Endoxan
Composizione
Principi attivi
Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum
Sostanze ausiliarie
Endoxan confetti:
Amido di mais, lattosio monoidrato 24.6 mg, calcio fosfato dibasico diidrato, talco, magnesio stearato, gelatina, glicerolo, saccarosio 51.11 mg, titanio diossido (E171), calcio carbonato, glicole propilenico 35000, silice colloidale anidra, povidone K25, carmellosa sodica (equivalente a 0.0456 - 0.0646 mg di sodio), polisorbato 20, esteri dell’acido montanico; pro compresso obducto
Endoxan polvere per la preparazione di una soluzione per infusione:
nessuna
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite da 50 mg
Polvere per la preparazione di una soluzione per infusione: Flaconcini da 200 mg, 500 mg e 1 g
Indicazioni/possibilità d’impiego
Terapia dei tumori
Endoxan viene utilizzato come parte di una polichemioterapia o come monoterapia per:
·Leucemie linfatiche e mieloidi acute
·Malattia di Hodgkin, linfomi non-Hodgkin, plasmocitoma
·Tumori solidi maligni metastatici e non metastatici: Carcinoma ovarico, seminoma, carcinoma mammario, carcinoma polmonare a piccole cellule, neuroblastoma, sarcoma di Ewing
Malattie autoimmuni caratterizzate da un’evoluzione peggiorativa
ad es. artrite reumatoide, artropatia psoriasica, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, vasculiti sistemiche, sindrome nefrosica, miastenia gravis, anemia emolitica autoimmune, malattia da agglutinine fredde
Trattamento immunosoppressivo nei trapianti d’organo e di midollo osseo
Posologia/impiego
Endoxan deve essere somministrato solo sotto la supervisione di uno specialista esperto, come un ematologo, un oncologo o un reumatologo.
La posologia deve essere determinata su base individuale, tenendo conto delle condizioni generali e del quadro ematologico.
Salvo diversa prescrizione, sono da ritenersi valide le seguenti raccomandazioni posologiche:
Somministrazione endovenosa
Terapia continua: 3 – 6 mg/kg di peso corporeo al giorno (corrispondenti a 120–240 mg/m2 di superficie corporea).
Terapia ad intervalli: 10 – 15 mg/kg di peso corporeo (corrispondenti a 400 – 600 mg/m2 di superficie corporea) a intervalli di 2 – 5 giorni.
Terapia ad intervalli ad alte dosi: ad es. 20 - 40 mg/kg di peso corporeo (corrispondenti a 800 - 1600 mg/m2 di superficie corporea) e dosi più elevate (ad es. per il condizionamento prima del trapianto di midollo osseo) a intervalli di 21 - 28 giorni.
La somministrazione avviene solitamente come infusione endovenosa della durata di 30 minuti - 2 ore.
In caso di somministrazione paravenosa involontaria di una soluzione di ciclofosfamide, non vi è solitamente alcun rischio di danno tissutale correlato al citostatico, poiché questo si verifica principalmente solo dopo la bioattivazione della ciclofosfamide nel fegato. Se si verifica uno stravaso, occorre interrompere immediatamente l’infusione, aspirare lo stravaso con l’ago inserito, risciacquare con soluzione fisiologica e immobilizzare l’arto.
Somministrazione orale
Come terapia a lungo termine, si somministrano da 1 a 4 confetti (50 - 200 mg) al giorno. Se necessario, è possibile aumentare il dosaggio. I confetti sono rivestiti e non devono essere divisi prima dell’assunzione.
I confetti devono essere assunti al mattino. Occorre assumere una quantità sufficiente di liquidi (escluse bevande contenenti pompelmo, cfr. «Interazioni») durante o immediatamente dopo l’assunzione. Non sono disponibili dati sull’assunzione di Endoxan confetti con o senza un pasto.
Indicazione
Le raccomandazioni di dosaggio formulate si applicano principalmente alla monoterapia con ciclofosfamide.
In combinazione con altre sostanze chemioterapiche di tossicità simile, può essere necessaria una riduzione della dose o un prolungamento degli intervalli senza terapia.
L’impiego di agenti che stimolano l’emopoiesi, come i fattori stimolanti le colonie e gli agenti che stimolano l’eritropoiesi, può essere preso in considerazione per ridurre il rischio di complicanze mielosoppressive e/o per facilitare la somministrazione delle dosi previste.
È necessario garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante o immediatamente dopo la somministrazione al fine di stimolare la diuresi e ridurre così il rischio di tossicità per il tratto urinario. Pertanto, la ciclofosfamide deve essere assunta al mattino (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’attivazione della ciclofosfamide richiede un metabolismo epatico, pertanto la ciclofosfamide deve essere somministrata preferibilmente per via orale o endovenosa.
Per ridurre il rischio di effetti collaterali che sembrano essere correlati alla velocità di somministrazione (ad es., gonfiore del viso, cefalea, congestione nasale, bruciore del cuoio capelluto), la ciclofosfamide deve essere iniettata o infusa molto lentamente.
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili, sebbene ci possano essere differenze nella clearance in base al tipo di tecnica dialitica utilizzata. Nei pazienti che richiedono dialisi, occorre mantenere un intervallo costante tra la somministrazione di ciclofosfamide e la dialisi.
Durata della somministrazione
La durata della terapia e gli intervalli tra una somministrazione e l’altra dipendono dalle indicazioni, dal regime terapico combinato applicato, dalle condizioni generali e dalle funzioni d’organo del paziente, dai parametri di laboratorio e dal recupero del quadro ematologico.
Inoltre, la durata dell’infusione deve essere adeguata per il volume ed il tipo di soluzione di trasporto da infondere.
Misure per prevenire la tossicità al tratto urinario
Il metabolita della ciclofosfamide, l’acroleina, è urotossico. Pertanto, è necessario garantire un’adeguata assunzione di liquidi e un regolare svuotamento della vescica.
In caso di dosi endovenose superiori a 10 mg/kg di peso corporeo (= 400 mg/m2 di superficie corporea) e in pazienti a rischio, è necessario somministrare contemporaneamente mesna (Uromitexan) per ridurre la tossicità al tratto urinario (mesna forma con l’acroleina un prodotto di addizione non tossico che viene escreto per via renale). I fattori di rischio principali sono: precedente radioterapia nell’area della piccola pelvi, cistite in caso di precedente terapia con ciclofosfamide e malattie del tratto urinario nell’anamnesi. Per il dosaggio e l’uso di mesna, cfr. l’informazione professionale di Uromitexan.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Sulla base dei protocolli di trattamento stabiliti, per i bambini e gli adolescenti si utilizzano dosi paragonabili a quelle degli adulti.
Pazienti anziani o debilitati
Endoxan deve essere usato con cautela nei pazienti debilitati e anziani. Poiché nei pazienti anziani è più frequente la riduzione della funzionalità epatica, renale, cardiaca o di altri organi e la presenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche, in questa popolazione è necessario un maggiore monitoraggio delle tossicità ed eventualmente un adeguamento della dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è solitamente necessario alcun adeguamento della dose in caso di insufficienza epatica da lieve a moderata. Una grave insufficienza epatica richiede una riduzione della dose, poiché una grave compromissione epatica può essere associata a una ridotta attivazione della ciclofosfamide. Ciò può influenzare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere preso in considerazione nello stabilire la dose e nell’interpretare la risposta alla dose stabilita.
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’uso deve essere valutato caso per caso prima dell’inizio del trattamento. Si raccomanda che i pazienti vengano monitorati con una maggiore frequenza.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non è solitamente necessario alcun adeguamento della dose in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. Una grave insufficienza renale richiede una riduzione della dose, poiché la ridotta escrezione renale può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità e deve essere tenuto in considerazione nello stabilire la dose per questi pazienti.
Si raccomanda una riduzione della dose del 25% se il livello di bilirubina sierica è compreso tra 53 e 86 mmol/l, e una riduzione della dose del 50% se la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 10 ml/min.
Raccomandazioni per l’adeguamento della dose nei pazienti con mielosoppressione
Conta dei leucociti/μl | Conta delle piastrine/μl | Dosaggio |
> 4’000 | > 100’000 | 100% della dose prevista |
4’000 – 2’500 | 100’000 – 50’000 | 50% della dose prevista |
< 2’500 | < 50’000 | Rinvio fino alla normalizzazione o decisione individuale |
Controindicazioni
·Ipersensibilità nota alla ciclofosfamide, al suo metabolita o a qualsiasi altro componente
·Grave compromissione della funzione del midollo osseo, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento citostatico e/o radioterapico
·Infiammazione della vescica (cistite)
·Disturbi della ritenzione urinaria
·Infezioni floride
·Gravidanza e allattamento
Avvertenze e misure precauzionali
I fattori di rischio per le tossicità della ciclofosfamide e i loro effetti tardivi descritti qui e in altre rubriche possono costituire delle controindicazioni, a meno che la ciclofosfamide non venga utilizzata per il trattamento di una condizione pericolosa per la vita. In queste situazioni, è necessaria una ponderazione del rischio rispetto al beneficio atteso sulla base del caso specifico.
Prima di iniziare la terapia, è necessario escludere o correggere le ostruzioni al deflusso all’interno del tratto urinario, le infiammazioni e le infezioni della vescica, così come i disturbi elettrolitici. È necessario effettuare dei controlli regolari degli elettroliti.
I pazienti con un sistema immunitario indebolito, affetti da diabete mellito, da malattie croniche del fegato o dei reni e da malattie cardiache preesistenti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio.
Nei pazienti diabetici, occorre monitorare regolarmente il metabolismo degli zuccheri per poter adeguare in tempo la terapia antidiabetica, se necessario (cfr. «Interazioni»).
Come tutti i medicamenti citostatici, la ciclofosfamide deve essere generalmente utilizzata con cautela nei pazienti debilitati e anziani, nonché nei pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia.
L’abuso di alcool può aumentare il rischio di sviluppare delle disfunzioni epatiche. In generale, occorre evitare il consumo di bevande alcoliche durante il trattamento con ciclofosfamide.
Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni
La terapia con ciclofosfamide può causare mielosoppressione ed una significativa soppressione della risposta immunitaria. La mielosoppressione indotta dalla ciclofosfamide può provocare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un rischio più elevato di fenomeni emorragici) e anemia.
È prevedibile una grave mielosoppressione, soprattutto nei pazienti che sono stati o sono in trattamento con chemioterapia e/o radioterapia concomitanti.
Una grave immunosoppressione ha portato ad infezioni gravi, talvolta con esito fatale. Sono stati segnalati anche sepsi e shock settico.
Le infezioni segnalate in relazione alla ciclofosfamide includono polmonite e infezioni protozoiche, così come altre infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie che devono essere trattate adeguatamente.
Nei pazienti che hanno o sviluppano un’infezione grave, il trattamento con ciclofosfamide può non essere indicato o può essere necessaria l’interruzione o la riduzione della dose.
Le infezioni latenti possono ripresentarsi. È stata osservata riattivazione per varie infezioni di origine batterica, fungina, virale, parassitica e protozoica.
La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia, a discrezione del medico curante.
In caso di febbre neutropenica, devono essere somministrati antibiotici e/o antimicotici.
Se del caso, la ciclofosfamide deve essere usata con cautela nei pazienti con una grave insufficienza della funzione del midollo osseo e nei pazienti con grave immunosoppressione.
In generale, quando la dose di ciclofosfamide viene aumentata, la conta delle cellule del sangue periferico e delle piastrine può diminuire più rapidamente e il tempo di recupero può risultare superiore.
I livelli nadir di riduzione della conta leucocitaria e piastrinica vengono solitamente raggiunti entro la prima e la seconda settimana di trattamento. Il midollo osseo recupera con relativa rapidità e i valori ematici si normalizzano generalmente dopo circa 20 giorni.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio ematologico durante il trattamento.
La conta leucocitaria e piastrinica e i valori dell’emoglobina devono essere controllati prima di ogni somministrazione e ad opportuni intervalli (se necessario, quotidianamente).
La conta leucocitaria deve essere controllata prima di ogni somministrazione e anche regolarmente durante il trattamento, a intervalli di 5-7 giorni all’inizio del trattamento e ogni 2 giorni per valori inferiori a 3’000/ml.
Tranne che in casi essenziali in cui è strettamente necessario, Endoxan non deve essere somministrato a pazienti con una conta leucocitaria inferiore a 2’500/ml e/o una conta piastrinica inferiore a 50’000/ml.
In caso trattamento a lungo termine, sono generalmente sufficienti dei controlli ogni 2 settimane. Se si manifestano segni di mielosoppressione, è necessario controllare la conta dei globuli rossi e delle piastrine. Si raccomanda inoltre un regolare controllo del sedimento urinario per rilevare l’eventuale presenza di eritrociti.
A causa dell’effetto immunosoppressivo della ciclofosfamide, la vaccinazione può determinare una risposta ridotta al vaccino e, nel caso di vaccini vivi, un’infezione indotta dal vaccino.
Tossicità per il tratto urinario e i reni
Sono state segnalate cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria in associazione alla terapia con ciclofosfamide. Possono svilupparsi anche ulcerazioni/necrosi della vescica urinaria, fibrosi/contratture e tumori secondari.
Se durante il trattamento con ciclofosfamide si verifica una cistite con micro o macroematuria, la terapia deve essere interrotta fino alla normalizzazione. L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di urotossicità con esito fatale.
Può essere necessaria una cistectomia in caso di fibrosi, emorragia o tumori secondari.
Può manifestarsi urotossicità in trattamenti con ciclofosfamide sia a breve che a lungo termine. È stata segnalata cistite emorragica dopo una dose singola di ciclofosfamide.
Una precedente o concomitante radioterapia o terapia con busulfano può aumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide.
Generalmente, la cistite non è inizialmente di origine batterica. In seguito, può verificarsi una colonizzazione microbica secondaria.
Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere o correggere qualsiasi ostruzione delle vie urinarie.
Il sedimento urinario deve essere controllato regolarmente per verificare la presenza di eritrociti e altri segni di uro/nefrotossicità.
Se del caso, la ciclofosfamide deve essere usata con cautela nei pazienti con infezione acuta delle vie urinarie.
Durante il trattamento con ciclofosfamide è necessario garantire un’adeguata idratazione per stimolare la diuresi, uno svuotamento regolare della vescica e, se somministrato per via endovenosa, l’uso di mesna per la profilassi della cistite (cfr. «Posologia/Impiego»).
L’ematuria di solito si risolve entro pochi giorni dalla sospensione della terapia con ciclofosfamide, ma può durare anche più a lungo. In genere, la terapia con ciclofosfamide deve essere interrotta in caso di cistite emorragica grave.
La ciclofosfamide è stata anche associata a nefrotossicità, inclusa necrosi tubulare.
In associazione con la somministrazione di ciclofosfamide sono stati segnalati iponatremia associata ad un aumento dell’acqua corporea totale, intossicazione acuta da acqua ed un quadro clinico simile alla sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Sono stati segnalati anche casi con esito fatale.
Cardiotossicità, uso in pazienti con malattie cardiache
Il rischio di un effetto cardiotossico della ciclofosfamide può essere più elevato, ad es., se sono state utilizzate dosi elevate di ciclofosfamide e nei pazienti di età avanzata.
Inoltre, vi sono indicazioni che l’effetto cardiotossico possa essere superiore in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia della regione cardiaca e/o in caso di trattamento adiuvante con altri medicamenti cardiotossici, quali antracicline, trastuzumab o pentostatina (cfr. «Interazioni»).
Occorre prestare particolare cautela nei pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicità o con malattie cardiache preesistenti.
In associazione alla terapia con ciclofosfamide sono state descritte miocardite e miopericardite, che possono essere accompagnate da versamento pericardico e tamponamento cardiaco, e hanno provocato una grave insufficienza cardiaca scompensata con esito talvolta fatale.
Gli esami istopatologici hanno rivelato principalmente una miocardite emorragica. Il tamponamento cardiaco si è verificato in seguito a miocardite emorragica e necrosi miocardica.
È stata segnalata tossicità cardiaca acuta con una dose singola di ciclofosfamide inferiore a 20 mg/kg.
In pazienti in trattamento con ciclofosfamide, con o senza altri segni di cardiotossicità, sono state segnalate aritmie sopraventricolari (tra cui fibrillazione e flutter atriali) e aritmie ventricolari (tra cui un grave prolungamento del QT associato a tachiaritmie ventricolari).
Tossicità polmonare
In concomitanza o successivamente al trattamento con ciclofosfamide sono state segnalate polmonite e fibrosi polmonare. Sono state segnalate anche patologie veno-occlusive polmonari e altre forme di tossicità polmonare. È stata segnalata tossicità polmonare che ha portato a insufficienza respiratoria.
L’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa. La prognosi dei pazienti affetti è tuttavia infausta.
L’insorgenza tardiva di polmonite (più di 6 mesi dopo l’inizio della terapia con ciclofosfamide) sembra essere associata ad una mortalità particolarmente alta. La polmonite può insorgere anche anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.
È stata segnalata tossicità polmonare acuta dopo una dose singola di ciclofosfamide.
Ci sono state segnalazioni isolate di un aumento del rischio di tossicità polmonare (polmonite, fibrosi alveolare) in pazienti sottoposti a chemioterapia con ciclofosfamide e G-CSF o GM-CSF.
Tumori maligni secondari
Come per tutte le terapie citostatiche, anche il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari o dei relativi precursori quali conseguenze tardive. Sussiste un rischio più elevato di carcinoma del tratto urinario o di alterazioni mielodisplastiche che in parte progrediscono verso leucemie acute. Altri tumori maligni che si sono verificati dopo l’uso di ciclofosfamide o di regimi di trattamento con ciclofosfamide includono linfoma, carcinoma tiroideo e sarcoma.
In alcuni casi, il tumore maligno secondario si è sviluppato vari anni dopo che la terapia con ciclofosfamide era stata terminata. Si sono verificati tumori maligni anche in seguito ad esposizione in utero.
Il rischio di tumore alla vescica può essere significativamente ridotto mediante prevenzione della cistite emorragica.
Patologia veno-occlusiva del fegato
È stata segnalata una patologia veno-occlusiva del fegato (VOLD) in pazienti trattati con ciclofosfamide.
Una terapia citoriduttiva in preparazione del trapianto di midollo osseo, che consiste in ciclofosfamide in combinazione con irradiazione integrale, busulfano o altri agenti, è stata identificata come il fattore maggiore di rischio di sviluppo della VOLD (cfr. «Interazioni»).
A seguito della terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa clinicamente da 1 a 2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da un rapido incremento ponderale, epatomegalia dolorosa, asciti e iperbilirubinemia/ittero.
Tuttavia, sono stati riportati anche casi di sviluppo graduale della VOLD in pazienti sottoposti a immunosoppressione a basso dosaggio a lungo termine con ciclofosfamide.
Come complicanza della VOLD, si può sviluppare sindrome epatorenale ed insufficienza multiorganica. Sono stati segnalati casi di VOLD associata a ciclofosfamide con esito fatale.
I fattori che aumentano il rischio di sviluppare una VOLD associata alla terapia citoriduttiva ad alte dosi sono: disturbo preesistente della funzionalità epatica, precedente radioterapia addominale e basso punteggio di performance.
Genotossicità
La ciclofosfamide può danneggiare il materiale genetico ed è genotossica e mutagena, sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali maschili e femminili.
Le donne non devono quindi rimanere incinte durante il trattamento con ciclofosfamide. Gli uomini trattati con ciclofosfamide devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia e non devono concepire figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo (cfr. «Gravidanza/allattamento»).
Gli studi sugli animali indicano che l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può risultare in una minore percentuale di impianto e di gravidanze non a rischio ed in un maggior rischio di malformazioni. Questo effetto deve essere tenuto in considerazione in caso di fecondazione o gravidanza volontaria dopo il termine del trattamento con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell’uomo non è noto, ma può essere più lunga di 12 mesi.
Effetti sulla fertilità
La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Potrebbe causare sterilità in entrambi i sessi. L’insorgenza della sterilità sembra dipendere dalla dose di ciclofosfamide, dalla durata della terapia e dallo stato della funzione gonadica al momento del trattamento.
La sterilità indotta dalla ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti.
Pazienti femminili
In una proporzione significativa di donne trattate con ciclofosfamide si sviluppa amenorrea, transitoria o permanente, associata a diminuzione di secrezione degli estrogeni e aumento della secrezione delle gonadotropine. L’amenorrea può essere permanente in particolare per le donne di età più elevata. In associazione alla terapia con ciclofosfamide si è verificata anche oligomenorrea.
Nelle ragazze trattate con ciclofosfamide in età prepuberale, i caratteri sessuali secondari si sono sviluppati normalmente e le mestruazioni sono state regolari.
Le ragazze trattate con ciclofosfamide in età prepuberale sono state poi in grado di rimanere incinte.
Nelle ragazze trattate con ciclofosfamide e che hanno mantenuto la funzione ovarica al termine del trattamento, esiste un rischio maggiore di menopausa precoce (fine delle mestruazioni prima dei 40 anni).
Pazienti maschili
Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia, che sono normalmente associate ad un aumento della secrezione delle gonadotropine ma a secrezione normale di testosterone. La potenza sessuale e la libido generalmente non sono compromesse in questi pazienti.
Nei ragazzi trattati con ciclofosfamide in età prepuberale, i caratteri sessuali secondari possono svilupparsi normalmente, ma possono verificarsi oligospermia o azoospermia. Può presentarsi atrofia testicolare a vari livelli di gravità.
L’azoospermia indotta dalla ciclofosfamide è reversibile in alcuni pazienti, sebbene potrebbe non esserlo fino a diversi anni dopo la cessazione della terapia.
Uomini resi temporaneamente sterili dalla ciclofosfamide hanno in seguito concepito bambini.
Reazioni anafilattiche, reazioni crociate con altri agenti alchilanti
Sono state segnalate reazioni anafilattiche, inclusi alcuni casi con esito fatale, in associazione alla ciclofosfamide.
Sono state segnalate possibili reazioni crociate con altri agenti alchilanti.
Alterazione del processo di guarigione delle ferite
La ciclofosfamide può interferire con il normale processo di guarigione delle ferite.
Misure precauzionali
Alopecia
Sono noti casi di alopecia, la quale che può presentarsi più comunemente all’aumentare del dosaggio. L’alopecia può progredire a calvizie I capelli possono ricrescere dopo o anche durante il trattamento con il medicamento, sebbene possano essere differenti in consistenza o colore.
Nausea e vomito
La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito. È necessario osservare le attuali linee guida sull’uso di antiemetici per la prevenzione e l’attenuazione di nausea e vomito.
Il consumo di alcool può aumentare la nausea e il vomito correlati alla ciclofosfamide.
Stomatite
La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatite (mucosite orale) È necessario osservare le attuali linee guida sulle misure di prevenzione e attenuazione della stomatite.
Uso in pazienti dopo surrenalectomia
I pazienti con insufficienza surrenalica possono richiedere un aumento della dose sostitutiva di corticosteroidi se sono esposti a stress da tossicità dovuta alla ciclofosfamide o ad altri agenti citostatici.
Solo per Endoxan confetti
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero 0.0456 – 0.0646 mg per confetto, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Prima di qualsiasi uso concomitante o sequenziale di altre sostanze ausiliarie o terapie che possono aumentare la probabilità o la gravità degli effetti tossici (come risultato di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche), è necessaria un’attenta considerazione dei benefici previsti rispetto ai rischi per ogni specifico caso. I pazienti trattati con queste combinazioni devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali segni di tossicità, in modo da poter intervenire tempestivamente. Quando i pazienti sono trattati con ciclofosfamide e medicamenti che ne riducono l’attivazione, devono essere monitorati per una potenziale riduzione dell’efficacia terapeutica e per l’eventuale necessità di adeguare la dose.
Interazioni che influenzano le proprietà farmacocinetiche della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti
La diminuzione dell’attivazione della ciclofosfamide può avere un impatto sull’efficacia terapeutica di ciclofosfamide. Le seguenti sostanze possono ritardare l’attivazione della ciclofosfamide: Aprepitant, bupropione, cloramfenicolo, fluconazolo, itraconazolo, prasugrel, sulfonamidi, busulfano, ciprofloxacina e tiotepa.
Gli antimicotici azolici (fluconazolo, itraconazolo) sono noti per inibire gli enzimi del citocromo P450 (che metabolizzano la ciclofosfamide). È stato segnalato che i pazienti che ricevono itraconazolo sono esposti a una maggiore quantità di prodotti di degradazione tossici della ciclofosfamide.
Busulfano: È stato riportato che nei pazienti che ricevono ciclofosfamide ad alte dosi meno di 24 ore dopo una dose elevata di busulfano, la clearance della ciclofosfamide risulta ridotta e l’emivita prolungata.
Fluorochinoloni: La precedente somministrazione di fluorochinoloni, come la ciprofloxacina, può ridurre l’efficacia della ciclofosfamide (soprattutto per il condizionamento prima del trapianto di midollo osseo) e provocare una recidiva della malattia di base.
Tiotepa: Nei regimi di chemioterapia ad alti dosaggi è stata rilevata una forte inibizione della bioattivazione della ciclofosfamide da parte della tiotepa quando la tiotepa è somministrata un’ora prima della ciclofosfamide. La sequenza e i tempi di somministrazione di queste due sostanze possono essere fattori di fondamentale importanza.
La ciclofosfamide è un prodrug. Gli inibitori del CYP2B6 e del CYP3A4, come la nevirapina o il ritonavir, possono ridurre l’effetto della ciclofosfamide. La somministrazione di inibitori, ad es. il succo di pompelmo, può diminuire l’effetto della ciclofosfamide o aumentarne la tossicità.
Un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici può verificarsi in combinazione con le seguenti sostanze: allopurinolo, cloralio idrato, cimetidina, disulfiram, gliceraldeide, sostanze che inducono gli enzimi microsomiali umani epatici ed extraepatici (ad es. gli enzimi del citocromo P450) e gli inibitori delle proteasi.
La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e allopurinolo o idroclorotiazide può aumentare l’effetto mielosoppressivo.
Agenti che inducono gli enzimi microsomiali umani epatici ed extraepatici (ad es. gli enzimi del citocromo P450): La possibilità di induzione degli enzimi microsomiali epatici ed extraepatici deve essere presa in considerazione nei casi in cui vengano utilizzate in precedenza o in concomitanza sostanze note per causare un aumento dell’attività di tali enzimi, come rifampicina, fenobarbital, primidone, benzodiazepine, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni e corticosteroidi.
Inibitori delle proteasi: La somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può determinare un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide (CDE), l’uso di regimi di trattamento a base di inibitori della proteasi è risultato essere associato ad una maggiore incidenza di infezioni e neutropenia rispetto a un regime di trattamento a base di NNRTI.
Ondansetrone: Sono stati segnalati casi di interazione farmacocinetica tra ondansetrone e ciclofosfamide ad alte dosi, con conseguente diminuzione dell’AUC della ciclofosfamide.
Interazioni farmacodinamiche e interazioni con meccanismi non noti che influiscono sull’uso della ciclofosfamide
La combinazione o l’uso successivo di ciclofosfamide e di altri medicamenti con tossicità similari può causare effetti tossici combinati e più forti.
Può verificarsi un aumento della ematotossicità e/o immunosoppressione quando la ciclofosfamide viene associata, ad es., ai seguenti medicamenti: ACE inibitori, natalizumab, paclitaxel, diuretici tiazidici o zidovudina.
È stato segnalato un aumento dell’ematotossicità quando la ciclofosfamide viene utilizzata dopo un’infusione di paclitaxel. Gli ACE inibitori possono causare leucopenia.
Può verificarsi un aumento della cardiotossicità quando la ciclofosfamide viene associata, ad es., ai seguenti medicamenti: antracicline, citarabina, pentostatina o trastuzumab.
Si ipotizza anche un aumento dell’effetto cardiotossico in caso di precedente radioterapia della regione cardiaca. La somministrazione di ciclofosfamide e citarabina ad alte dosi nello stesso giorno (in un intervallo molto breve) può potenziare gli effetti cardiotossici di entrambe le sostanze.
Può verificarsi un aumento della tossicità polmonare quando la ciclofosfamide viene associata, ad es., ai seguenti medicamenti: Amiodarone, G-CSF, GM-CSF (cfr. «Avvertenze/misure precauzionali»)
Può verificarsi un aumento della nefrotossicità quando la ciclofosfamide viene associata, ad es., ad amfotericina B o indometacina. La somministrazione concomitante di indometacina deve avvenire solo con grande cautela, poiché in un singolo caso è stata osservata un’intossicazione acuta da acqua.
Aumento di altre tossicità
Azatioprina: Una possibile interazione con l’azatioprina, che ha comportato un rischio di epatotossicità (necrosi epatica) è stata osservata in 3 pazienti pretrattati con azatioprina dopo la somministrazione di ciclofosfamide.
Busulfano: I pazienti trattati con ciclofosfamide ad alte dosi hanno una clearance e un’emivita di eliminazione della ciclofosfamide più lunghe se sono stati trattati con busulfano ad alte dosi meno di 24 ore prima. Questo può portare a un aumento dell’incidenza di VOD (malattia veno-occlusiva) e mucosite.
Inibitori delle proteasi: Aumento dell’incidenza di mucosite.
Altre interazioni
Alcool: Negli animali affetti da tumore è stata osservata una attività antitumorale ridotta nel caso di assunzione di etanolo (alcool) in concomitanza con bassi dosaggi orali di ciclofosfamide. Il consumo di alcool può aumentare la nausea e il vomito correlati alla ciclofosfamide.
Etanercept: In pazienti con la granulomatosi di Wegener, l’aggiunta di etanercept al trattamento standard con ciclofosfamide è stata associata ad una maggiore incidenza di tumori solidi non cutanei.
Metronidazolo: In un paziente trattato con ciclofosfamide e metronidazolo è stata osservata encefalopatia acuta. L’associazione causale non è chiara. In uno studio sugli animali la combinazione di ciclofosfamide e metronidazolo è stata associata ad un aumento della tossicità della ciclofosfamide.
Tamoxifene: L’uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche.
Interazioni che coinvolgono la farmacocinetica e/o gli effetti di altri medicamenti
Bupropione: La metabolizzazione della ciclofosfamide da parte di CYP2B6 può inibire il metabolismo del bupropione.
Cumarine: Nei pazienti trattati con warfarina e ciclofosfamide è stato segnalato sia l’aumento che la diminuzione dell’effetto della warfarina.
Ciclosporine: I pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide e ciclosporina in concomitanza hanno una concentrazione sierica di ciclosporina inferiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la sola ciclosporina. Questa interazione può portare a un aumento dell’incidenza della reazione graft-versus-host.
Miorilassanti depolarizzanti: La somministrazione concomitante di miorilassanti depolarizzanti (ad es. suxametonio cloruro) può provocare un’apnea prolungata a causa della riduzione della concentrazione di pseudocolinesterasi da parte della ciclofosfamide. Se il paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni da un’anestesia generale, l’anestesista deve essere avvisato.
Digossina, β-acetildigossina: È stato segnalato che il trattamento citostatico altera l’assorbimento intestinale di compresse a base di digossina e β-acetildigossina.
Vaccini: Si può ipotizzare che l’effetto immunosoppressivo della ciclofosfamide riduca la risposta alla vaccinazione. In caso di vaccini vivi, sussiste il rischio di infezione da vaccino (cfr. «Avvertenze/Misure Precauzionali»).
Verapamil: È stato segnalato che il trattamento citostatico altera l’assorbimento intestinale di verapamil somministrato per via orale.
Sulfaniluree: La somministrazione concomitante di sulfoniluree può aumentare l’abbassamento della glicemia.
Gravidanza, allattamento
La ciclofosfamide attraversa la barriera placentare. Il trattamento con ciclofosfamide ha un effetto genotossico e può causare danni al feto nelle donne in gravidanza.
Se sussiste un’indicazione vitale per il trattamento di una paziente, il consiglio del medico deve essere dato durante il 1° trimestre di gravidanza.
Dopo il 1° trimestre di gravidanza, la chemioterapia deve essere somministrata solo se l’urgenza della terapia non può essere rimandata e solo dopo che la paziente è stata informata del lieve, ma comunque esistente, rischio di malformazione.
Si sono verificate malformazioni in bambini le cui madri sono state trattate con ciclofosfamide durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, ci sono anche segnalazioni di donne trattate con il medicamento durante il 1° trimestre di gravidanza che hanno poi dato alla luce bambini senza malformazioni.
L’esposizione alla ciclofosfamide in utero può provocare aborto spontaneo, ritardo nella crescita fetale ed effetti fetotossici che si manifestano nel neonato, tra cui leucocitopenia, anemia, pancitopenia, grave iperplasia del midollo osseo e gastroenterite.
Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento con ciclofosfamide. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo. Se si verifica comunque una gravidanza durante il trattamento, è necessario ricorrere alla possibilità della consulenza genetica.
Il trattamento con ciclofosfamide può avere un effetto mutageno negli uomini. Gli uomini devono quindi astenersi dal concepire figli durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e, se necessario, avvalersi della possibilità di una consulenza genetica. Agli uomini trattati con ciclofosfamide si raccomanda di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia.
Per i pazienti di sesso maschile e femminile in età sessualmente matura, è necessario adottare misure contraccettive durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia.
Poiché la ciclofosfamide passa nel latte materno, non si deve allattare durante il trattamento. Neutropenia, trombocitopenia, bassi livelli di emoglobina e diarrea si sono verificati in neonati allattati al seno le cui madri sono state trattate con ciclofosfamide durante l’allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Per i pazienti trattati con ciclofosfamide, a causa di possibili effetti collaterali quali nausea, vomito, vertigini, visione offuscata, disturbi visivi e una conseguente possibile debolezza circolatoria, il medico deve decidere sulla base dello specifico caso se il paziente può guidare veicoli o utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
I principali effetti collaterali sono nausea e vomito. La leucocitopenia è comune, mentre la trombocitopenia e l’anemia sono più rare.
Si deve prevedere una mielosoppressione più grave nei pazienti sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.
Alcune complicanze, come tromboembolismo, coagulazione intravascolare disseminata (CID) o sindrome emolitico-uremica (HUS), possono anche essere causate dalla malattia di base, ma possono aumentare con la chemioterapia contenente ciclofosfamide.
Infezioni ed infestazioni
Comuni: Infezioni
Non comuni: Polmonite, sepsi
Molto rari: Shock settico
Notifiche di osservazione del mercato:
Le seguenti manifestazioni sono state associate alla mielosoppressione e all’immunosoppressione correlate alla ciclofosfamide: Aumento del rischio e della gravità di polmonite (anche con esito fatale), altre infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie, infezioni protozoarie, riattivazione di infezioni latenti tra cui epatite virale, tubercolosi, virus JC con leucoencefalopatia multifocale progressiva (anche con esito fatale), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsi e shock settico (anche con esito fatale).
Tumori benigni, maligni e non specificati
Rari: Tumori secondari, carcinoma della vescica e delle vie urinarie, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta
Molto rari: Sindrome da turmorlisi
Sussiste un rischio maggiore di sviluppare cancro alla vescica, sindrome mielodisplastica e leucemia acuta.
Notifiche di osservazione del mercato:
Leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta, linfoma (linfoma non Hodgkin), sarcoma, carcinoma a cellule renali, carcinoma della pelvi renale, carcinoma della tiroide, tumore maligno secondario correlato al trattamento, effetti cancerogeni nella prole. Inoltre, è stata segnalata la progressione dei tumori maligni sottostanti, anche con esiti fatali.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: Mielosoppressione, leucocitopenia, neutropenia.
L’entità della mielosoppressione è dipendente dalla dose.
Comuni: Febbre neutropenica
Non comuni: Trombocitopenia (con complicazione di emorragia), anemia con calo di Hb superiore a 2 g/dl.
L’anemia di solito si sviluppa solo dopo diversi cicli di trattamento.
Molto rari: Sindrome emolitico-uremica (con microangiopatia trombotica), coagulopatia da consumo
I valori più bassi di leucociti e trombociti si verificano di solito nella 1a -2a settimana dopo l’inizio del trattamento e vengono recuperati entro 3-4 settimane.
Notifiche di osservazione del mercato:
Mielosoppressione con insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, agranulocitosi, granulocitopenia, linfopenia, diminuzione dei livelli di emoglobina.
Disturbi del sistema immunitario
Molto comuni: Immunosoppressione
Non comuni: Reazioni di ipersensibilità accompagnate da febbre, in singoli casi fino allo shock
Notifiche di osservazione del mercato: Shock anafilattico, reazione anafilattica/anafilattoide (anche con esito fatale)
Patologie endocrine
Molto rari: SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH, sindrome di Schwarz-Bartter)
Notifiche di osservazione del mercato: Intossicazione da acqua
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: Anoressia
Rari: Disidratazione
Molto rari: Iponatremia, ritenzione idrica
Notifiche di osservazione del mercato:
Ritenzione di liquidi, aumento o diminuzione del livello di glucosio nel sangue
Disturbi psichiatrici
Molto rari: Confusione
Patologie del sistema nervoso
Rari: Vertigini
Molto rari: Crisi convulsive, parestesia, alterazione del senso del gusto, encefalopatia epatica
Notifiche di osservazione del mercato:
È stata riportata neurotossicità, che si manifesta come sindrome da leucencefalopatia posteriore reversibile, encefalopatia, mielopatia, neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, ipogeusia, parosmia.
Patologie dell’occhio
Rari: Visione offuscata
Molto rari: Disturbi visivi, congiuntivite ed edema oculare dovuti a ipersensibilità
Notifiche di osservazione del mercato: Aumento della secrezione lacrimale
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Notifiche di osservazione del mercato: Sordità, problemi di udito, acufene
Patologie cardiache
Non comuni: Cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, tachicardia
Rari: Aritmia, aritmia ventricolare e sopraventricolare
Molto rari: Fibrillazione atriale e ventricolare, angina pectoris, infarto del miocardio, arresto cardiaco, miocardite, pericardite
È stata segnalata cardiomiopatia soprattutto dopo dosi elevate di ciclofosfamide (120 – 240 mg/kg di peso corporeo).
Notifiche di osservazione del mercato:
Tachicardia ventricolare, shock cardiogeno, versamento pericardico (anche fino al tamponamento cardiaco), emorragia miocardica, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca (anche con esito fatale), disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca sinistra, cardite, bradicardia, palpitazioni, intervallo QT prolungato sull’elettrocardiogramma, frazione di eiezione ridotta
Patologie vascolari
Rari: Sanguinamento
Molto rari: Tromboembolismo, variazione della pressione sanguigna (ipertensione, ipotensione)
Notifiche di osservazione del mercato:
Embolia polmonare, trombosi venosa, vasculite, ischemia periferica, sensazione di calore, vampate di calore, abbassamento della pressione sanguigna
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni: Naso chiuso, rinite
Molto rari: Polmonite (polmonite interstiziale), fibrosi polmonare interstiziale cronica, broncospasmi, dispnea, tosse, edema polmonare tossico, effusione pleurica, insufficienza polmonare, ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto), malattie polmonari non specifiche, ipossia, ipertensione polmonare
Notifiche di osservazione del mercato:
Malattia veno-occlusiva polmonare, malattia polmonare interstiziale che si manifesta come fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria (anche con esito fatale), bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa, alveolite allergica, distress respiratorio, edema polmonare, fastidio nasale, dolore orofaringeo, rinorrea, starnuti
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: Nausea e vomito, dipendenti dalla dose, in circa il 50% dei pazienti
Rari: Diarrea, costipazione, mucosite/stomatite, dolore addominale
Molto rari: Colite emorragica, pancreatite acuta, ascite, ulcerazione.
Gli antiemetici devono essere somministrati in tempo per ridurre il vomito e la stomatite ed occorre osservare una scrupolosa igiene orale.
Notifiche di osservazione del mercato:
Enterocolite emorragica, emorragia gastrointestinale, enterite, tiflite, ulcerazione della mucosa, disturbi addominali, infiammazione della ghiandola parotide.
Patologie epatobiliari
Rari: Disturbi della funzionalità epatica, epatite, aumento degli enzimi epatici, aumento di ALT, AST, γ-GT, bilirubina, ALP.
Molto rari: Insufficienza epatica, necrosi epatica, epatomegalia, ittero, attivazione del virus dell’epatite.
Notifiche di osservazione del mercato:
Malattia epatica veno-occlusiva, epatite colestatica, epatite citolitica, colestasi, encefalopatia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni: Perdita di capelli
Non comuni: Calvizie
Rari: Eruzione cutanea, dermatite, infiammazioni cutanee
Molto rari: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee gravi, alterazioni pigmentarie dei palmi delle mani, delle unghie e delle piante dei piedi, prurito, eritema nel campo di irradiazione, dermatite indotta da radiazioni
Notifiche di osservazione del mercato:
Eritema multiforme, sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea tossica, orticaria, vescicolazione, eritema, arrossamento cutaneo, scolorimento della pelle, malattia delle unghie, gonfiore del viso, iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto rari: Rabdomiolisi, crampi
Notifiche di osservazione del mercato: Sclerodermia, spasmi muscolari, mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie
Molto comuni: Cistite, microematuria
Comuni: Cistite emorragica, macroematuria
Molto rari: Emorragia suburoteliale, edema della parete vescicale, infiammazione interstiziale, fibrosi e sclerosi della vescica, disfunzione renale, insufficienza renale.
Notifiche di osservazione del mercato:
Insufficienza renale, necrosi tubulare, disturbo tubulare renale, nefropatia tossica, ureterite emorragica, cistite ulcerosa,
necrosi della vescica, contrattura della vescica urinaria, ematuria, diabete insipido nefrogenico, cellule epiteliali atipiche della vescica urinaria, urea ematica elevata
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Notifiche di osservazione del mercato: Travaglio prematuro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni: Influenza sulla spermatogenesi, disturbi dell’ovulazione, amenorrea
Comuni: Oligospermia persistente, azoospermia
Notifiche di osservazione del mercato:
Infertilità, diminuzione della funzione ovarica, malattia ovarica, problemi di ovulazione, oligomenorrea, atrofia testicolare, diminuzione degli estrogeni nel sangue, aumento della gonadotropina nel sangue
Patologie congenite, familiari e genetiche
Notifiche di osservazione del mercato: Morte fetale intrauterina, malformazione fetale, ritardo della crescita fetale, tossicità fetale (inclusa mielosoppressione, gastroenterite).
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: Febbre
Comuni: Brividi, astenia, affaticamento, debolezza, malessere
Rari: Dolori al torace
Molto rari: Cefalea, dolore, flebite, insufficienza d’organo multipla
Notifiche di osservazione del mercato:
Deterioramento delle condizioni generali, malattia simil-influenzale, reazioni nel sito di iniezione/infusione (trombosi, necrosi, flebite, infiammazione, dolore, gonfiore, eritema), edema, infiammazione della mucosa.
Esami diagnostici
Non comuni: Alterazione dell’ECG, diminuzione della LVEF, aumento della LDH nel sangue e della proteina C-reattiva
Molto rari: Aumento ponderale, aumento del livello di creatinina
Altri effetti indesiderati
La malattia veno-occlusiva (VOD) si osserva in circa il 15-50% dei pazienti trattati con ciclofosfamide ad alte dosi in combinazione con busulfano o con irradiazione corporea totale nell’ambito del trapianto di midollo osseo allogenico.
I fattori di rischio noti per lo sviluppo di VOD sono i disturbi preesistenti della funzionalità epatica, la terapia con medicamenti epatotossici e la concomitante chemioterapia ad alte dosi, soprattutto se il busulfano fa parte della terapia di condizionamento.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le conseguenze gravi di una posologia eccessiva includono manifestazioni di tossicità correlate alla dose, come mielosoppressione, urotossicità, cardiotossicità (compresa l’insufficienza cardiaca), malattia epatica veno-occlusiva e stomatite (cfr. «Effetti avversi»).
Poiché non esiste un antidoto specifico per la ciclofosfamide, è necessario esercitare grande cautela nell’uso. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili. L’emodialisi rapida è quindi indicata nel trattamento di posologia eccessiva o intossicazioni di natura suicidaria o accidentale. Dalla concentrazione di ciclofosfamide non metabolizzata nel dialisato, è stata calcolata una clearance dialitica di 78 ml/min (la clearance renale normale è di circa 5-11 ml/min). Un secondo gruppo di lavoro ha trovato un valore di 194 ml/min. Dopo sei ore di dialisi, il 72% della dose di ciclofosfamide applicata era presente nel dialisato.
In caso di una dose eccessiva occorre prevedere, tra le altre cose, una mielosoppressione, soprattutto leucocitopenia. La gravità e la durata della mielosoppressione dipendono dal grado di posologia eccessiva.
È necessario un attento esame emocromocitometrico e il monitoraggio del paziente. In caso di neutropenia, è necessario somministrare una profilassi contro le infezioni e un’adeguata terapia antibiotica in caso di infezione. In caso di trombocitopenia, occorre garantire un’adeguata sostituzione piastrinica.
I pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità, in particolare di ematotossicità.
In caso di posologia eccessiva, devono essere adottate misure di supporto, compreso il trattamento appropriato di eventuali infezioni concomitanti, mielosoppressione o altre tossicità, in conformità con lo stato delle conoscenze scientifiche.
Per evitare manifestazioni urotossiche, è assolutamente necessaria la profilassi della cistite con mesna.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01AA01
La ciclofosfamide è un citostatico del gruppo delle ossazafosforine. Si tratta di un derivato della mostarda azotata.
Meccanismo d’azione
La ciclofosfamide è inattiva in vitro e viene metabolizzata in vivo dagli enzimi microsomiali del fegato in 4-idrossiciclofosfamide, che è in equilibrio con la sua aldofosfamide tautomera. L’aldofosfamide si decompone spontaneamente in acroleina e in mostarda fosforamidica, il metabolita alchilante. L’acroleina è ritenuta responsabile degli effetti urotossici della ciclofosfamide.
L’effetto citotossico della ciclofosfamide si basa sull’interazione fra i suoi metaboliti alchilanti e il DNA, che provoca la rottura e l’accoppiamento dei filamenti del DNA, rispettivamente la formazione di legami crociati (cosiddetti cross-links) delle proteine del DNA.
Farmacodinamica
Nel ciclo cellulare viene ritardato il passaggio attraverso la fase G2. L’effetto citotossico non è specifico della fase del ciclo cellulare, bensì del ciclo cellulare.
Non è possibile escludere una resistenza incrociata, in particolare con citostatici strutturalmente simili come l’ifosfamide e altri agenti alchilanti.
Efficacia clinica
Nessun dato
Farmacocinetica
Assorbimento
La ciclofosfamide è quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale.
La biodisponibilità dopo somministrazione orale è quasi del 100% rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime di ciclofosfamide vengono raggiunte dopo 0.25 - 3 ore e dei metaboliti attivi
dopo circa 2-4 ore. Dopo la somministrazione endovenosa, i metaboliti attivi della ciclofosfamide raggiungono le concentrazioni plasmatiche massime dopo 2-4 ore.
Non sono disponibili dati sull’influenza del cibo sull’assorbimento della ciclofosfamide.
Distribuzione
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti si diffondono in tutto il corpo nei tessuti e negli organi, compreso il cervello. Il volume di distribuzione è di 0.5 - 0.8 l/kg.
Nei pazienti con tumori cerebrali, parte della sostanza ha superato la barriera emato-encefalica ed è stata rilevata nel liquido cerebrospinale. Le concentrazioni di picco erano circa la metà di quelle del plasma.
Con l’aiuto della spettrometria di massa, è stato possibile rilevare la presenza di ciclofosfamide immutata nel latte materno. Si verifica un passaggio transplacentare di cicofosfamide. Nel liquido amniotico è stata misurata una concentrazione pari a circa il 25% dei corrispondenti valori plasmatici. Le concentrazioni nell’ascite, nella bile e nella saliva sono parallele a quelle plasmatiche.
La ciclofosfamide è legata alle proteine plasmatiche per circa il 20%; i metaboliti sono in parte più legati alle proteine. Le misurazioni in un paziente hanno mostrato un legame proteico del 39% e del 67% per i metaboliti della mostarda fosforamidica e della mostarda azotata, rispettivamente.
Metabolismo
La ciclofosfamide inattiva viene idrossilata in una prima fase a 4-idrossi-ciclofosfamide. Questo processo è catalizzato principalmente da CYP2B6 e CYP3A4. Attraverso l’apertura dell’anello, l’aldofosfamide si forma dalla 4-idrossiciclofosfamide. L’ulteriore metabolismo dell’aldofosfamide avviene attraverso la scissione spontanea dell’acroleina in mostarda fosforamidica attiva. In alternativa, l’aldofosfamide può essere ossidata all’inattivo carbossifosfamide. Il prodotto finale è la mostarda azotata.
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di ciclofosfamide per via endovenosa, la concentrazione plasmatica di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti diminuisce molto fortemente entro 24 ore. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche possono essere rilevabili fino a 72 ore. L’emivita sierica della ciclofosfamide è di 6-9 ore e quella del metabolita della mostarda fosforamidica di 8.7 ore.
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti vengono escreti per la maggior parte attraverso i reni. L’escrezione renale cumulativa di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti è pari a circa il 60% della dose somministrata. Meno del 20% viene escreto come ciclofosfamide immutata.
La clearance renale è di 5 - 11 ml/min.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Funzionalità renale compromessa
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti della ciclofosfamide possono essere aumentate e le emivite della ciclofosfamide e della fosforamide possono essere prolungate.
La ciclofosfamide è dializzabile. Circa il 70% della dose di ciclofosfamide si trova nel dialisato dopo 6 ore di dialisi. La clearance dialitica è di 78 ml/min o 194 ml/min, a seconda dell’esame.
Funzionalità epatica compromessa
I pazienti con funzionalità epatica compromessa (pseudocolinesterasi < 3000 U/l) presentano una biotrasformazione ritardata della ciclofosfamide con un prolungamento dell’emivita di eliminazione rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Dati preclinici
Tossicità acuta
La tossicità acuta della ciclofosfamide è relativamente bassa rispetto ad altri agenti citostatici. Ciò è stato dimostrato da esperimenti su topi, porcellini d’India, conigli e cani. Con una singola iniezione e.v., la DL50 era di circa 160 mg/kg nel ratto, 400 mg/kg nel topo e nel porcellino d’India, 130 mg/kg nel coniglio e 40 mg/kg nel cane.
Tossicità cronica
La somministrazione cronica di dosi tossiche porta a lesioni epatiche nel senso di degenerazione grassa con successiva necrosi. La mucosa intestinale non viene attaccata. La soglia per gli effetti epatotossici è di 100 mg/kg nei conigli e di 10 mg/kg nei cani.
Mutagenicità/cancerogenicità/teratogenicità
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti attivi sono stati mutageni, cancerogeni e teratogeni negli esperimenti sugli animali.
Altre indicazioni
Incompatibilità
La ciclofosfamide è incompatibile con le soluzioni contenenti alcool benzilico. La stabilità della ciclofosfamide può essere limitata nelle soluzioni di supporto contenenti alcool benzilico.
Influenza su metodi diagnostici
Nessun dato.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
La stabilità chimico-fisica dei preparati ricostituiti e di quelli diluiti con NaCl 0.9%, glucosio 5% o soluzione di Ringer fino a una concentrazione dello 0.2% è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2 - 8°C (frigorifero). Le soluzioni ricostituite o diluite non contengono conservanti. Per ragioni microbiologiche, devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione. A condizione che siano manipolate in modo asettico, possono essere conservate per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C (frigorifero).
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Durante il trasporto o la conservazione di Endoxan, polvere per soluzione per infusione, l’aumento della temperatura può causare la fusione del principio attivo ciclofosfamide. La ciclofosfamide fusa è un liquido chiaro o giallastro (per lo più come fase continua o in gocce). Non utilizzare flaconicini con contenuto fuso.
Indicazioni per la manipolazione
Indicazione sugli agenti citostatici:
Nella preparazione delle soluzioni di Endoxan è necessario osservare le norme per la manipolazione degli agenti citostatici.
Le soluzioni non utilizzate, i flaconcini vuoti e il materiale di scarto devono essere smaltiti correttamente.
Indicazione per i confetti:
Il rivestimento dei confetti impedisce il contatto diretto della persona che somministra il medicamento con il principio attivo. Per evitare l’esposizione accidentale di terzi al principio attivo,i confetti non devono essere divisi o frantumati.
Preparazione della soluzione per infusione:
Prima della somministrazione endovenosa, la sostanza deve essere completamente disciolta.
La polvere viene sciolta in 0.9% NaCl: Endoxan 200 mg in 10 ml, Endoxan 500 mg in 25 ml e Endoxan 1 g in 50 ml.
La sostanza si dissolve facilmente se il flaconcino viene agitato vigorosamente dopo l’aggiunta del solvente.
La soluzione ricostituita viene diluita con NaCl 0.9%, glucosio 5% o soluzione di Ringer per infusione. Il volume dipende dal regime terapeutico.
Se la soluzione e il contenitore lo consentono, ispezionare il medicamento per la ricerca di particelle visibili e alterazioni del colore prima dell’uso.
Numero dell’omologazione
25’441; 25’442 (Swissmedic)
Confezioni
Endoxan, confetti: Confezioni di 50 confetti da 50 mg.
Endoxan, polvere per la preparazione di una soluzione per infusione:
Confezioni di 1 flaconcino da 200 mg, 500 mg o 1 g. [A]
I flaconcini sono confezionati senza un contenitore protettivo.
Titolare dell’omologazione
Baxter AG, 8152 Opfikon
Stato dell’informazione
Febbraio 2021