Oncaspar

Servier (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Pegaspargasum*.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, natrii dihydrogenophosphas anhydricus, dinatrii phosphas anhydricus, natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum.

Contiene un massimo di 12,47 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile (e.v., i.m.)

Un flaconcino contiene 3750 U di pegaspargasi. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 750 U di pegaspargasi (750 U/ml).

* Il principio attivo è un coniugato covalente di una L-asparaginasi derivata da Escherichia coli (E. coli) con monometossi-polietilenglicole.

* Un'unità è definita come la quantità di enzima necessaria per rilasciare 1 μmol di ammoniaca al minuto a pH 7,3 e a 37 °C.

La potenza del medicamento non deve essere confrontata con quella di altre proteine pegilate o non pegilate della stessa classe di medicamenti.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Oncaspar è indicato come componente di una terapia antineoplastica combinata nella leucemia linfoblastica acuta (ALL).

Posologia/Impiego

Si raccomanda la prescrizione e la somministrazione di Oncaspar unicamente da parte di medici e altri operatori sanitari esperti nell'uso di medicamenti antineoplastici. Deve essere somministrato unicamente in ospedali in cui siano disponibili dispositivi adeguati per la rianimazione. Per tutto il periodo di utilizzo, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Solitamente Oncaspar viene somministrato nell'ambito di protocolli di chemioterapia di associazione insieme ad altri agenti antineoplastici (cfr. «Interazioni»).

Oncaspar può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare (i.m.) o infusione endovenosa (e.v.).

Oncaspar deve essere somministrato a intervalli di almeno 14 giorni (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Pretrattamento consigliato

I pazienti devono essere premedicati 30-60 minuti prima della somministrazione di Oncaspar in conformità alle linee guida internazionali e locali (ad es. paracetamolo, bloccanti dei recettori H1 (ad es. difenidramina)) per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni correlate all'infusione e delle reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti di età ≤21 anni

La dose raccomandata in pazienti di età ≤21 anni e con superficie corporea (SC) ≥0,6 m² è di 2500 U di pegaspargasi (equivalenti a 3,3 ml di Oncaspar)/m² di SC ogni 14 giorni.

Pazienti adulti di età >21 anni

Salvo diversa prescrizione, il dosaggio raccomandato per gli adulti di età >21 anni è di 2000 U di pegaspargasi (equivalenti a 2,67 ml di Oncaspar)/m² di SC ogni 14 giorni.

Monitoraggio e aggiustamenti della posologia raccomandati per la gestione degli effetti indesiderati

È opportuno monitorare i livelli della bilirubina, delle transaminasi e del glucosio ed effettuare un esame clinico almeno una volta alla settimana fino alla guarigione del paziente dopo il ciclo di trattamento. In caso di effetti indesiderati, modificare il trattamento conformemente alla tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della posologia

Grado 1: lieve; grado 2: moderato; grado 3: grave; grade 4: pericoloso per la vita.

ULN = limite superiore della norma

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Se la bilirubina totale è superiore a 3 volte e inferiore a 10 volte il limite superiore della norma (ULN), Oncaspar deve essere sospeso; il trattamento può essere ripreso non appena i valori sono ritornati normali. Nei casi gravi (bilirubina totale superiore a 10 volte l'ULN), il trattamento deve essere interrotto e non deve essere ripreso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pegaspargasi è una proteina ad alto peso molecolare e non viene escreta dai reni. Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario adeguare il dosaggio di Oncaspar.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

I bambini con SC <0,6 m² devono ricevere 82,5 U di pegaspargasi (equivalenti a 0,1 ml di Oncaspar)/kg di peso corporeo ogni 14 giorni.

Modo di somministrazione

Il modo di somministrazione preferito per piccole quantità di Oncaspar è l'iniezione i.m. Per l'iniezione i.m. di Oncaspar, il volume iniettato in un sito non deve superare i 2 ml nei bambini e negli adolescenti e i 3 ml negli adulti. Se è necessario somministrare un volume maggiore, la dose deve essere suddivisa in più siti di iniezione.

Solitamente, l'infusione e.v. di Oncaspar viene somministrata nell'arco di 1-2 ore in 100 ml di soluzione fisiologica (NaCl 9 mg/ml ovvero 0,9%) o glucosio 5% insieme a un'infusione di NaCl 9 mg/ml o glucosio 5% già in corso.

Durante la somministrazione di Oncaspar non devono essere infusi altri medicamenti attraverso la stessa linea e.v.

Il trattamento può essere monitorato utilizzando l'attività minima di asparaginasi nel siero, che viene determinata prima della successiva somministrazione di pegaspargasi. Se i livelli di attività dell'asparaginasi non raggiungono il valore target, si può considerare il passaggio ad un altro preparato a base di asparaginasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione di Oncaspar prima dell'uso, vedere la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo pegaspargasi o ad un altro componente di Oncaspar.

Insufficienza epatica grave (bilirubina >3 volte il limite superiore della norma [ULN]; transaminasi >10 volte l'ULN).

Anamnesi di grave trombosi dopo una precedente terapia con L-asparaginasi.

Anamnesi di pancreatite, inclusa pancreatite associata a una precedente terapia con L-asparaginasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anamnesi di gravi eventi emorragici dopo una precedente terapia con L-asparaginasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Per escludere un calo troppo rapido dell'attività dell'asparaginasi è possibile determinare i livelli di attività dell'asparaginasi nel siero o nel plasma.

Anticorpi anti-asparaginasi

Gli anticorpi anti-asparaginasi possono essere associati a una bassa attività dell'asparaginasi, a causa del potenziale effetto neutralizzante di questi anticorpi. In questi casi si deve valutare il passaggio ad un altro preparato a base di asparaginasi.

Ipersensibilità

Durante la terapia possono insorgere reazioni di ipersensibilità alla pegaspargasi, inclusa anafilassi potenzialmente fatale, soprattutto nei pazienti con ipersensibilità nota alle formulazioni di asparaginasi ottenuta da E. coli. Altre reazioni di ipersensibilità possono comprendere shock anafilattico, angioedema, gonfiore delle labbra, gonfiore oculare, eritema, calo della pressione arteriosa, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Pretrattare i pazienti 30-60 minuti prima della somministrazione di Oncaspar (cfr. «Posologia/impiego»).

Una misura precauzionale di routine deve essere l'osservazione del paziente per un'ora dopo la somministrazione; devono essere disponibili presidi per la rianimazione e altri opportuni strumenti necessari per il trattamento dell'anafilassi (epinefrina, ossigeno, steroidi per via e.v., ecc.). Nei pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità, Oncaspar deve essere interrotto (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

A seconda della gravità dei sintomi è indicata, come contromisura, la somministrazione di antistaminici, corticosteroidi e vasopressori.

Effetti sul pancreas

Nei pazienti trattati con Oncaspar è stata riportata pancreatite, inclusa pancreatite emorragica o necrotizzante di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il rischio di pancreatite è aumentato nei pazienti di età superiore ai 10 anni, a dosi superiori alla dose raccomandata e in presenza di altri componenti della terapia standard (come antracicline, citarabina e ciclofosfamide).

I pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi della pancreatite, che può essere fatale se non trattata.

Se si sospetta una pancreatite, Oncaspar deve essere interrotto; se la pancreatite è confermata, Oncaspar non deve essere riavviato.

I livelli sierici di amilasi e/o lipasi devono essere monitorati frequentemente per identificare segni precoci di pancreatite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Poiché durante l'impiego di Oncaspar, soprattutto in concomitanza con prednisone, può verificarsi una compromissione della tolleranza al glucosio, è necessario monitorare la glicemia.

Durante la terapia può insorgere iperglicemia. Sono state segnalate sia chetoacidosi diabetica sia iperglicemia iperosmolare, che in genere reagiscono alla somministrazione di insulina esogena.

Coagulopatia

Nei pazienti trattati con Oncaspar possono insorgere gravi eventi trombotici, inclusa trombosi del seno sagittale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con gravi eventi trombotici, Oncaspar deve essere interrotto.

In presenza di corticosteroidi, una possibile complicanza dell'ipercoagulabilità è l'osteonecrosi (necrosi avascolare), che si osserva nei bambini di età >10 anni ed è più frequente nelle bambine (cfr. «Interazioni»).

Nei pazienti trattati con pegaspargasi possono insorgere aumento del tempo di protrombina (PT), aumento del tempo di tromboplastina parziale (PTT), ipofibrinogenemia e riduzione dell'antitrombina III. I parametri della coagulazione devono essere monitorati all'inizio della terapia e regolarmente durante e dopo la terapia, soprattutto in caso di impiego concomitante di altri medicamenti con proprietà anticoagulanti/procoagulanti, come metotrexato, daunorubicina, corticosteroidi, acido acetilsalicilico e antinfiammatori non steroidei (cfr. «Interazioni»).

In caso di marcata riduzione del fibrinogeno o di deficit di antitrombina III (ATIII), si deve prendere in considerazione un'opportuna terapia sostitutiva.

Epatotossicità, compresa la malattia veno-occlusiva (VOD = veno-occlusive disease) epatica

In alcuni pazienti trattati con prodotti della classe delle asparaginasi, che comprende Oncaspar, in associazione a chemioterapia standard, compreso durante la fase d'induzione della chemioterapia polifasica, è stata osservata epatotossicità, compresi alcuni casi gravi di malattia veno-occlusiva (VOD) epatica pericolosi per la vita e potenzialmente letali (cfr. «Effetti indesiderati»). Non somministrare Oncaspar ai pazienti affetti da insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

La sicurezza e l'efficacia in pazienti positivi per il cromosoma Philadelphia non sono dimostrate. Quando si prende in considerazione una terapia combinata con imatinib e asparaginasi, prima di decidere se utilizzare Oncaspar in questo gruppo di pazienti si deve tenere conto del possibile aumento del rischio di epatotossicità.

Il rischio di effetti sul fegato (come aumento delle transaminasi, aumento dei livelli di bilirubina, ipofibrinogenemia) è più elevato anche nei pazienti di età superiore ai 18 anni. Si deve tener conto di ciò prima di decidere di usare Oncaspar in questi gruppi di pazienti.

A causa del rischio di iperbilirubinemia, si raccomanda di monitorare i livelli di bilirubina al basale e prima di ogni dose.

Informare i pazienti riguardo ai segni e sintomi di epatotossicità. La bilirubina e le transaminasi devono essere misurate prima di ogni ciclo di Oncaspar e almeno una volta alla settimana durante i cicli di trattamento che includono Oncaspar e fino a quattro settimane dopo l'ultima dose di Oncaspar.

Monitorare spesso i pazienti per identificare i segni e i sintomi di VOD epatica, che possono comprendere un rapido aumento di peso, ritenzione di liquidi con ascite, epatomegalia (che può essere dolorosa), trombocitopenia e aumento rapido della bilirubina. Nei pazienti i cui test epatici diventano anomali dopo la somministrazione di Oncaspar, è raccomandato monitorare più spesso le anomalie dei test epatici e i segni e sintomi clinici di VOD epatica. In caso di tossicità epatica grave, compresa la VOD epatica, il trattamento con Oncaspar deve essere interrotto e deve essere messo in atto un trattamento di supporto (cfr. «Posologia/impiego»).

Patologie renali e urinarie

In rari casi, durante il trattamento con L-asparaginasi può svilupparsi un'insufficienza renale acuta.

Sistema nervoso centrale

La terapia combinata con Oncaspar può portare a tossicità a carico del sistema nervoso centrale. Sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusa sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile) (cfr. «Effetti indesiderati»). In casi molto rari è stato segnalato un lieve tremore delle dita.

Oncaspar può causare segni e sintomi correlati al sistema nervoso centrale, che si manifestano come sonnolenza, confusione e convulsioni. Quando Oncaspar viene utilizzato in combinazione con prodotti neurotossici (come vincristina e metotrexato), il paziente deve essere attentamente monitorato.

Mielosoppressione

Pegaspargasi può causare mielosoppressione, direttamente o indirettamente (alterando gli effetti mielosoppressivi di altri agenti quali metotrexato o 6-mercaptopurina). Pertanto, l'uso di Oncaspar potrebbe aumentare il rischio di infezioni.

La riduzione del numero di linfoblasti circolanti è spesso piuttosto marcata; nei primi giorni dopo l'inizio della terapia si osservano frequentemente livelli di leucociti normali o troppo bassi. Questo può essere associato a un marcato aumento della concentrazione di acido urico nel siero. Potrebbe svilupparsi una nefropatia da acido urico. Per controllare l'effetto terapeutico si devono monitorare attentamente le concentrazioni delle cellule del sangue (emocromo periferico) e il midollo osseo del paziente. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose dei medicamenti mielosoppressivi somministrati in concomitanza.

Iperammoniemia

L'asparaginasi facilita la rapida conversione dell'asparagina e della glutammina in acido aspartico e acido glutammico, con l'ammoniaca come prodotto comune di entrambe le reazioni (cfr. «Effetti farmacodinamici»). La somministrazione per via e.v. di asparaginasi può quindi portare a un forte aumento dei livelli sierici di ammoniaca dopo la somministrazione.

I sintomi dell'iperammoniemia sono spesso di natura transitoria e possono comprendere: nausea, vomito, cefalea, capogiro ed eruzione cutanea. Nei casi gravi può svilupparsi, soprattutto nei pazienti più anziani, un'encefalopatia con o senza disfunzione epatica, che può essere pericolosa per la vita o fatale. Se insorgono sintomi di iperammoniemia, i livelli di ammoniaca devono essere attentamente monitorati.

Contraccezione

Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar deve essere utilizzato un contraccettivo sicuro, non orale. Poiché non si può escludere un'interazione indiretta tra contraccettivi orali e pegaspargasi, i contraccettivi orali non rappresentano un metodo contraccettivo accettabile in questa situazione clinica (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Contenuto di saccarosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

La riduzione delle proteine sieriche mediata dalla pegaspargasi può incrementare la tossicità di altri medicamenti legati alle proteine.

Inoltre, attraverso l'inibizione della sintesi proteica e della divisione cellulare, la pegaspargasi può interferire con il meccanismo d'azione di altre sostanze, come ad esempio il metotrexato, il cui effetto dipende dalla divisione cellulare.

Il metotrexato e la citarabina possono interagire in modi diversi con Oncaspar: se somministrati prima della pegaspargasi, possono incrementarne sinergicamente l'effetto; in caso di somministrazione in sequenza di queste sostanze, l'effetto di pegaspargasi può essere attenuato con un meccanismo antagonista.

Pegaspargasi può interferire con il metabolismo enzimatico e la clearance di altri medicamenti, a causa dei suoi effetti sulla sintesi proteica e sulla funzione epatica e dell'impiego in combinazione con altri prodotti chemioterapici per i quali è nota un'interazione con gli enzimi CYP.

L'asparaginasi può aumentare il rischio di osteonecrosi indotta da glucocorticoidi nei bambini di età >10 anni, con una maggiore incidenza osservata nelle bambine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso di Oncaspar può portare a fluttuazioni nei fattori della coagulazione. Questo può favorire la tendenza a emorragie e/o a trombosi. Si raccomanda quindi cautela in caso di somministrazione concomitante di procoagulanti/anticoagulanti come metotrexato, daunorubicina, corticosteroidi, cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei.

In caso di somministrazione concomitante di glucocorticoidi (ad es. prednisone) e pegaspargasi, l'alterazione dei parametri della coagulazione (ad es. riduzione del fibrinogeno e deficit di ATIII) può essere più marcata.

La somministrazione di vincristina subito prima o contemporanea al trattamento può potenziare la tossicità di pegaspargasi. Pertanto, al fine di minimizzare la tossicità, la vincristina deve essere somministrata con un opportuno anticipo rispetto alla somministrazione di Oncaspar.

Non si può escludere un'interazione indiretta tra pegaspargasi e contraccettivi orali, dovuta all'epatotossicità di pegaspargasi e alla conseguente possibile compromissione della clearance epatica dei contraccettivi orali. A causa del rischio di una maggiore esposizione ai contraccettivi orali, l'uso di Oncaspar in concomitanza con contraccettivi orali è sconsigliato. Le donne in età fertile devono invece scegliere altre forme di contraccezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

A causa dell'effetto immunosoppressivo di Oncaspar, della presenza della malattia di base e della chemioterapia di combinazione, la vaccinazione concomitante con vaccini vivi aumenta il rischio di infezioni gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, eventuali vaccinazioni con vaccini vivi devono essere effettuate almeno 3 mesi dopo il completamento dell'intero trattamento antileucemico.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar uomini e donne devono utilizzare un metodo contraccettivo sicuro. Poiché non si può escludere un'interazione indiretta tra i componenti dei contraccettivi orali e pegaspargasi, i contraccettivi orali non rappresentano un metodo contraccettivo sufficientemente sicuro in questa situazione clinica. Le donne in età fertile devono invece scegliere altre forme di contraccezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

I dati sull'uso di L-asparaginasi in donne in gravidanza sono limitati e non esistono dati relativi all'uso di Oncaspar. Con pegaspargasi non sono stati condotti studi riproduttivi negli animali, ma gli studi sugli animali con L-asparaginasi hanno mostrato teratogenicità (cfr. «Dati preclinici»). Per questo motivo, e a causa delle sue proprietà farmacologiche, Oncaspar non deve essere usato in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se Oncaspar passi nel latte materno. A causa delle sue proprietà farmacologiche, non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento, soppesando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di pegaspargasi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Oncaspar può alterare la capacità di reazione e può quindi avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In pazienti trattati con Oncaspar insieme ad altri chemioterapici sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali: sonnolenza, confusione, capogiro, sincope, convulsioni.

È necessario spiegare ai pazienti che non devono condurre veicoli né usare macchine se sviluppano questi o altri effetti collaterali in grado di compromettere la capacità di guidare o la capacità di utilizzare macchine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali descritti in questa rubrica comprendono una combinazione degli effetti collaterali osservati nei pazienti con ALL negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato di Oncaspar.

Il profilo di sicurezza si basa su studi prospettici, multicentrici, randomizzati, controllati, in aperto, in cui Oncaspar è stato somministrato per via e.v. alla dose di 2500 U/m² come trattamento di confronto (studi DFCI 11-001 e AALL07P4; in totale n = 171 pazienti trattati con Oncaspar). Inoltre, il profilo di sicurezza comprende dati di altri studi con Oncaspar, come lo studio di confronto della farmacocinetica della formulazione liquida e di quella liofilizzata di pegaspargasi (CL2-95014-002), lo studio roll-over (CL2-95014-003) e gli studi in cui Oncaspar è stato somministrato per via intramuscolare (studi CCG 1962 e CCG 1991; in totale n = 3016 pazienti trattati con Oncaspar), anch'essi utilizzati per la determinazione del profilo di sicurezza (cfr. «Proprietà/effetti»).

Gli effetti collaterali più comuni di Oncaspar (osservati con una frequenza >10% in almeno 2 studi) sono stati: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, ipofibrinogenemia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, ipertrigliceridemia, iperglicemia, neutropenia febbrile.

Gli effetti collaterali più gravi di Oncaspar (di grado 3 o 4), riportati sistematicamente in tutti gli studi e osservati con una frequenza >5% negli studi DFCI 11-001 e AALL07P4, sono stati: reazione anafilattica, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, ipoalbuminemia, neutropenia febbrile, riduzione del fibrinogeno ematico, iperglicemia, aumento della lipasi, pancreatite, ipoglicemia, embolia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata e ipersensibilità.

Gli effetti indesiderati e la loro frequenza sono riportati nel seguente elenco.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), singoli casi. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: sepsi (15,7%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: riduzione della conta dei neutrofili (56,8%), riduzione del fibrinogeno ematico (25,2%), anemia (23,5%), aumento del PT (19,2%), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (17,3%), neutropenia febbrile (42,3%), riduzione dei livelli di trombociti (13,5%).

Comune: incremento dell'International Normalised Ratio, coagulopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni anafilattiche (19,2%).

Comune: ipersensibilità (compresa orticaria, eruzione cutanea), shock anafilattico.

Raro: gonfiore delle labbra, angioedema, gonfiore oculare.

Patologie endocrine

Molto comune: iperglicemia (42,3%).

Non nota: chetoacidosi diabetica, iperglicemia iperosmolare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoalbuminemia (80,7%), ipertrigliceridemia (36,1%), iponatriemia (13,7%), ipercalcemia (11,8%).

Comune: ipopotassiemia, disidratazione, iperlipidemia, aumento dei livelli ematici di colesterolo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia motoria periferica (19,6%).

Comune: convulsioni, sincope, crisi convulsiva, confusione.

Molto raro: tremore delle dita, encefalopatia (inclusa sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile), cefalea, sonnolenza.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: embolia* (11,8%).

Comune: ipertensione, embolia polmonare, trombosi, trombosi venosa, riduzione della pressione arteriosa, emorragia**.

Non comune: trombosi venosa di un arto, tromboflebite superficiale.

Raro: trombosi del seno sagittale superiore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: ipossia (11,8%).

Comune: dispnea.

Raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: aumento della lipasi (23,5%), aumento dell'amilasi (16,8%), pancreatite (16,8%), dolore addominale (11,5%).

Comune: nausea, vomito, stomatite, diarrea, ascite, pancreatite necrotizzante.

Raro: insufficienza epatica.

Molto raro: cisti pancreatica, pancreatite emorragica.

Patologie epatobiliari

Molto comune: steatosi epatica, aumento dell'alanina aminotransferasi (52,1%), aumento della bilirubina nel sangue (42,3%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (39,5%), riduzione dell'antitrombina III (71,6%)***.

Comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Non comune: iperbilirubinemia.

Raro: necrosi epatica, ittero, colestasi, insufficienza epatica.

Non nota: malattia veno-occlusiva epatica***.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore, osteonecrosi.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: prurito, eritema.

* Embolia comprende i seguenti effetti indesiderati osservati nello studio DFCI 11-001: embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto, tromboflebite superficiale.

** Emorragia comprende i seguenti effetti indesiderati: emorragia del corpo vitreo, emorragia uterina, emorragia dell'ulcera esofagea, emorragia nell'intestino tenue, emorragia nel tratto gastrointestinale superiore, emorragia, emorragia cerebrale 0,4% e successiva emorragia 0,1%.

***In base a osservazioni dopo la commercializzazione.

Patologie epatobiliari

Le alterazioni dei parametri epatici sono molto comuni. Si osserva spesso un aumento delle transaminasi sieriche e della bilirubina sierica non dipendenti dalla dose.

Molto frequentemente può essere riscontrata una steatosi epatica. Raramente possono insorgere colestasi, ittero e necrosi epatocellulare nonché insufficienza epatica con esito fatale.

La compromissione della sintesi proteica può portare a una riduzione delle proteine sieriche. Nella maggior parte dei pazienti l'albumina sierica si riduce durante il trattamento in maniera indipendente dalla dose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Con Oncaspar sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale dovuto a somministrazione non intenzionale. Dopo il sovradosaggio sono stati osservati aumento dei livelli degli enzimi epatici, eruzione cutanea e iperbilirubinemia.

Trattamento

Non esiste un trattamento farmacologico specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi degli effetti collaterali, che vanno trattati adeguatamente con una terapia sintomatica o di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX24

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici e agenti immunomodulatori, altri agenti antineoplastici

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della L-asparaginasi è la scissione enzimatica dell'aminoacido L-asparagina in acido aspartico e ammoniaca. La carenza di L-asparagina nel sangue determina un'inibizione della sintesi delle proteine, della sintesi del DNA e della sintesi dell'RNA, soprattutto nelle cellule leucemiche, che non sono in grado di sintetizzare autonomamente la L-asparagina. Questo porta ad apoptosi.

Le cellule normali invece sono in grado di sintetizzare la L-asparagina e subiscono meno gli effetti della sua rapida deplezione durante il trattamento con l'enzima L-asparaginasi. La pegilazione non ha alcuna influenza sulle proprietà enzimatiche della L-asparaginasi, ma incide sulla farmacocinetica e sull'immunogenicità dell'enzima.

Farmacodinamica

L'effetto antileucemico della L-asparaginasi è associato a una prolungata deplezione della L-asparagina nel sangue e nel liquido cerebrospinale (LCS). L'attività farmacodinamica (PD) di Oncaspar è stata valutata dopo la somministrazione i.m. (studio CCG-1962) ed e.v. (studio AALL07P4).

Nello studio CCG-1962, l'attività PD di Oncaspar è stata valutata mediante misurazioni seriali dell'asparagina nel siero (n^o = 57) e nel LCS (n^o = 50) di pazienti pediatrici con ALL a rischio standard di nuova diagnosi, che hanno ricevuto per via i.m. 3 dosi di Oncaspar (2500 U/m² di SC), 1 durante la fase di induzione e 2 durante le 2 fasi di intensificazione ritardata del trattamento.

Una riduzione della concentrazione sierica di asparagina è stata rilevata nel 4^o giorno dopo la prima dose di induzione e ha raggiunto un nadir apparente nel 10^o giorno dopo la somministrazione della dose. La concentrazione di asparagina nel LCS, che era pari a 2,3 µM prima del trattamento, è scesa a 1,1 µM nel giorno 7 e a 0,6 µM nel giorno 28 dell'induzione.

Nello studio AALL07P4, l'effetto PD di Oncaspar è stato studiato in 47 soggetti valutabili con ALL da precursori delle cellule B ad alto rischio, che hanno ricevuto dosi e.v. di Oncaspar di 2500 U/m² di SC durante le fasi di induzione e consolidamento. Le concentrazioni plasmatiche di L-asparagina sono scese al di sotto del limite di rilevazione del metodo di quantificazione entro 24 ore dopo l'induzione e la prima dose di consolidamento di Oncaspar, e la deplezione è stata mantenuta per circa 2 settimane. Le concentrazioni di asparagina nel LCS sono diminuite nel 4^o giorno dopo la dose di induzione e sono rimaste in gran parte non rilevabili fino al 18^o giorno dopo la somministrazione.

Sulla base dei risultati di questi 2 studi, una dose i.m. (CCG-1962) o e.v. (AALL07P4) di 2500 U/m² di SC di Oncaspar permette di mantenere la deplezione di L-asparagina per circa 2 settimane dopo la somministrazione.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Oncaspar sono state valutate in 2 studi clinici con la soluzione iniettabile di Oncaspar come trattamento di prima linea per l'ALL: lo studio CCG-1962 con pazienti affetti da ALL a rischio standard e lo studio AALL07P4 con pazienti affetti da ALL ad alto rischio.

La valutazione dell'efficacia di Oncaspar nell'ALL in pazienti con malattia recidivante/refrattaria e con anamnesi di reazioni allergiche cliniche alla L-asparaginasi nativa di E. coli si è basata su un pool di 94 pazienti di 6 studi in aperto (ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 e ASP-001C/003C).

Prima linea (pazienti con ALL non ipersensibili alla L-asparaginasi nativa di E. coli)

La sicurezza e l'efficacia di Oncaspar sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato con medicamento attivo (studio CCG-1962). In questo studio, 118 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 9 anni, affetti da ALL a rischio standard non trattata in precedenza, sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 al trattamento con Oncaspar o L-asparaginasi nativa di E. coli nell'ambito di una terapia di combinazione. Oncaspar è stato somministrato per via i.m. a una dose di 2500 U/m² di SC nel giorno 3 della fase di induzione di 4 settimane e nel giorno 3 di ciascuna delle 2 fasi di intensificazione tardiva di 8 settimane. La L-asparaginasi nativa di E. coli è stata somministrata per via i.m. a una dose di 6000 U/m² di SC 3 volte a settimana, per un totale di 9 volte durante la fase di induzione e di 6 volte durante ciascuna fase di intensificazione tardiva.

La determinazione dell'efficacia si è basata principalmente sulla dimostrazione di una deplezione di asparagina nel plasma e nel LCS paragonabile (per entità e durata) nei bracci Oncaspar ed L-asparaginasi nativa di E. coli (cfr. «Farmacodinamica»). L'obiettivo specificato nel protocollo dello studio era la riduzione dell'asparagina a una concentrazione sierica ≤1 µM. La quota di pazienti con questo livello di deplezione è stata simile nei 2 bracci dello studio durante le 3 fasi di trattamento nei punti temporali specificati nel protocollo dello studio.

In tutte le fasi del trattamento, la concentrazione sierica di asparagina è diminuita entro 4 giorni dalla prima somministrazione di asparaginasi della fase ed è rimasta bassa per circa 3 settimane sia nel braccio Oncaspar sia nel braccio trattato con L-asparaginasi nativa di E. coli.

Nello studio CCG-1962, la sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS) dopo 3, 5 e 7 anni (IC al 95%) nel braccio Oncaspar rispetto al braccio con L-asparaginasi nativa di E. coli è stata rispettivamente dell'83% (73, 93) contro il 79% (68, 90), del 78% (67, 88) contro il 73% (61, 85) e del 75% (63, 87) contro il 66% (52, 80).

Gli effetti collaterali più frequenti nello studio CCG-1962 sono state le infezioni, tra cui 2 infezioni potenzialmente fatali (1 paziente in ciascun braccio). In generale, l'incidenza e il tipo di effetti collaterali di grado 3 o 4 sono stati simili nei 2 gruppi di trattamento. 2 pazienti nel braccio Oncaspar hanno mostrato reazioni allergiche durante la prima fase di intensificazione ritardata DI#1 (Delayed Intensification, DI) (reazioni allergiche di grado 1 e orticaria di grado 3).

Uno studio pilota è stato condotto su pazienti di età compresa tra 1 e 31 anni con ALL da precursori delle cellule B di nuova diagnosi con caratteristiche di rischio elevato (studio AALL07P4). Questo studio in aperto, controllato, randomizzato ha confrontato un altro preparato di asparaginasi pegilata con Oncaspar come componente di una polichemioterapia con diversi citostatici per il trattamento di prima linea dell'ALL. I criteri relativi ai leucociti erano: a) 1-10 anni di età: leucociti ≥50'000/μl; b) 10-30 anni di età: tutti i livelli di leucociti; c) precedente terapia con steroidi: tutti i livelli di leucociti. Non sono stati ammessi i pazienti precedentemente trattati con una chemioterapia citotossica diversa dagli steroidi e dalla citarabina intratecale. In questo studio sono stati inclusi complessivamente 166 pazienti: 54 sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con 2500 U/m² di SC di Oncaspar e 111 nel gruppo con un prodotto sperimentale a base di asparaginasi pegilata. Oncaspar è stato somministrato a una dose di 2500 U/m² di SC durante la fase di induzione, la fase di consolidamento, la DI e le fasi intermedie di mantenimento a pazienti con ALL ad alto rischio in trattamento con il regime Berlin-Frankfurt-Münster aumentato. La percentuale di pazienti nel braccio di trattamento con Oncaspar con uno stato negativo per la malattia minima residua (MRD) valutabile (<0,1% di cellule leucemiche nel midollo osseo) nel giorno 29 della fase di induzione era dell'80% (40/50). Dopo 4 anni, l'EFS e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) nel braccio di trattamento con Oncaspar erano rispettivamente dell'81,5% (IC al 95%: 62,9-91,7%) e del 90,4% (IC al 95%: 78,5-95,9%).

Pazienti affetti da ALL con ipersensibilità alla L-asparaginasi nativa di E. coli

Oncaspar è stato valutato in 6 studi in aperto con pazienti affetti da malattie ematologiche recidivanti/refrattarie. In questi studi sono stati trattati con Oncaspar complessivamente 94 pazienti con diagnosi di ALL e anamnesi di reazioni allergiche cliniche alla L-asparaginasi nativa di E. coli. Un paziente ha ricevuto Oncaspar per via e.v. a dosi di 250 e 500 U/m² di SC. Agli altri pazienti sono state somministrate 2000 o 2500 U/m² di SC per via i.m. o e.v. I pazienti hanno ricevuto Oncaspar in monoterapia o in combinazione con una polichemioterapia. Nel complesso, sulla base dell'analisi di 5 studi con un totale di 65 pazienti con ALL, e utilizzando il tasso di risposta terapeutica più elevato nel corso dell'intero studio, una remissione completa è stata osservata in 30 pazienti (46%), una remissione parziale in 7 pazienti (11%) e un miglioramento ematologico in 1 paziente (2%). Nel 2^o studio con 29 pazienti con ALL allergici in trattamento con Oncaspar, la risposta durante la fase di induzione è stata valutata in 11 pazienti. In 3 di questi pazienti (27%) è stata ottenuta una remissione completa, in 1 paziente (9%) una remissione parziale, in 1 paziente (9%) un miglioramento ematologico e in 2 pazienti (18%) un effetto terapeutico. L'effetto terapeutico era definito come un miglioramento clinico che non soddisfaceva i criteri per gli altri esiti favorevoli. Durante la fase di mantenimento sono stati valutati 19 pazienti, con una remissione completa osservata in 17 pazienti (89%) e un effetto terapeutico in 1 paziente (5%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Linearità/non linearità

Non applicabile

Le proprietà farmacocinetiche di Oncaspar sono state determinate misurando l'attività dell'asparaginasi mediante dosaggio enzimatico dopo la somministrazione i.m. (CCG-1962) ed e.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) in pazienti non trattati in precedenza con pegaspargasi.

Nello studio CCG-1962, l'attività media dell'asparaginasi ha raggiunto il valore massimo di 1 U/ml nel giorno 5 dopo l'iniezione i.m. L'emivita media dopo l'assorbimento dal sito di iniezione è stata di 1,7 giorni e l'emivita di eliminazione di 5,5 giorni. Il volume di distribuzione allo stato stazionario e la clearance sono stati stimati rispettivamente in 1,86 l/m² e 0,169 l/m² al giorno.

Nello studio AALL07P4, i parametri farmacocinetici sono stati calcolati dopo una singola dose e.v. di 2500 U/m² durante l'induzione mediante analisi PK non compartimentale di campioni di plasma sequenziali; i parametri sono riportati nella tabella 1 (cfr. «Proprietà/effetti»). Durante l'induzione, dopo una singola dose e.v. di 2500 U/m² di Oncaspar, l'attività dell'asparaginasi si è mantenuta ≥0,1 U/ml per 18 giorni dopo la somministrazione nel 95,3% dei pazienti.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici dopo una singola dose e.v. di Oncaspar da 2500 U/m² di SC durante l'induzione (n^o = 47; studio AALL07P4)

* n^o = 47 soggetti valutabili.

^† Mediana (intervallo).

# n^o = 46 soggetti valutabili.

Nello studio DFCI 11-001, l'attività dell'asparaginasi dopo una singola dose e.v. di Oncaspar 2500 U/m² SC è stata valutata durante l'induzione e ogni 2 settimane nella fase post-induzione (cfr. «Proprietà/effetti»). Durante l'induzione, l'attività dell'asparaginasi nel plasma si era mantenuta ≥0,1 U/ml 18 giorni dopo la somministrazione nel 93,5% dei pazienti. Durante la fase post-induzione, un nadir (livello di valle) dell'attività dell'asparaginasi superiore a 0,4 U/ml è stato mantenuto nel 100% dei soggetti dalla settimana 7 fino alla settimana 25. Questi risultati mostrano che quando si somministrano 2500 U/m² di SC di Oncaspar come dose singola o dosi ripetute ogni 2 settimane, l'attività dell'asparaginasi si mantiene a livelli clinicamente rilevanti per tutto l'intervallo di somministrazione (cioè 2 settimane).

A pazienti con ALL di nuova diagnosi è stata somministrata una singola iniezione i.m. di Oncaspar (2500 U/m² di SC) o di asparaginasi nativa di E. coli (25'000 U/m² di SC) o Erwinia (25'000 U/m² di SC). L'emivita di eliminazione plasmatica di Oncaspar è stata significativamente più lunga (5,7 giorni) dell'emivita di eliminazione plasmatica delle asparaginasi native di E. coli (1,3 giorni) ed Erwinia (0,65 giorni). La morte cellulare immediata delle cellule leucemiche in vivo, determinata mediante fluorescenza della rodamina, è stata identica per tutte e 3 le preparazioni di L-asparaginasi.

Pazienti affetti da ALL con recidive multiple sono stati trattati con Oncaspar o asparaginasi nativa di E. coli nell'ambito di una terapia di induzione. Oncaspar è stato somministrato per via i.m. a una dose di 2500 U/m² di SC nei giorni 1 e 15 dell'induzione. L'emivita plasmatica media di Oncaspar è stata di 8 giorni nei pazienti non allergici (AUC 10,35 U/ml/giorno) e di 2,7 giorni nei pazienti allergici (AUC 3,52 U/ml/giorno).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gli studi controllati non sono stati concepiti per valutare formalmente la farmacocinetica di Oncaspar in popolazioni specifiche. Un'analisi della farmacocinetica di popolazione di Oncaspar, basata sui dati degli studi AALLP074 (e.v.), DFCI 11-001 (e.v.) e CCG-1962 (i.m.), ha mostrato che la clearance (lineare e saturabile) aumentava in misura approssimativamente proporzionale alla SC e che il volume di distribuzione aumentava in maniera poco più che proporzionale alla SC. In quest'analisi non sono state osservate differenze statisticamente significative nelle caratteristiche farmacocinetiche tra soggetti di sesso maschile e femminile. Nella popolazione di pazienti studiata (pazienti non trattati in precedenza con pegaspargasi), gli anticorpi anti-pegaspargasi non hanno avuto alcuna influenza statisticamente significativa sull'eliminazione della pegaspargasi. Nei pazienti già trattati con pegaspargasi, la possibile influenza degli anticorpi anti-pegaspargasi sull'eliminazione della pegaspargasi non è nota.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti dei disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di Oncaspar non sono stati studiati.

Poiché gli enzimi proteolitici che metabolizzano Oncaspar sono presenti in tutti i tessuti, l'esatto ruolo del fegato non è noto; tuttavia, una riduzione della funzionalità epatica non dovrebbe portare all'insorgenza di problemi clinicamente rilevanti durante il trattamento con Oncaspar.

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di Oncaspar non sono stati studiati.

Poiché pegaspargasi è una proteina ad alto peso molecolare, non viene escreta dai reni. Nei pazienti con insufficienza renale non si prevedono alterazioni della farmacocinetica di Oncaspar.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sull'uso in soggetti anziani.

Dati preclinici

Tossicità acuta

Pegaspargasi è stata ben tollerata in ratti e cani ai quali sono state somministrate per via e.v. dosi singole di pegaspargasi fino a 500 U/kg di peso corporeo.

Tossicità per somministrazioni ripetute

Uno studio di 4 settimane su ratti trattati per via intraperitoneale con una dose di pegaspargasi di 400 U/kg/giorno ha mostrato una riduzione dell'assunzione di cibo e del peso corporeo rispetto al gruppo di controllo.

Uno studio sui topi di 3 mesi, con pegaspargasi a dosi fino a 500 U/kg per via intraperitoneale o i.m., ha rilevato lievi alterazioni epatocellulari solo alla massima dose intraperitoneale.

Nei cani trattati con 1200 U/kg/settimana di pegaspargasi per 2 settimane sono state osservate soppressione transitoria dell'aumento di peso e riduzione temporanea della conta leucocitaria totale. Inoltre, 1 cane su 4 ha mostrato un aumento dell'attività della transaminasi glutammico-piruvica sierica.

Immunogenicità

In uno studio di 12 settimane sui topi, in cui è stata somministrata ogni settimana per via i.m. o intraperitoneale una dose di pegaspargasi di 10,5 U/topo, non è stata osservata alcuna risposta immunogenica.

Genotossicità

Nel test di Ames con ceppi di Salmonella typhimurium, pegaspargasi si è dimostrata non mutagena.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine con pegaspargasi.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con pegaspargasi.

Gli studi di embriotossicità con L-asparaginasi hanno mostrato indicazioni di un potenziale teratogeno nei ratti trattati tra il 6^o e il 15^o giorno di gestazione, con un NOEL per gli effetti teratogeni di 300 U/kg per via e.v. Nei conigli, dosi e.v. di 50 o 100 U/kg nell'8^o e nel 9^o giorno di gestazione hanno indotto lo sviluppo di feti vitali con malformazioni congenite: non è stato determinato alcun NOEL. A dosi nell'intervallo terapeutico sono state osservate malformazioni multiple ed effetti embrioletali. Non sono stati condotti studi relativi all'influenza sulla fertilità e sullo sviluppo peri e postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli sotto riportati.

La soluzione può essere diluita prima dell'iniezione e.v. con una soluzione iniettabile di glucosio al 5% o di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Oncaspar è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto va smaltito secondo le normative nazionali.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura inferiore ai 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di una contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione della soluzione pronta all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Soluzione diluita

La stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione della soluzione pronta all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni per la manipolazione

Il contatto con questo medicamento può causare irritazioni. La soluzione deve quindi essere manipolata e somministrata con particolare attenzione. Devono essere evitati l'inalazione del vapore e il contatto con la cute e le mucose, soprattutto con gli occhi. In caso di contatto, sciacquare con acqua abbondante per almeno 15 minuti.

Indicazioni per la manipolazione

1.Il personale deve essere istruito alla manipolazione e al trasferimento del medicamento (il personale in gravidanza deve essere esonerato dall'uso di questo medicamento).

2.Deve essere impiegata una tecnica asettica.

3.Si devono seguire le procedure per la corretta manipolazione degli agenti antineoplastici.

4.Si raccomanda di usare guanti monouso e indumenti protettivi durante la manipolazione di Oncaspar.

5.Tutti i materiali per la somministrazione o la pulizia, compresi i guanti, devono essere smaltiti in sacchi per rifiuti pericolosi per l'incenerimento ad alta temperatura.

Ricostituzione

1.Aggiungere un totale di 5,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa e un ago da 21 gauge.

2.Ruotare delicatamente il flaconcino fino alla ricostituzione della polvere. Il flaconcino contiene 4050 U di pegaspargasi sotto forma di soluzione 750 U/ml (300 U di pegaspargasi rimangono nel flaconcino, quindi possono essere somministrate 3750 U).

3.Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particelle estranee visibili. Non utilizzare se la soluzione ricostituita è torbida o se si è formato un precipitato. Non agitare.

Somministrazione

1.Prima della somministrazione, i medicamenti parenterali devono essere ispezionati per escludere la presenza di particelle. Si devono usare solo soluzioni limpide, incolori e prive di particelle estranee visibili.

2.Il medicamento va somministrato per via e.v. o i.m. La soluzione deve essere somministrata lentamente. Per l'iniezione i.m., il volume non deve superare i 2 ml nei bambini e negli adolescenti e i 3 ml negli adulti.

3.Per l'iniezione e.v., la soluzione ricostituita deve essere diluita in 100 ml di soluzione isotonica iniettabile di cloruro di sodio o di soluzione iniettabile di glucosio 5%.

4.La soluzione diluita può essere somministrata nell'arco di 1-2 ore insieme a un'infusione di soluzione iniettabile isotonica di cloruro di sodio o di soluzione iniettabile di glucosio 5% già in corso. Durante la somministrazione di Oncaspar non devono essere infusi altri medicamenti attraverso la stessa linea e.v. (cfr. «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

66934 (Swissmedic)

Confezioni

Oncaspar [A]: 1 flaconcino con 3750 U di polvere per soluzione iniettabile

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) SA, 1202 Genève

Stato dell'informazione

Settembre 2025