avec augmentation de l'excrétion de sodium et diminution de la natrémie. Cette perturbation ne s'accompagne ni de maladie identifiable des surrénales ou des reins, ni de diminution de la pression artérielle, ni de déshydratation ou d'hyperazotémie, ni d'oedèmes cliniquement patents. Une restriction de l'apport liquidien permet d'améliorer l'hyponatrémie et la déperdition rénale de sodium.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Perte de poids.
Affections du système nerveux
Les effets indésirables neuromusculaires surviennent souvent dans un ordre précis. Il apparaît d'abord des anomalies de la sensibilité et des paresthésies. Pendant la poursuite du traitement, il peut ensuite aussi survenir des douleurs de type névritique et, plus tard, des déficits moteurs. Pour l'instant, on ne connait pas de traitement spécifique de ces troubles.
La neurotoxicité peut également entraîner une constipation et un iléus (voir «Affections gastro-intestinales»).
Chez quelques patients, on a signalé des crises convulsives, souvent associées à une hypertension artérielle. Chez l'enfant, quelques cas d'états comateux ont été signalés. On a également observé une abolition des réflexes tendineux profonds, une ataxie, un pied équin, des paresthésies et un engourdissement de l'extrémité des doigts et des orteils.
L'administration de Vincristin-Teva aggrave souvent les troubles neurologiques préexistants.
Des paralysies des nerfs crâniens (musculature extra-oculaire et laryngée) peuvent survenir, même en l'absence de déficits moteurs d'autres localisations. On a signalé de vives douleurs dans la cavité buccale, le pharynx et la glande parotide.
Maux de tête.
Fréquents: neuropathie périphérique (sensitivo-motrice).
Occasionnels: toxicité du SNA et du SNC1.
Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie.
1 y compris altérations de l'état de conscience, dépression, agitation, insomnie, confusion, psychoses et hallucinations
Affections oculaires
Atrophie du nerf optique avec cécité et cécité corticale temporaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
On a signalé la survenue d'une surdité partielle et complète, transitoire ou définitive.
Affections cardiaques
On a observé une maladie coronarienne et des infarctus du myocarde chez des patients recevant un protocole de polychimiothérapie contenant Vincristin-Teva (essentiellement chez des patients ayant précédemment reçu une radiothérapie médiastinale). Il n'a pas été établi de lien de causalité.
Rares: hypertension et hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
On a signalé un bronchospasme sévère et une dyspnée aiguë après l'administration d'alcaloïdes de la vinca. Le plus souvent, ces réactions sont survenues chez des patients recevant aussi de la mitomycine C, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausées.
Stomatite.
Une constipation et des douleurs abdominales à type de coliques, résultant d'une obstruction dans la partie haute du côlon, sont possibles, mais on peut aussi noter des douleurs à type de colique alors que le rectum est vide.
Un iléus paralytique est possible, surtout chez les jeunes enfants et les personnes âgées.
On a signalé des crampes abdominales, des vomissements et des diarrhées ainsi que des perforations. Il convient de pratiquer une radiographie de l'abdomen pour confirmer le diagnostic.
Rares: inflammation de la muqueuse buccale, nécrose et/ou perforation intestinale.
Très rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Dans de rares cas, on a signalé une maladie oblitérante des veines du foie chez des patients, en particulier chez les enfants.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, dermatite.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
On a signalé des douleurs maxillaires, osseuses et dorsales, des douleurs des membres et des myalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
On a observé des cas de polyurie, dysurie et rétention urinaire par suite d'une atonie vésicale. Occasionnellement, une néphropathie urique aiguë est possible sous traitement par la vincristine.
Très rares: incontinence.
Affections des organes de reproduction et du sein
Infertilité
Fréquents: azoospermie.
Occasionnels: aménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: fièvre, phlébite, douleurs et cellulite.
Nécroses en cas d'administration paraveineuse accidentelle.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Les effets indésirables de Vincristin-Teva sont dose-dépendants. On peut donc s'attendre à ce que les doses dépassant la dose recommandée provoquent des effets indésirables particulièrement marqués.
Étant donné que Vincristin-Teva n'est pratiquement pas dialysable, une hémodialyse n'est pas indiquée en cas de surdosage.
En cas de surdosage, il faut envisager les mesures suivantes:
Prévention des effets indésirables résultant d'une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, c'est-à-dire, entre autres, restriction de l'apport liquidien et éventuellement utilisation d'un diurétique agissant sur l'anse de Henlé et sur la fonction du tubule distal.
Administration d'un anticonvulsivant.
Traitement à visée laxative, pour éviter un iléus.
Surveillance de l'état cardio-vasculaire.
Contrôle quotidien de la numération-formule sanguine pour identifier les besoins transfusionnels et évaluer le risque infectieux.
Chez les animaux de laboratoire, l'acide folinique peut exercer une protection contre les doses létales de vincristine; il semble donc indiqué de traiter également par l'acide folinique les patients qui ont reçu un surdosage en Vincristin-Teva.
Posologie recommandée: 50–100 mg d'acide folinique par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 48 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins 48 heures supplémentaires.
D'après un calcul théorique fondé sur des données pharmacocinétiques, les taux tissulaires de vincristine restent fortement augmentés pendant au moins 72 heures.
Un traitement par l'acide folinique ne dispense pas pour autant des mesures de soutien décrites plus haut.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01CA02
Mécanisme d'action
La vincristine est une substance anticancéreuse qui fait partie du groupe des alcaloïdes de la vinca. Son mécanisme d'action est expliqué par l'inhibition de la formation des microtubules dans le fuseau mitotique, ce qui conduit à un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.
Pharmacodynamique
Les alcaloïdes de la vinca peuvent exercer leur effet de différentes manières:
·en se liant à un site spécifique de la tubuline et en formant un complexe tubuline-alcaloïde
·en se liant à un site de haute affinité de la tubuline, incorporé dans les microtubules, et en inhibant l'incorporation de tubuline supplémentaire dans le microtubule existant
·en se liant à un site de faible affinité sur la paroi du microtubule, entraînant la séparation des protofilaments.
La vincristine peut également agir sur d'autres systèmes cellulaires, par ex. la synthèse de l'ARN et de l'ADN, l'AMP cyclique, la biosynthèse des lipides et l'ATPase de transport du Ca2+ calmoduline-dépendante.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de la vincristine est triphasique.
Absorption
Aucune donnée disponible.
Distribution
Après injection intraveineuse, la vincristine est rapidement éliminée du sérum. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90% de la substance sont distribués du sérum vers les tissus et autres composants du sang. Le volume de distribution est de 8,4 ± 3,2 l/kg à l'état d'équilibre.
Vingt minutes après l'administration intraveineuse, plus de 50% de la substance sont liés aux composants sanguins, principalement aux plaquettes, qui contiennent des concentrations élevées de tubuline.
La pénétration dans le liquide cérébrospinal après injection intraveineuse en bolus semble très faible. Malgré cette faible pénétration, la vincristine peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central.
Métabolisme
La vincristine semble largement métabolisée, probablement dans le foie par le système enzymatique microsomal du cytochrome P450, dont CYP3A.
Élimination
L'analyse des particularités plasmatiques montre que l'élimination plasmatique de la vincristine après une administration intraveineuse rapide peut être décrite au mieux comme un modèle triphasique. Les demi-vies initiale, moyenne et terminale sont respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle: 19 à 155 heures).
La clairance plasmatique est lente; afin d'éviter toute toxicité cumulative, un intervalle d'au moins une semaine doit être respecté entre les cycles thérapeutiques.
Le foie est le principal organe d'élimination; environ 80% de la dose injectée sont éliminés par les selles et 10 à 20% par l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, le métabolisme et, par conséquent, l'élimination de la vincristine sont probablement réduits, ce qui augmente le risque de toxicité. Si nécessaire, la dose doit être ajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants
Chez les enfants, on observe des variations inter- et intra-individuelles plus importantes des paramètres pharmacocinétiques, par ex. pour la clairance, le volume de distribution et la demi-vie d'élimination. En général, la clairance plasmatique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes ou les enfants en bas âge, mais il n'est pas certain que la clairance de la vincristine soit réduite avec l'augmentation de l'âge au cours de l'enfance.
Données précliniques
Les expérimentations animales concernant la toxicité aiguë et chronique des alcaloïdes de la vinca ont montré une toxicité médullaire dose-dépendante. Simultanément, il peut se produire une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques. Les doses fortes peuvent provoquer une augmentation du taux des enzymes hépatiques, ce qui traduit une hépatotoxicité.
Pour ce qui est de la tolérance cardio-vasculaire des alcaloïdes de la vinca, la littérature mentionne de rares cas d'événements tels qu'angine de poitrine et infarctus du myocarde.
L'interaction entre la vincristine et l'appareil du fuseau pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. Il faut considérer que la vincristine peut aussi avoir des effets mutagènes chez l'Homme. Il n'existe pas d'études de cancérogénicité. Les expérimentations animales montrent que les alcaloïdes de la vinca sont tératogènes et embryotoxiques.
Remarques particulières
Incompatibilités
Vincristin-Teva ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés au paragraphe «Instructions pour la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La solution injectable de Vincristin-Teva ne se conserve pas. C'est pourquoi les restes éventuels après ouverture du flacon doivent être jetés.
À une concentration comprise entre 0,01 et 0,1 mg/ml, la solution de vincristine diluée dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures au réfrigérateur (2–8°C) ou pendant 24 heures à température ambiante (15–25°C).
Cependant, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut utiliser la solution immédiatement après la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, c'est l'utilisateur qui est responsable de la durée et des conditions de conservation et il ne doit pas conserver la solution pendant plus de 24 heures à 2–8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Remarque concernant les cytostatiques
Lors de la manipulation de la solution injectable, de son administration et de l'élimination du matériel, il faut respecter les précautions d'usage pour les cytostatiques.
Administration de la solution injectable
Vincristin-Teva doit être utilisé en intraveineuse stricte; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).
Le produit est injecté soit directement dans une veine, soit dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours (chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5% ou solution de Ringer-lactate). L'injection doit durer environ une minute.
Ne jamais administrer Vincristin-Teva par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. Après une administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale immédiate est nécessaire afin d'éviter une paralysie ascendante d'évolution mortelle.
Chez un très petit nombre de patients, une paralysie engageant le pronostic vital ainsi que le décès consécutif ont pu être évités. Ces patients ont néanmoins présenté de graves séquelles neurologiques et n'ont que partiellement récupéré par la suite.
À la lumière des publications concernant le traitement de ces patients qui ont survécu, il faut immédiatement entreprendre le traitement suivant en cas d'administration intrathécale accidentelle de Vincristin-Teva:
1.Retirer par voie lombaire autant de liquide céphalorachidien qu'il est possible sans faire courir de risque au patient.
2.Introduire un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien à travers l'espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit de la ponction lombaire initiale et rincer le liquide céphalo-rachidien avec de la solution de Ringer-lactate. Commander du plasma frais (plasma frais congelé). Dès réception de ce dernier, ajouter 25 ml de plasma frais congelé par litre à la solution de Ringer-lactate.
3.Faire insérer un drain ou un cathéter intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuivre le rinçage du liquide céphalo-rachidien, en retirant le liquide par le cathéter lombaire relié à un système fermé de drainage. Perfuser de la solution de Ringer-lactate en continu à raison de 150 ml/heure ou de 75 ml/heure, après l'adjonction du plasma frais.
Il faut ajuster le débit de la perfusion de façon à ce que la concentration de protéines dans le liquide céphalo-rachidien soit de 150 mg/dl.
On a aussi mis en oeuvre les mesures suivantes, sans que leur effet bénéfique soit directement prouvé:
Perfusion de 10 g d'acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l'administration orale quotidienne de 500 mg d'acide glutamique 3 fois par jour pendant un mois.
Injection en bolus de 100 mg d'acide folinique, puis perfusion de 25 mg d'acide folinique/heure pendant 24 heures et ensuite 25 mg d'acide folinique 4 fois par jour par voie intraveineuse pendant une semaine.
50 mg de pyridoxine ont été perfusés par voie intraveineuse toutes les 8 heures, sur une durée de 30 minutes.
Le rôle de ces substances dans la réduction de la neurotoxicité est inconnu.
Numéro d’autorisation
48000 (Swissmedic).
Présentation
Vincristin-Teva solution pour injection 1 mg flacon 1 ml (A)
Vincristin-Teva solution pour injection 2 mg flacon 2 ml (A)
Vincristin-Teva solution pour injection 5 mg flacon 5 ml (A)
Titulaire de l’autorisation
Teva Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’information
Août 2026
Numéro de version interne: 10.4