Vincristin-Teva

Teva Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vincristinsulfat.

Hilfsstoffe

Mannitol, Schwefelsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

1 Durchstechflasche zu 1 mg enthält 0.008 mg Natrium.

1 Durchstechflasche zu 2 mg enthält 0.016 mg Natrium.

1 Durchstechflasche zu 5 mg enthält 0.040 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen mit Injektionslösung (i.v.) zu 1 mg Vincristinsulfat/1 ml, 2 mg Vincristinsulfat/2 ml und 5 mg Vincristinsulfat/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute Leukämie.

Kombinationstherapie bei M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive Sonderformen, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, osteogenem Sarkom, Ewing Sarkom, malignem Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, gynäkologischen Tumoren des Kindesalters, Mammakarzinom.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof) bei Patienten, die auf eine Splenektomie und Kurzzeitbehandlung mit Corticosteroiden nicht angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vincristin-Teva sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die in der Tumortherapie Erfahrung haben.

Vincristin-Teva wird als intravenöse Injektion verabreicht. Angaben zur Verabreichung siehe unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Folgendes Dosierungsschema wird empfohlen. Für weitere Schemen, insbesondere in der Kombinationstherapie ist die Fachliteratur zu konsultieren.

Für Erwachsene beträgt die Dosis 1,0–1,4 mg/m² Körperoberfläche in wöchentlichen Abständen.

Bei einer Kombinationstherapie von Vincristin mit L-Asparaginase sollte Vincristin-Teva 12 bis 24 Stunden vor dem Enzym gegeben werden; durch diese Massnahme wird die hepatische Clearance von Vincristin nicht beeinträchtigt.

Bei einigen Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura hat eine 3–4 wöchige Behandlung mit Vincristin-Teva in empfohlener wöchentlicher Dosierung zu Dauerremissionen geführt. Wenn sich nach 3–6 Dosen kein Ansprechen abzeichnet, ist ein Erfolg durch weitere Dosen auch nicht wahrscheinlich.

Die Dosis von Vincristinsulfat sollte mit äusserster Vorsicht berechnet und verabreicht werden, da eine Überdosierung schwere und sogar tödliche Folgen haben kann.

Die Dosis sollte nicht über die Menge hinaus erhöht werden, die einen therapeutischen Nutzen erzielt. Im Allgemeinen sollte die Einzeldosis 2 mg nicht überschreiten, und vor jeder Verabreichung sollte ein weisses Blutbild angefertigt werden.

Wenn sich eine schwerwiegende Neurotoxizität bemerkbar macht, darf Vincristinsulfat, vor allem bei Paresen, nicht angewendet werden. Wenn die Beschwerden nach Absetzen der Behandlung mit Vincristinsulfat abnehmen, kann die Behandlung mit 50% der Dosis wieder aufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Leberfunktion oder mit einem direkten Serum-Bilirubin-Wert über 3 mg/dl wird initial eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Da Vincristin in der Leber verstoffwechselt und über die Galle ausgeschieden wird, werden für Patienten mit obstruktiver Gelbsucht oder einer anderen Leberfunktionsstörung reduzierte Dosen empfohlen. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, die die biliäre Exkretion vermindert, können Nebenwirkungen verstärkt auftreten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche über 10 kg beträgt die Dosis 2 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Woche.

Kinder, die 10 kg oder weniger wiegen, sollten 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche erhalten, worauf die weiteren Dosen vorsichtig erhöht werden können.

Kontraindikationen

Vincristinsulfat ist kontraindiziert bei Patienten mit:

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

·Neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. Charcot-Marie-Tooth-Syndrom in der demyelinisierenden Form).

·Schwerer Leberfunktionsstörung

·Verstopfung und drohendem Ileus, besonders bei Kindern

·Strahlentherapie unter Einbeziehung der Leber

Vincristinsulfat ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unbeabsichtigte intrathekale Verabreichung

Vincristin-Teva darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohenden Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Neurotoxizität

Dosierung und neurologische Nebenwirkungen erfordern besondere Aufmerksamkeit, wenn Vincristin-Teva an Patienten mit vorbestehender neurologischer Erkrankung verabreicht wird, und ebenso, wenn auch andere Arzneimittel mit neurotoxischem Potential zur Anwendung kommen. Der neurotoxische Effekt von Vincristinsulfat kann sich zu dem anderer neurotoxischer Wirkstoffe addieren, oder auf Grund einer Bestrahlung des Rückenmarks oder einer neurologischen Erkrankung verstärkt sein. Ältere Patienten können für die neurotoxischen Effekte von Vincristinsulfat anfälliger sein.

Wechselwirkung mit Azol-Antimykotika

Die gleichzeitige Verabreichung von Azol-Antimykotika mit Vincristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich Krampfanfällen, peripherer Neuropathie, dem Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) sowie paralytischem Ileus, in Verbindung gebracht. Azol-Antimykotika sollten nur bei Patienten eingesetzt werden, die Vincristin erhalten und für die es keine alternativen antimykotischen Behandlungsoptionen gibt.

Myelotoxizität

Da eine Leukopenie auftreten kann, müssen sowohl der Arzt als auch der Patient auf eventuelle Infektionen achten. Bei Auftreten einer Leukopenie sind geeignete Massnahmen zu ergreifen; u.a. ist der Zeitpunkt der nächsten Verabreichung von Vincristinsulfat sorgsam abzuwägen. Vor Verabreichung jeder Dosis ist ein grosses Blutbild anzufertigen. Wegen der erhöhten Gefahr einer Leukopenie und einer Thrombozytopenie müssen Patienten, bei denen durch eine frühere Therapie oder die Krankheit selbst die Knochenmarkfunktion unterdrückt ist, engmaschiger kontrolliert werden. Eine gleichzeitige Radiotherapie, sowie eine vorangegangene Radiotherapie mit Reduktion der Knochenmarksreserve, kann die Myelotoxizität verstärken.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vincristin sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die eine Strahlentherapie erhalten, wenn das Strahlenfeld die Leber einschliesst.

Pulmonale Reaktionen

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden aufgetreten. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Fortpflanzung

Vincristin-Teva kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Vincristin-Teva/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison – wenn überhaupt – meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhoe war häufig reversibel.

Paravasat

Wenn Injektionslösung in das paravenöse Gewebe gelangt, kann es zu Nekrosen kommen. Kommt es zur Paravasation, muss die Injektion sofort abgebrochen werden; der eventuell noch vorhandene Dosisrest ist in eine andere Vene zu injizieren. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme auf die betroffene Stelle angewendet werden. Auf einer Station, auf der Vincristinsulfat verabreicht wird, muss das Notfallset der Klinik für Zytostatika-Paravasate verfügbar sein.

Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten

Es ist darauf zu achten, dass Vincristinsulfat nicht mit den Augen in Berührung kommt. Dies kann zu einer schweren Reizung oder zu einem Hornhautgeschwür führen (vor allem, wenn das Arzneimittel mit Druck appliziert wurde). Wenn es zum Augenkontakt gekommen ist, müssen die Augen sofort mit sehr viel Wasser gespült werden. Bei anhaltender Augenreizung sollte der Patient einen Arzt oder einen Augenarzt aufsuchen. Bei versehentlichem Hautkontakt muss man die Haut mit reichlich Wasser abspülen, anschliessend mit einer milden Seife waschen und noch einmal gründlich spülen.

Sekundärmalignom-Risiko

Patienten, die eine Chemotherapie mit Vincristin in Kombination mit Tumortherapeutika mit bekannter Karzinogenität erhielten, entwickelten sekundäre Malignome. Ob und wie Vincristin an deren Entwicklung beteiligt ist, ist nicht bekannt.

Ileus

Aufgrund des Risikos von Obstipation bis hin zu paralytischem Ileus werden Massnahmen zur Vorbeugung von Verstopfung empfohlen, z.B. eine entsprechende Ernährung und der Gebrauch von Laxantien, insbesondere Lactulose. Die Obstipationen sprechen auf hohe Einläufe und Abführmittel an. Der Ileus, der ein akutes Abdomen vortäuschen kann, bildet sich zurück, wenn Vincristin-Teva vorübergehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung angewendet wird.

Ischämische Herzerkrankung

Vincristin ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen mit Vorsicht anzuwenden.

Harnsäure-Nephropathie

Bei akuter Leukämie kann es während der Remissionsinduktion zu einer akuten Erhöhung der Serum-Harnsäurespiegel kommen; deshalb sollte der Serum-Harnsäurespiegel während der ersten 3-4 Behandlungswochen häufig gemessen werden oder geeignete Massnahmen zur Vermeidung einer Harnsäure-Nephropathie ergriffen werden, wie ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins, Kontrolle des Harnsäurespiegels, Verabreichung von Allopurinol. Bei älteren Patienten müssen Medikamente, die eine Harnretention verursachen können, in den ersten Tagen nach der Verabreichung von Vincristin vorübergehend abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wechselwirkungen, die allen zytotoxischen Arzneimitteln gemeinsam sind

Da bei Tumorerkrankungen das Thromboserisiko erhöht ist, werden häufig Antikoagulantien eingesetzt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Blutgerinnung während Krankheiten und eventuelle Wechselwirkungen zwischen oralen Vitamin-K-Antagonisten und antineoplastischen Chemotherapeutika erfordern eine häufigere INR (International Normalised Ratio)-Kontrolle, wenn der Patient mit oralen Gerinnungshemmern behandelt werden soll.

Hemmstoffe der Cytochrom-P450-Isoenzyme und des P-Glycoproteins

Vinca-Alkaloide werden über die Cytochrom-P450-3A4-Isoenzyme (CYP3A4) verstoffwechselt und sind Substrat für P-Glycoprotein. Daher können die Plasmakonzentrationen von Vincristin ansteigen, wenn gleichzeitig CYP3A4- und P-Glycoproteininhibitoren verabreicht werden wie z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Cyclosporin, Nifedipin und Nefazodon.

Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol und Vincristin war mit früher eintretenden und/oder mit erhöhtem Schweregrad auftretenden neuromuskulären Nebenwirkungen verbunden, wahrscheinlich bedingt durch die Blockade des Vincristinmetabolismus.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol und Fluconazol) mit Vincristin kann die Plasmakonzentrationen von Vincristin erhöhen, was zu einem frühzeitigen Auftreten und/oder einem erhöhten Schweregrad der Neurotoxizität und anderer Nebenwirkungen führen kann (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollten Azol-Antimykotika bei Patienten, die Vincristin erhalten, mit Vorsicht angewendet werden und nur angewendet werden, wenn keine alternativen antimykotischen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen oder wenn der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken der Kombination überwiegt. Patienten sollten bei gleichzeitiger Anwendung engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Nifedipin

Die mögliche Wechselwirkung zwischen Vincristinsulfat und Kalziumkanalblockern, insbesondere Nifedipin, sollte beachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Vincristinsulfat und Nifedipin kann zu einer Verringerung der Plasmaclearance von Vincristinsulfat führen, wodurch das Risiko einer erhöhten Toxizität besteht.

Phenytoin und Fosphenytoin

Berichten zufolge senkte die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapeutika-Kombinationen, u.a. Vincristin, die Blutspiegel von Phenytoin und steigerte den prokonvulsiven Effekt. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Wenn sie nicht zu vermeiden ist, muss die Dosis auf der Basis der gemessenen Blutspiegel angepasst werden.

Andere Zytostatika

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika sind möglich und können zu einer Verstärkung der therapeutischen und der toxischen Effekte führen. Die gleichzeitige Anwendung von Vincristin mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln, z.B. Doxorubicin (vor allem in Kombination mit Prednison), kann die Knochenmarkdepression verstärken.

Asparaginase/Isoniazid und andere neurotoxische Arzneimittel

Wenn Vincristin in Kombination mit L-Asparaginase verwendet wird, sollte Vincristin 12-24 Stunden vor der Verabreichung von L-Asparaginase gegeben werden, da eine Verringerung der hepatischen Clearance von Vincristinsulfat zu kumulativer Hepatotoxizität führen kann.

Aufgrund der Neurotoxizität von Vincristinsulfat sollten andere potenziell neurotoxische Arzneimittel, wie z.B. Ciclosporin und Isoniazid, nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Impfstoffe/abgetötete Viren

Da durch die Behandlung mit Vincristin das normale Immunsystem eventuell supprimiert ist, kann die körpereigene Antikörperbildung als Reaktion auf den Impfstoff geschwächt sein. Wie lange es dauert, bis sich der Körper nach dem Absetzen von immunsuppressiven Arzneimitteln genügend erholt hat, um auf den Impfstoff zu reagieren, hängt von Stärke und Art des Immunsuppressivums, der vorliegenden Krankheit und weiteren Faktoren ab; Schätzungen geben zwischen 3 Monaten und einem Jahr an.

Impfstoffe/lebende Viren

Da durch die Behandlung mit Vincristin das normale Immunsystem eventuell supprimiert ist, kann es bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem Lebendvirus-Impfstoff zu verstärkter Replikation und verstärkten Nebenwirkungen der Virusvakzine kommen, und/oder zu verminderter Antikörperbildung als Reaktion auf den Impfstoff. Diese Patienten dürfen nur mit grösster Vorsicht nach sorgfältiger Beurteilung des hämatologischen Status und nur mit Billigung des behandelnden Arztes geimpft werden. Wie lange es dauert, bis sich der Körper nach dem Absetzen von immunsuppressiven Arzneimitteln genügend erholt hat, um auf den Impfstoff zu reagieren, hängt von Stärke und Art des Immunsuppressivums, der vorliegenden Krankheit und weiteren Faktoren ab; Schätzungen geben zwischen 3 Monaten und einem Jahr an. Leukämiepatienten in Remission dürfen bis mindestens drei Monate nach ihrer letzten Chemotherapie keine Lebendvirus-Vakzine erhalten.

Digoxin

Bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, kann die Absorption von Digoxin verringert sein. Daher wirkt bei einigen Patienten die Digoxintherapie eventuell schwächer. Derartige Kombinationen müssen daher mit Vorsicht gegeben werden; eventuell ist eine Korrektur der Digoxindosis erforderlich.

Mitomycin C

Es kann zu akuten pulmonalen Reaktionen kommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie kann die periphere Neurotoxizität von Vincristin verstärken.

Ciclosporin, Tacrolimus

Extreme Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation ist möglich.

Andere

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vincristin und koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF, GM-CSF) wurde häufiger über atypische Neuropathien mit Stechen oder Brennen in den distalen Extremitäten berichtet.

Bei Patienten mit einem Wilms-Tumor wurde unter der Kombination von Vincristin und Dactinomycin über schwerwiegende Lebertoxizität berichtet.

In Kombination mit Bleomycin kann Vincristin dosisabhängig ein Raynaud-Syndrom verursachen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten in Bezug auf die Anwendung von Vincristin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Teratogenität und andere Formen von Reproduktionstoxizität gezeigt. Auf Grund von Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien und der Pharmakodynamik der Substanz darf Vincristin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Während der Behandlung und über 6 Monate nach Absetzen des Arzneimittels müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten sichere Verhütungsmethoden anwenden.

Bei Eintreten einer Schwangerschaft während der Behandlung muss die Patientin über die Risiken für das Ungeborene aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.

Vincristin ist genotoxisch. Es sollte daher eine genetische Beratung in Erwägung gezogen werden, wenn es während der Therapie mit Vincristin zu einer Schwangerschaft kommt; diese wird auch Patienten mit Kinderwunsch nach einer Therapie empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht. Daher soll Vincristin-Teva während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Fertilität

Eine Behandlung mit Vincristin kann zu irreversibler Infertilität führen.

Häufig wurde Azoospermie bei Männern beobachtet, die mit einer Kombinationschemotherapie bestehend aus Vincristin und Prednison mit Cyclophosphamid oder Mechlorethamin und Procarbazin behandelt wurden. Bei Frauen wurden Fälle von Amenorrhö nach Kombinationschemotherapie mit Vincristin beobachtet.

Patienten müssen über die zukünftigen Fertilitätsaussichten aufgeklärt werden. Männliche Patienten müssen hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund der (neurologischen und gastrointestinalen) Nebenwirkungen kann dieses Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und dosisabhängig. Am häufigsten wird Alopezie beobachtet, am unangenehmsten sind die neuromuskulären Störungen.

Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von einer Dosis pro Woche sind im Allgemeinen Nebenwirkungen wie Leukopenie, neuritische Schmerzen, Obstipation und Gehbehinderung nur kurzdauernd (weniger als 7–10 Tage).

Manche Erscheinungen, wie Haarausfall, Parästhesien, schleppender Gang, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und Muskelschwund, bleiben häufig während der Behandlungszeit bestehen und verschwinden im Allgemeinen innerhalb 6 Wochen nach Beendigung der Therapie. Bei einigen Patienten sind die neuromuskulären Beschwerden für längere Zeit bestehen geblieben.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sekundäre Malignität.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Schwere Knochenmarkdepression.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen, z.B. Anaphylaxie, Hautausschlag und Ödeme.

Endokrine Erkrankungen

Selten: SIADH-Syndrom (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion). Sehr seltene Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons mit erhöhter Natriumausscheidung und erniedrigten Blutnatriumwerten. Es bestehen dabei keine erkennbare Erkrankung der Nebennieren oder der Nieren, kein erniedrigter Blutdruck, keine Dehydrierung oder Azotämie und keine klinisch manifesten Ödeme. Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme bessert die Hyponatriämie und den renalen Natriumverlust.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust.

Erkrankungen des Nervensystems

Die unerwünschten neuromuskulären Wirkungen treten häufig in einer bestimmten Reihenfolge auf. Zunächst kommt es zu Sensibilitätsstörungen und Parästhesien. Bei Fortsetzung der Behandlung können dann auch neuritisartige Schmerzen und später motorische Ausfälle auftreten. Eine spezifische Behandlung dieser Beschwerden ist bis jetzt nicht bekannt.

Als Folge der Neurotoxizität kann es auch zu Obstipation und Ileus kommen (siehe «Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts»).

Bei einigen Patienten wurden Krämpfe, häufig verbunden mit Hochdruck verzeichnet. Bei Kindern traten in einigen Fällen komatöse Zustände auf. Ferner wurden Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Ataxie, Spitzfuss, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen beobachtet.

Vorbestehende neurologische Beschwerden werden durch die Gabe von Vincristin-Teva oft verschlechtert.

Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeale Muskulatur) können auch ohne motorische Ausfälle anderer Lokalisation auftreten. Schwere Schmerzen im Bereich der Mundhöhle, des Pharynx und der Glandula parotis wurden berichtet.

Kopfschmerz.

Häufig: periphere Neuropathie (sensomotorisch gemischt).

Gelegentlich: autonome Toxizität und ZNS-Toxizität¹.

Nicht bekannt. Leukoenzephalopathie.

¹ einschliesslich Bewusstseinsveränderungen, Depression, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Psychosen und Halluzinationen

Augenerkrankungen

Atrophie des N. opticus mit Blindheit und vorübergehender kortikaler Blindheit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Über das Auftreten von teilweiser und vollständiger Taubheit vorübergehender oder permanenter Natur wurde berichtet.

Herzerkrankungen

Chemotherapie-Kombinationen mit Vincristin-Teva waren (vor allem bei Patienten mit vorheriger mediastinaler Bestrahlung) mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt assoziiert. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Selten: Hypertonie und Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Es wurde über schweren Bronchospasmus und über akute Atemnot nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden berichtet. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet, besonders bei vorbestehender Lungenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Stomatitis.

Obstipation und kolikartige Bauchschmerzen, die auf einer Verstopfung im oberen Kolon beruhen, können auftreten. Es können aber auch kolikartige Schmerzen bei leerem Rektum vorliegen.

Vor allem bei kleinen Kindern und älteren Menschen kann es zu einem paralytischen Ileus kommen.

Über abdominelle Krämpfe, Erbrechen und Durchfälle, sowie über Perforationen wurde berichtet. Zur Absicherung der Diagnose ist eine Röntgenaufnahme des Abdomens zweckmässig.

Selten: Entzündung der Mundschleimhaut, Darmnekrose und/oder -perforation.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

In seltenen Fällen ist bei Patienten eine Lebervenenverschlusskrankheit mitgeteilt worden, besonders bei Kindern.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Haarausfall, Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Kiefer-, Knochen-, Rücken-, Gliederschmerzen und Myalgien wurden berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Polyurie, Dysurie und Harnverhalten durch Blasenatonie sind vorgekommen. Unter Vincristin kann gelegentlich eine akute Harnsäurenephropathie auftreten.

Sehr selten: Inkontinenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Infertilität.

Häufig: Azoospermie.

Gelegentlich: Amenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Venenentzündung, Schmerzen und Cellulitis.

Nekrosen bei versehentlicher paravenöser Gabe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die nach Anwendung von Vincristin-Teva auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Deshalb ist zu erwarten, dass bei einer Überschreitung der empfohlenen Dosis die Nebenwirkungen besonders stark in Erscheinung treten.

Da Vincristin-Teva kaum dialysierbar ist, ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nicht angezeigt.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu erwägen:

Verhütung der Nebenwirkungen, die von einer Störung in der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren. Dies heisst u.a.: Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme und eventuell die Anwendung eines auf die Henle-Schleife und die Funktion des distalen Tubulus wirkenden Diuretikums;

Verabreichung eines Antikonvulsivums;

Anwendung von Abführmitteln, um einem Ileus vorzubeugen;

Überwachung des Herz-Kreislaufsystems;

Tägliches Blutbild, um den Transfusionsbedarf zu erkennen und das Infektionsrisiko abzuschätzen.

Da man Labortiere mit Folinsäure vor letalen Vincristin-Dosen schützen kann, erscheint es sinnvoll, Patienten, die eine Überdosis von Vincristin-Teva erhalten haben, ebenfalls mit Folinsäure zu behandeln.

Dosierungsvorschlag: 50–100 mg Folinsäure i.v. alle 3 Stunden über 48 Stunden, dann alle 6 Stunden mindestens über weitere 48 Stunden.

Nach theoretischer Berechnung aus pharmakokinetischen Daten müssten die Gewebespiegel von Vincristin mindestens 72 Stunden lang wesentlich erhöht bleiben.

Eine Behandlung mit Folinsäure entbindet nicht von der Notwendigkeit, die oben genannten, unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CA02

Wirkungsmechanismus

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff. Der Wirkungsmechanismus von Vincristin wird durch die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung in der Mitosespindel erklärt, die zu einem Stillstand der Zellteilung im Metaphasestadium führt.

Pharmakodynamik

Vinca-Alkaloide greifen mehrfach in diesen Prozess ein:

·durch Bindung an eine bestimmten Bindungsstelle des Tubulins und Bildung eines Tubulin-Alkaloid-Komplexes,

·durch Bindung an eine hochaffine Bindungsstelle des Tubulins, das bereits in einen Mikrotubulus inkorporiert ist, und Hemmung der weiteren Anlagerung von Tubulin an den existierenden Mikrotubulus,

·durch Bindung an eine schwach affine Bindungsstelle der Mikrotubuluswand, wodurch eine Trennung der Protofilamente verursacht wird.

Vincristin kann auch auf andere zelluläre Systeme einwirken, z.B. die RNA- und DNA-Synthese, zyklische AMP, Lipidbiosynthese und Calmodulin-abhängige Ca²⁺-Transport-ATPase.

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vincristin ist triphasisch.

Absorption

Keine Daten vorhanden.

Distribution

Nach intravenöser Injektion wird Vincristin rasch aus dem Serum entfernt. Über 90% der Substanz werden innerhalb von 15-30 Minuten aus dem Serum in Gewebe und andere Blutbestandteile verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt im Fliessgleichgewicht 8,4 ± 3,2 l/kg.

Zwanzig Minuten nach der intravenösen Verabreichung sind über 50% der Substanz an Blutkomponenten gebunden, vor allem an Plättchen, die Tubuline in hoher Konzentration enthalten.

In die Zerebrospinalflüssigkeit scheinen nach intravenöser Bolusinjektion nur sehr geringe Mengen überzugehen. Trotz dieser schwachen Penetration kann Vincristin zentralnervöse Nebenwirkungen verursachen.

Metabolismus

Vincristin scheint in grossem Ausmass verstoffwechselt zu werden, wahrscheinlich in der Leber über das mikrosomale Enzymsystem Cytochrom P450, u.a. über CYP3A.

Elimination

Die Analyse der Plasmaparameter zeigt, dass die Elimination von Vincristin aus dem Plasma nach rascher intravenöser Verabreichung am besten als Dreiphasen-Modell beschrieben werden kann. Die initiale, mittlere und terminale Halbwertzeit betragen 5 Minuten, 2.3 Stunden bzw. 85 Stunden (Spanne 19-155 Stunden).

Die Plasmaclearance verläuft langsam; um kumulative Toxizität zu vermeiden, muss zwischen den Therapiezyklen ein Abstand von mindestens einer Woche liegen.

Die Leber ist das wichtigste Ausscheidungsorgan; rund 80% der injizierten Dosis werden über den Stuhl und 10-20% über den Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist der Metabolismus und daher auch die Ausscheidung von Vincristin wahrscheinlich reduziert, sodass das Toxizitätsrisiko steigt. Falls nötig, muss die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Bei Kindern treten stärkere inter- und intraindividuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter auf, z.B. bei Clearance, Verteilungsvolumen und Eliminationshalbwertzeit. Allgemein ist die Plasmaclearance bei Kindern grösser als bei Erwachsenen oder Kleinkindern; jedoch ist nicht sicher, ob die Vincristinclearance während der Kindheit mit zunehmendem Alter abnimmt.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Myelotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden.

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt.

Die Interaktion von Vincristin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vincristin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor.

Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vincristin-Teva darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Vincristin-Teva Injektionslösung ist nicht konserviert. Daher sind allfällige Reste nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwerfen.

Die in 0,9% NaCl oder 5% Glukose verdünnte Vincristin-Lösung ist in einer Konzentration von 0,01-0,1 mg/ml während 48 Std. im Kühlschrank (2-8°C) oder während 24 Std. bei Raumtemperatur (15-25°C) chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung aber sofort nach dem Verdünnen verwendet werden. Falls sie nicht sofort gebraucht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Std. bei 2–8°C betragen ausser, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung, Verabreichung und Entsorgung der Injektionslösung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Verabreichung der Injektionslösung

Vincristin-Teva muss streng intravenös verabreicht werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Injektion erfolgt entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion (Natriumchlorid 0,9%, Glucose 5% oder Ringer's Lactatlösung) und sollte in etwa einer Minute abgeschlossen sein.

Vincristin-Teva darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristin-Teva sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1.Über einen lumbalen Zugang so viel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.

2.Einbringen eines Epiduralketheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.

3.Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3× 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24-stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4× 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

48000 (Swissmedic).

Packungen

Vincristin-Teva Injektionslösung 1 mg Durchstechflasche 1 ml (A)

Vincristin-Teva Injektionslösung 2 mg Durchstechflasche 2 ml (A)

Vincristin-Teva Injektionslösung 5 mg Durchstechflasche 5 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2026

Interne Versionsnummer: 10.4