Quinsair® 240 mg Soluzione per nebulizzatore
Chiesi SA
Composizione
Principi attivi
Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
Eccipienti
Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione limpida, di colore giallo chiaro, per inalazione con nebulizzatore.
1 ml di soluzione per inalazione con nebulizzatore contiene 100 mg di levofloxacina sotto forma di levofloxacina emiidrata.
Una fiala (di plastica) da 2,4 ml contiene 240 mg di levofloxacina sotto forma di levofloxacina emiidrata.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Quinsair è indicato per il trattamento delle infezioni polmonari croniche dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti adulti affetti da fibrosi cistica (vedi «Proprietà/Effetti»).
Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l'uso corretto dei medicinali antibatterici.
Posologia/Impiego
Posologia
La posologia raccomandata è pari a 240 mg (una fiala) somministrati tramite inalazione due volte al giorno (vedere «Farmacocinetica»).
Quinsair deve essere assunto in cicli di 28 giorni di trattamento alternati a 28 giorni di interruzione. La terapia ciclica può proseguire finché il medico ritiene che il paziente ne tragga un beneficio clinico. L'esperienza clinica esistente è sufficiente solo per 3 cicli.
Le dosi devono essere inalate a intervalli il più vicino possibile a 12 ore.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumerla non appena se ne ricorda, a condizione che trascorra un intervallo di almeno 8 ore prima dell'inalazione della dose successiva. I pazienti non devono inalare il contenuto di più di una fiala per compensare la dose dimenticata.
Qualora si manifesti broncospasmo acuto sintomatico dopo la somministrazione di Quinsair, i pazienti possono trarre beneficio dall'uso di un broncodilatatore a breve durata d'azione per via inalatoria, da assumersi almeno 15 minuti fino a 4 ore prima delle dosi successive (vedere «Avvertenze e precauzioni» e «Effetti indesiderati»).
Istruzioni posologiche particolari
Pazienti anziani ( ≥65 anni)
La sicurezza e l'efficacia di Quinsair nei pazienti anziani con FC non sono state stabilite.
Insufficienza renale
Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. (clearance della creatinina stimata ≥20 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault). L'uso di Quinsair non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <20 ml/min).
Insufficienza epatica
Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Quinsair nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati», «Proprietà/Effetti», «Farmacocinetica» e «Dati preclinici», ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Uso inalatorio.
Dopo l'apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente (vedere la sezione « Altre indicazioni»).
Per i pazienti sottoposti a più trattamenti per via inalatoria, l'ordine di somministrazione raccomandato è il seguente:
1.Broncodilatatori
2.Dornasi alfa
3.Fisioterapia respiratoria
4.Quinsair
5.Steroidi per via inalatoria.
Quinsair deve essere utilizzato esclusivamente con il nebulizzatore Zirela (comprendente una testina aerosol Zirela) fornito nella confezione, collegato a un'unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid (vedere la sezione « Altre indicazioni »). Leggere le istruzioni per l'uso del nebulizzatore Zirela prima del primo uso di Quinsair.
Studi in vitro condotti con il sistema di nebulizzazione Zirela con Quinsair hanno dimostrato le seguenti caratteristiche di somministrazione: diametro aerodinamico mediano in massa (distribuzione delle dimensioni delle goccioline): 3,56 micrometri (deviazione standard geometrica 1,51) velocità di rilascio del farmaco: 24,86 mg/minuto (deviazione standard, SD, 4,05) e quantità totale di farmaco erogata: 236,1 mg (SD 7,1). Il sistema di nebulizzazione Zirela è stato utilizzato per somministrare Quinsair negli studi clinici descritti nella sezione «Proprietà/Effetti».
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
·Anamnesi di disturbi tendinei correlati alla somministrazione di fluorochinoloni;
·Epilessia.
·Gravidanza.
·Allattamento
·Quinsair non deve essere somministrato a bambini o adolescenti in fase di crescita (di età inferiore ai 18 anni), poiché non è stata acquisita esperienza sufficiente sulla sicurezza dell'uso del prodotto in questi gruppi di pazienti. I risultati degli studi sugli animali non escludono completamente la comparsa di lesioni della cartilagine articolare in un organismo non ancora adulto.
Avvertenze e misure precauzionali
I fluorochinoloni, come Quinsair, sono stati associati a effetti indesiderati invalidanti e potenzialmente irreversibili che possono interessare, singolarmente o contemporaneamente, diversi organi dello stesso paziente. Gli effetti indesiderati più frequenti comprendono tendinite, rottura dei tendini, artralgie, effetti sul sistema nervoso periferico e centrale. Queste reazioni possono manifestarsi nelle ore successive all'assunzione di Quinsair. Questi effetti indesiderati si sono verificati in pazienti di tutte le età e senza fattori di rischio preesistenti.
Quinsair deve essere interrotto immediatamente ai primi segni o sintomi di un effetto indesiderato grave.
L'uso di Quinsair deve essere evitato nei pazienti che hanno manifestato effetti indesiderati gravi durante l'uso precedente di medicinali contenenti un chinolone o un fluorochinolone (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il trattamento di questi pazienti con Quinsair deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).
Reazioni di ipersensibilità
Levofloxacina può indurre reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (come angioedema e shock anafilattico). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che adotterà le misure di emergenza appropriate.
Reazioni bollose gravi
Casi di gravi reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, sono stati osservati in caso di somministrazione sistemica di levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento e consultare il medico qualora si presentino segni e sintomi di epatopatia come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolorabilità addominale.
Disturbi epatobiliari
Casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica fatale sono stati osservati in caso di somministrazione sistemica di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (per es. sepsi, vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il proprio medico se compaiono segni o sintomi di compromissione epatica quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolori addominali.
Prolungamento dell'intervallo QT
Usare cautela qualora si utilizzino fluorochinoloni, levofloxacina inclusa, in pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Interazioni», «Effetti indesiderati» e « Posologia eccessiva »), come, per es.:
·sindrome congenita del QT lungo;
·uso concomitante di principi attivi che notoriamente prolungano l'intervallo QT (per es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici);
·squilibrio elettrolitico non corretto (per es. ipokaliemia, ipomagnesiemia);
·cardiopatia (per es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).
I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, occorre usare cautela con l'uso dei fluorochinoloni, levofloxacina inclusa, in queste popolazioni.
Sistema nervoso centrale
È stato osservato un aumento del rischio di effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, che possono manifestarsi già dopo la prima assunzione, quali convulsioni, ipertensione endocranica (inclusa pseudotumore cerebrale), tremori e psicosi tossica, in pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina.
I chinoloni come la levofloxacina possono scatenare convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di convulsioni, il trattamento con Quinsair deve essere interrotto. Quinsair è controindicato nei pazienti epilettici.
La levofloxacina deve essere utilizzata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nei pazienti a rischio di lesioni del sistema nervoso centrale (come ad es. abbassamento della soglia convulsiva, precedenti convulsioni, diminuzione della circolazione cerebrale, alterazioni della struttura cerebrale o dopo un infarto cerebrale) a causa del rischio di effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale.
Reazioni psichiatriche (ad es. nervosismo, agitazione, insonnia, ansia, incubi, pensieri paranoici, confusione, tremori, allucinazioni e depressioni) possono manifestarsi anche dopo la prima assunzione di fluorochinoloni come la levofloxacina. In casi molto rari sono stati osservati un aggravamento della depressione o reazioni psicotiche che hanno portato a pensieri suicidi o comportamenti a rischio come tentativi di suicidio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di questo tipo, la levofloxacina deve essere sospesa e devono essere adottate misure adeguate. Si raccomanda cautela qualora si utilizzi la levofloxacina in pazienti psicotici o in pazienti con una malattia psichiatrica all'anamnesi.
Neuropatia periferica
Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sensoriale e sensitivo-motoria che si manifestano contemporaneamente a parestesia, ipoestesia, disestesia o sensazione di debolezza in pazienti trattati con fluorochinoloni, tra cui la levofloxacina. Tali neuropatie possono manifestarsi rapidamente. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere informati che devono interrompere il trattamento e consultare il medico in caso di comparsa di sintomi neuropatici quali dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o sensazione di debolezza. In questo modo è possibile ridurre il rischio potenziale di lesioni nervose irreversibili. I fluorochinoloni non devono essere utilizzati in pazienti con anamnesi di neuropatia periferica.
Esacerbazione della miastenia
I fluorochinoloni, levofloxacina inclusa, hanno un'azione di blocco neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare nei pazienti affetti da miastenia grave. Gravi reazioni avverse osservate nel periodo successivo alla commercializzazione, tra cui morte e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all'uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave. L'uso di levofloxacina non è raccomandato nei pazienti con anamnesi nota di miastenia grave.
Tendiniti e rotture di tendinee
Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite o rottura tendinea è aumentato nei pazienti di età superiore ai 60 anni, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti che hanno subito trapianti di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l'uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato (vedere «Posologia/Modalità d'uso»). La sicurezza d'uso e l'efficacia di Quinsair nei pazienti di età ≥65 anni affetti da fibrosi cistica non sono state stabilite.
In caso di sospetta tendinite, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato (ad es. immobilizzazione) del tendine o dei tendini colpiti. L'arto o gli arti colpiti devono essere trattati in modo appropriato (ad es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati se compaiono segni di tendinopatia.
Broncospasmo
Il broncospasmo è una complicanza associata ai trattamenti per via inalatoria, tra cui Quinsair (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Qualora si manifesti broncospasmo acuto sintomatico dopo il trattamento, i pazienti possono trarre beneficio dall'uso di un broncodilatatore a breve durata d'azione per via inalatoria prima delle dosi successive (vedere la sezione «Posologia/Modalità d'uso»).
Emottisi
L'uso di medicinali per inalazione può stimolare il riflesso della tosse. Quinsair deve essere somministrato a pazienti con emottisi clinicamente significativa solo se si ritiene che il beneficio del trattamento superi il rischio di indurre ulteriori emorragie.
Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
I pazienti con deficit latente o manifesto dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando trattati con medicinali del gruppo dei chinoloni. Pertanto, se levofloxacina deve essere utilizzata in questi pazienti, deve essere monitorata l'eventuale comparsa di emolisi.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di possibili aumenti dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o delle emorragie nei pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (per es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati qualora questi principi attivi siano somministrati contemporaneamente (vedere la sezione «Interazioni»).
Disturbi della glicemia
Sono stati segnalati disturbi della glicemia comprendenti sia ipoglicemia che iperglicemia, generalmente nei pazienti diabetici sottoposti a trattamento concomitante con un medicinale ipoglicemizzante orale (per es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Diarrea associata a Clostridium difficile
La diarrea, in particolare se grave, persistente e/o mista a sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (fino a diverse settimane dopo il trattamento), può essere sintomatica di una malattia associata a Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-associated disease, CDAD). La CDAD può essere di entità da lieve a potenzialmente fatale e la sua forma più grave è la colite pseudomembranosa. La prescrizione di farmaci antipereistaltici è formalmente controindicata in questa situazione clinica e il trattamento con Quinsair deve essere interrotto immediatamente e deve essere instaurata una terapia antibiotica specifica (ad es. metronidazolo, vancomicina).
Resistenza alla levofloxacina, ad altri agenti anti-infettivi o comparsa di microrganismi resistenti durante il trattamento
Lo sviluppo di P. aeruginosa resistente ai fluorochinoloni e una superinfezione con microrganismi insensibili ai fluorochinoloni sono potenziali rischi associati all'uso di Quinsair. In caso di superinfezione durante la terapia, devono essere adottate le misure opportune.
Disturbi della vista
Sono stati descritti casi molto rari di uveite (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di disturbi della vista o di un qualsiasi effetto a carico degli occhi, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un oculista (vedere le sezioni «Effetti sull'idoneità alla guida e all'uso di macchinari» e «Effetti indesiderati»).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Con levofloxacina sono stati segnalati casi di fotosensibilizzazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a fonti artificiali di raggi UV (per es. lampade solari, centri di abbronzatura) durante il trattamento e nelle prime 48 ore dopo l'interruzione del trattamento per prevenire la fotosensibilizzazione.
Interferenza con esami biologici
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiati nelle urine può produrre risultati falsamente positivi. Può essere necessario confermare i risultati positivi per gli oppiati con metodi più specifici.
Levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e quindi dare origine a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.
Esposizione sistemica alla levofloxacina
La somministrazione di Quinsair può causare un'esposizione sistemica significativa alla levofloxacina (vedere la sezione «Proprietà/Effetti»). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando la levofloxacina viene somministrata contemporaneamente a terapie antibiotiche per via orale o parenterale.
Pazienti con insufficienza renale
Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente dai reni, l'uso di Quinsair nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (clearance della creatinina <20 ml/min) (vedere la sezione «Istruzioni speciali per il dosaggio»).
Aneurisma aortico, dissezione aortica e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache
Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere «Effetti indesiderati»).
Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un'anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o malattia congenita delle valvole cardiache o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti
·sia per aneurisma e dissezione dell'aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es. disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di EhlersDanlos vascolare, sindrome di Turner malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta:
·per aneurisma e dissezione dell'aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta:
·per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).
Il rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.
In caso di dolori improvvisi all'addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso.
I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.
Interazioni
Effetti di altri medicamenti sulla levofloxacina
Levofloxacina è escreta soprattutto in forma immodificata nelle urine e il suo metabolismo è minimo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Non sono attese quindi interazioni con inibitori o induttori di CYP.
Teofillina, fenbufene o simili farmaci antinfiammatori non steroidei
In uno studio clinico non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillinaTuttavia, la soglia convulsiva cerebrale può essere ridotta in misura marcata in caso di cosomministrazione di chinoloni con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei o altre sostanze che abbassano la soglia convulsiva. In presenza di fenbufene, le concentrazioni di levofloxacina sono state superiori del 13% circa in confronto alle concentrazioni osservate quando somministrata da sola.
Probenecid e cimetidina
La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta da cimetidina (24%) e da probenecid (34%). Entrambi i principi attivi, infatti, sono in grado di bloccare la secrezione tubulare renale di levofloxacina. Tuttavia, alle dosi analizzate nello studio, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative siano clinicamente rilevanti. Usare cautela qualora si co-somministri levofloxacina con principi attivi che agiscono sulla secrezione tubulare renale, come probenecid e cimetidina, in particolare nei pazienti con compromissione renale.
Altre informazioni rilevanti
Gli studi di farmacologia clinica hanno evidenziato che la farmacocinetica di levofloxacina non è stata alterata in misura clinicamente significativa in caso di co-somministrazione con i seguenti principi attivi: calcio carbonato, digossina, glibenclamide, ranitidina e warfarin.
Effetti di levofloxacina su altri medicinali
Substrati del CYP1A2
In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di teofillina (un substrato campione di CYP1A2), il che indica che levofloxacina non è un inibitore di CYP1A2.
Substrati del CYP2C9
Uno studio in vitro ha evidenziato un basso potenziale di interazioni tra levofloxacina e i substrati di CYP2C9.
Interazioni mediate dagli effetti sui trasportatori
Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione dei trasportatori chiave associati alla disposizione del farmaco nei reni (polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (organic anion-transporting polypeptide-1B1, OATP1B1), OATP1B3, trasportatore di anioni organici 1 (organic anion transporter-1, OAT1), OAT3 e trasportatore di cationi organici 2 (organic cationic transporter-2, OCT2)) alle esposizioni raggiunte dopo inalazione di 240 mg di levofloxacina due volte al giorno è bassa.
Inoltre, i dati clinici non indicano interazioni con i substrati della glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp), come la digossina.
Ciclosporina
L'emivita di ciclosporina è stata aumentata del 33% quando co-somministrata con levofloxacina Questo aumento dell'emivita non ha rilevanza clinica, pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Antagonisti della vitamina K
Nei pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (per es. warfarin) sono stati osservati aumenti dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o emorragie, che possono essere gravi. Pertanto, i test di coagulazione devono essere monitorati nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»).
Principi attivi che prolungano l'intervallo QT
Levofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che ricevono principi attivi che prolungano l'intervallo QT (per es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali con levofloxacina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati precliniche»).
Tuttavia, in assenza di dati nella specie umana, in base ai risultati di studi preclinici che suggeriscono il rischio di danni dovuti ai fluorochinoloni sulle cartilagini portanti dell'organismo in crescita, l'uso di Quinsair è controindicato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).
Allattamento
Esistono informazioni insufficienti sull'escrezione di levofloxacina nel latte materno; tuttavia, altri fluorochinoloni sono escreti nel latte materno.
In assenza di dati nella specie umana, in base ai risultati di studi preclinici che suggeriscono il rischio di danni dovuti ai fluorochinoloni sulle cartilagini portanti dell'organismo in crescita, l'uso di Quinsair è controindicato durante l'allattamento (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Alcuni effetti indesiderati (ad es. affaticamento, astenia, disturbi visivi, vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrarsi e reagire. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere avvertiti di non guidare né utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza d'uso della posologia raccomandata di Quinsair è stata valutata in 472 pazienti affetti da fibrosi cistica in due studi in doppio cieco, a ciclo singolo, controllati con placebo e in uno studio con comparatore attivo seguito da uno studio di estensione opzionale non controllato.
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati tosse/tosse produttiva (54%), disgeusia (30%) e affaticamento/astenia (25%).
Tabella delle reazioni avverse segnalate con Quinsair
Gli effetti indesiderati con almeno una relazione causale ragionevolmente plausibile con Quinsair sono presentati per sistema organico secondo la classificazione MedDRA. Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classe di sistemi organici | Molto comune | Comune | Non comune |
Infezioni e infestazioni |
| Infezione micosi vulvovaginale | Infezione fungina orale |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
| Anemia*, neutropenia*, aumento della conta eosinofila*, riduzione della conta piastrinica* |
Disturbi del sistema immunitario |
|
| Ipersensibilità* |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia* (11%), perdita di peso* e (27,5%) | Aumento e diminuzione delle glicemia* |
|
Disturbi psichiatrici |
| Insonnia* | Ansia*, depressione* |
Patologie del sistema nervoso | Disfunzione del gusto (30%) | Cefalea, capogiro* | Iposmia*, sonnolenza* |
Patologie dell'occhio |
|
| Disturbi della vista* |
Patologie dell'orecchio e del labirinto |
| Tinnito* | Perdita dell'udito* |
Patologie cardiache** |
|
| Tachicardia*, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG* (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni») |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse/tosse produttiva (54%), dispnea (17,6%), alterazioni delle secrezioni bronchiali (volume e viscosità)* (23,9%), emottisi* (16,3%), diminuzione del volume espiratorio massimo (9,9%)* | Disfonia, diminuzione dei test di funzionalità polmonare*, rumori respiratori anomali* | Broncospasmo***, iperreattività bronchiale,ostruzione delle vie respiratorie |
Patologie gastrointestinali |
| Nausea, vomito, dolori addominali*, diarrea*, stipsi* | Conati di vomito, dispepsia*, flatulenza* |
Patologie epatobiliari |
| Aumento degli enzimi epatici (ALT, AST) | Epatite*, iperbilirubinemia*, anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue* |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Eruzione cutanea | Orticaria*, prurito* |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Artralgia, Mialgia* | tendinite, costocondrite, rigidità articolare |
Patologie renali e urinarie |
| Aumento della creatinina nel sangue* | Insufficienza renale* |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento/astenia (25%), riduzione della tolleranza allo sforzo (13,3%) | Piressia |
|
* Eventi avversi con correlazione incerta con Quinsair, ma notoriamente associati alla somministrazione sistemica di levofloxacina e/o verosimilmente associati a Quinsair e osservati più frequentemente in confronto al placebo negli studi clinici. ** Casi di aneurisma e dissezione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere Avvertenze e precauzioni). *** Per ulteriori dettagli si rimanda al paragrafo seguente. | |||
Tabella di ulteriori reazioni avverse segnalate dopo somministrazione sistemica di levofloxacina
Le reazioni avverse per le quali esista almeno una ragionevole possibilità di correlazione causale con levofloxacina sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le reazioni avverse da farmaco sono elencate secondo la frequenza e in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Classe di sistemi organici | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
Infezioni e infestazioni |
| Infezioni secondarie da micosi o da microrganismi resistenti |
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Leucopenia |
| Pancitopenia**, agranulocitosi**, anemia emolitica** |
Disturbi del sistema immunitario |
|
| Angioedema | Shock anafilattico, shock anafilattoide. Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono manifestarsi già dopo la prima assunzione. |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Ipoglicemia e iperglicemia, soprattutto nei pazienti diabetici | Coma ipoglicemico |
Disturbi psichiatrici |
| Stato confusionale, nervosismo | Reazioni psicotiche (ad es. allucinazioni, paranoia), agitazione, sogni anomali, incubi | Disturbi psicotici con Disturbi psicotici con comportamento autolesivo, tra cui idee suicidarie o tentato suicidio |
Patologie del sistema nervoso | Vertigini | Tremore | Convulsioni, parestesia | Neuropatia periferica sensitiva, neuropatia periferica sensitivo-motoria, discinesia, disturbo extrapiramidale, aguesia, parosmia, compresa, anosmia, sincope, ipertensione endocranica benigna. Sono noti sintomi di altri disturbi della coordinazione muscolare per altri fluorochinoloni. |
Patologie dell'occhio |
|
|
| Perdita transitoria della vista, uveite |
Patologie dell'orecchio e del labirinto |
| Vertigini |
| Disturbi dell'udito |
Patologie cardiache*** |
|
| Palpitazioni | Tachicardia ventricolare, aritmia ventricolare e torsioni di punta (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni») |
Patologie vascolari*** |
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| Ipotensione | È nota una vasculite allergica associata ad altri fluorochinoloni. |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
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| Pneumopatia allergica |
Patologie gastrointestinali |
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| Diarrea sanguinolenta, che in casi molto rari può riflettere un'enterocolite, compresa la colite pseudomembranosa (vedere «Precauzioni e avvertenze»). e precauzioni"). Casi isolati di pancreatite. |
Patologie epatobiliari |
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| Ittero e grave danno epatico, compresa insufficienza epatica acuta con esito fatale, attacchi di porfiria in pazienti affetti da porfiria |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Iperidrosi |
| Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema polimorfo, reazioni di fotosensibilità, vasculite leucocitoclastica, stomatite |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
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| Debolezza muscolare e (cautela nei pazienti affetti da miastenia grave, esacerbazione di miastenia grave grave). | Rabdomiolisi, rottura dei tendini, rottura dei legamenti, strappi muscolari, artriti |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
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| Dolori (in particolare alla schiena, al torace e alle estremità) |
Esami diagnostici |
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| In pazienti trattati contemporaneamente con levofloxacina e antagonisti della vitamina K, sono stati segnalati casi isolati di sanguinamento e/o prolungamento dei parametri della coagulazione (TP, INR), che possono occasionalmente essere gravi. |
* I dati disponibili non consentono di stimarne la frequenza. ** Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo seguente. *** Sono stati segnalati casi di aneurisma e dissezione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di una delle valvole cardiache in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere Avvertenze e precauzioni). | ||||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Qualora si manifesti broncospasmo acuto sintomatico dopo la somministrazione di Quinsair, i pazienti possono trarre beneficio dall'uso di un broncodilatatore a breve durata d'azione per via inalatoria, da utilizzare prima delle dosi successive (vedere le sezioni «Posologia/Modalità d'uso» e «Avvertenze e precauzioni»).
Durante gli studi clinici è stata segnalata una perdita di peso tra gli effetti indesiderati, ma è stata attribuita principalmente alla malattia piuttosto che al medicinale.
Dopo la somministrazione sistemica di levofloxacina sono state segnalate gravi reazioni avverse ematologiche come pancitopenia, agranulocitosi e anemia emolitica. La loro frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Bambini e adolescenti
Negli studi clinici, 51 adolescenti con FC (età ≥12, < 18 anni) hanno ricevuto Quinsair 240 mg due volte al giorno e 6 adolescenti con FC hanno ricevuto Quinsair 120 mg (n = 3) o 240 mg (n = 3) una volta al giorno. Inoltre, 14 bambini con FC (età ≥6, < 12 anni) e 13 adolescenti con FC (età ≥12, < 17 anni) hanno ricevuto Quinsair 180 mg o 240 mg una volta al giorno per 14 giorni. In base a questi dati limitati non sembra esservi alcuna differenza clinicamente rilevante tra il profilo di sicurezza di Quinsair in questi sottogruppi della popolazione pediatrica e quello degli adulti.
Tuttavia, nei bambini sono stati osservati due casi di artralgia negli studi clinici condotti con Quinsair. In particolare, considerando gli effetti sulla cartilagine osservati negli studi sugli animali, non si possono escludere effetti sulla cartilagine nei bambini trattati con levofloxacina orale. Non sono ancora disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine per Quinsair (vedere le sezioni «Posologia/Modalità d'uso» e «Dati preclinici»).
Sono stati segnalati casi molto rari di effetti indesiderati gravi, persistenti (per diversi mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che hanno interessato diversi sistemi organici sensoriali, talvolta multipli (in particolare effetti di tipo tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolori alle estremità, disturbi dell'andatura, neuropatie associate a parestesie e nevralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (tra cui disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione, idee suicide), disturbi della memoria e della concentrazione e disturbi dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto) sono stati segnalati in associazione all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, talvolta indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio deve essere avviato un trattamento sintomatico. Il paziente deve essere posto sotto osservazione e opportunamente idratato. A causa del possibile prolungamento QT, l'elettrocardiogramma deve essere monitorato. L'emodialisi, la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) non sono efficaci per rimuovere levofloxacina dall'organismo. Non esiste alcun antidoto specifico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J01MA12
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, fluorochinoloni
La levofloxacina è un antibiotico appartenente alla classe dei fluorochinoloni. Si tratta dell'enantiomero S del principio attivo racemico ofloxacina.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione di levofloxacina e di altri antimicrobici del gruppo dei fluorochinoloni implica l'inibizione degli enzimi batterici DNA girasi e topoisomerasi IV.
Farmacodinamica
Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica
I parametri relativi agli effetti antibatterici di levofloxacina sono i rapporti Cmax/MIC e AUC/MIC (Cmax = concentrazione massima nella sede dell'infezione, AUC = area sotto la curva (area under the curve) e MIC = minima concentrazione inibente (minimal inhibitory concentration)).
Resistenza
Nella maggior parte dei casi, l'acquisizione di resistenza a levofloxacina avviene tramite un processo graduale di mutazioni del sito d'azione degli enzimi DNA girasi e topoisomerasi IV. Una ridotta sensibilità a levofloxacina può anche essere dovuta all'acquisizione di plasmidi codificanti per proteine che prevengono l'inibizione di tali siti. Anche una ridotta permeabilità batterica (comune in P. aeruginosa) e i meccanismi di efflusso possono conferire o contribuire alla resistenza.
È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.
Concentrazioni critiche
Le concentrazioni critiche di sensibilità stabilite per la somministrazione sistemica (orale o endovenosa) di levofloxacina non sono applicabili alla somministrazione per inalazione.
Efficacia clinica
L'efficacia clinica di Quinsair 240 mg due volte al giorno è stata dimostrata in due studi controllati con placebo (studi 207 e 204) e in uno studio con comparatore attivo (studio 209) su un totale di 448 pazienti affetti da fibrosi cistica e infezione cronica da P. aeruginosa. La maggior parte dei pazienti era adulta. Tutti i pazienti presentavano un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) percentuale previsto compreso tra il 25% e l'85% e avevano anche ricevuto un trattamento antimicrobico per via inalatoria (ma nessuno nei 28 giorni immediatamente precedenti l'ingresso nello studio). Oltre al farmaco in studio, i pazienti hanno continuato il loro trattamento standard per l'infezione polmonare cronica.
Il criterio di valutazione principale dello studio 207 (condotto su 330 pazienti) era il tempo mediano fino all'esacerbazione polmonare. Questo tempo mediano era di 51,5 giorni nei pazienti trattati con Quinsair e di 58 giorni nel gruppo placebo (differenza non significativa, vedere tabella 1). Il trattamento con Quinsair è stato associato a una riduzione più marcata (statisticamente significativa) del contenuto di germi/numero di batteri di P. aeruginosa dopo 28 giorni di trattamento rispetto al gruppo placebo (criterio di valutazione secondario dello studio 207; criterio di valutazione principale dello studio 204 di supporto condotto su 76 pazienti). Inoltre, il valore del FEV1 percentuale previsto ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore del e nei pazienti trattati con Quinsair in entrambi gli studi controllati con placebo.
Lo studio 209 (fase principale) era uno studio di non inferiorità, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, controllato, che confrontava Quinsair 240 ml due volte al giorno con la soluzione di tobramicina per inalazione (TIS) 300 mg due volte al giorno per 3 cicli di trattamento (ogni trattamento comprendeva 28 giorni di trattamento seguiti da 28 giorni senza antibiotici per via inalatoria). Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 3 cicli di tobramicina soluzione per inalazione nei 12 mesi precedenti l'inclusione nello studio, ma nessuno nei 28 giorni immediatamente precedenti l'ingresso nello studio. Il criterio di valutazione principale dello studio 209, che ha coinvolto un totale di 282 pazienti (189 randomizzati nel gruppo Quinsair), era la variazione relativa del FEV1 rispetto al basale al giorno 28 del ciclo 1. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza per la differenza tra i trattamenti in valutazione principale ha confermato la non inferiorità rispetto alla soluzione di tobramicina per inalazione (vedere tabella 2). È stato osservato un miglioramento numerico più marcato del FEV1 al giorno 28 dei tre cicli nei pazienti trattati con Quinsair (non significativo). Il «dominio respiratorio del questionario CFQ-R» al giorno 28 del primo ciclo e il tempo mediano fino alla somministrazione di una terapia antimicrobica contro Pseudomonas hanno mostrato un miglioramento significativamente più marcato nel gruppo Quinsair.
88 pazienti che avevano completato lo studio 209 (fase principale) hanno potuto proseguire con una fase di estensione opzionale per altri 3 cicli di Quinsair e hanno ricevuto almeno 1 dose di Quinsair (32 di loro sono passati dalla soluzione di tobramicina per inalazione durante la fase principale a Quinsair durante la fase di estensione). Un ulteriore miglioramento del FEV1 è stato ottenuto durante gli altri tre cicli di trattamento con Quinsair (variazione media dei minimi quadrati in percentuale prevista dell'1,46-4,83%).
Tabella 1: Risultati dei criteri di valutazione primari e di un criterio di valutazione secondario importante negli studi controllati con placebo sull'efficacia e la sicurezza di Quinsair in pazienti affetti da fibrosi cistica
Parametri | Studi complementari | |||
Studio 207 (ITT) | Studio 204 (ITT) | |||
Placebo | Quinsair | Placebo | Quinsair | |
N = 110 | N = 220 | N = 37 | N = 39 | |
Pazienti ≥18 anni, n (%) | 94 (85,5) | 190 (86,4) | 33 (89,2) | 36 (92,3) |
Criterio di valutazione principale dello studio 207: | ||||
Tempo mediano fino all'esacerbazione polmonare | 58 giorni | 51,5 giorni | - | - |
Rapporto di rischio [IC al 95%] b | 1,33 [0,96; 1,84]; | - | ||
Criterio di valutazione principale dello studio 204, criterio di valutazione secondario dello studio 207: | ||||
Variazione del numero di batteri P. aeruginosa nell'espettorato rispetto alla situazione iniziale al giorno 28 Media con il metodo dei minimi quadrati (×1010 UFC/g di espettorato, [ET]) | 0,04 (0,17) | -0,59 (0,14) | N = 32 c 0,39 (0,23) | N = 34 c -0,80 (0,23) |
Differenza tra i trattamenti (×1010 UFC/g di espettorato, [IC al 95%]) d | -0,63 | -1,19 | ||
Criterio di valutazione secondario degli studi 204 e 207: | ||||
FEV1 in percentuale prevista Variazione rispetto alla situazione iniziale al giorno 28 Media con il metodo dei minimi quadrati (ET) | 1,24 (1,04) | 3,66 (0,87) | -3,46 (2,83) e | 6,11 (2,93) e |
Differenza tra i trattamenti al giorno 28 [IC al 95%] d | 2,42 [0,53; 4,31]; | 9,57 [3,39; 15,75]; | ||
IC = intervallo di confidenza; FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ITT = intenzione di trattare (tutti i pazienti randomizzati); p = valore di p; ES = errore standard; UFC = unità formanti colonie a Nota: nello studio 204, altri 38 pazienti sono stati randomizzati al gruppo Quinsair 120 mg una volta al giorno e altri 37 pazienti sono stati randomizzati al gruppo Quinsair 240 mg una volta al giorno. b Rapporto di rischio stimato mediante un modello di regressione di Cox; valore p determinato con un test log-rank. c L'endpoint primario dello studio 204 era l'efficacia nella popolazione valutabile (Efficacy Evaluable Population, ovvero tutti i pazienti senza violazioni gravi del protocollo e che hanno ricevuto almeno l'80% del farmaco in studio durante i 28 giorni di trattamento). d Differenza media con il metodo dei minimi quadrati per Quinsair meno placebo. e ANCOVA (analisi di covarianza) con le condizioni del trattamento, la regione, l'età (16-18 anni, >18 anni) e il FEV1 percentuale previsto al basale, in quartili. f Testato con un alfa di 0,05. | ||||
Tabella 2: Risultati per gli endpoint primari e secondari più rilevanti nello studio di efficacia e sicurezza con controllo attivo condotto con Quinsair in pazienti affetti fibrosi cistica
Parametri | Studio pivot - Studio 209 (fase principale; ITT) | ||
TIS | Quinsair | Differenza di trattamentoa | |
≥18 anni, n (%) | 84 (90,3) | 170 (89,9) |
|
Endpoint primario: | |||
Variazione relativa di FEV1 dal basale al giorno 28 del ciclo 1 | N = 93 0,38 (1,262)b | N = 189 2,24 (1,019)b | Media con il metodo dei minimi quadrati [IC al 95%]: 1,86 [-0,66; 4,39] c |
Endpoint secondari: | |||
Variazione relativa di FEV1 dal basale al giorno 28 del ciclo 2 | N = 84 -0,62 (1,352)b | N = 170 2,35 (1,025)b | Media con il metodo dei minimi quadrati [IC al 95%]: 2,96 [-0,03; 5,95] |
Variazione relativa di FEV1 dal basale al giorno 28 del ciclo 3 | N = 83 -0,09 (1,385)b | N = 166 1,98 (1,049)b | Media con il metodo dei minimi quadrati [IC al 95%]: 2,07 [-1,01; 5,15] |
IC = intervallo di confidenza; FEV1 = volume espiratorio forzato (forced expiratory volume) in 1 secondo; ITT = intenzione di trattare (tutti i pazienti randomizzati); ES = errore standard; TIS = soluzione di tobramicina per inalazione. a Differenza tra i trattamenti per Quinsair meno TIS, o rapporto di rischio per l' o Quinsair/TIS. b Media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (ES) c La non inferiorità è stata definita come il superamento del limite inferiore predefinito dell'intervallo di confidenza nella differenza tra i trattamenti del criterio di valutazione principale del 4%. | |||
Farmacocinetica
Assorbimento
La massima concentrazione plasmatica (Cmax) di levofloxacina dopo somministrazione per via inalatoria è stata osservata circa 0,5-1 ora dopo la somministrazione. La somministrazione di dosi multiple di Quinsair 240 mg due volte al giorno per via inalatoria determina un'esposizione sistemica di levofloxacina più bassa del 50% circa rispetto a quanto osservato dopo somministrazione sistemica di dosi analoghe (vedere Tabella 3). Tuttavia, l'esposizione sistemica osservata è variabile e i livelli sierici di levofloxacina dopo inalazione di Quinsair possono talvolta rientrare nell'intervallo dei valori osservati dopo somministrazione sistemica di dosi paragonabili
Tabella 3: Confronto tra i parametri farmacocinetici medi (DS) di dosi multiple di levofloxacina dopo somministrazione di Quinsair per via inalatoria in pazienti con FC e dopo somministrazione orale ed endovenosa di levofloxacina in volontari adulti sani
Parametri farmacocinetici | Quinsair | Levofloxacina sistemica | |
Inalazione 240 mg | 500 mg per via orale | 500 mg per via e.v. | |
Cmax (μg/ml) | 2,4 (1,0) | 5,7 (1,4) | 6,4 (0,8) |
AUC(0-24) (µg•h/ml) | 20,9 (12,5) | 47,5 (6,7) | 54,6 (11,1) |
e.v. = endovenosa; DS = deviazione standard * Valore di riferimento dall'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con fibrosi cistica ** Pazienti maschi sani, di età compresa tra 18 e 53 anni | |||
Le concentrazioni medie post-dose nell'espettorato sono state di circa 500-1.900 µg/mL, approssimativamente 400-1.700 volte superiori a quelle osservate nel siero.
Non è noto se tali concentrazioni siano raggiunte in tutti i siti di infezione e se sia sufficiente eliminare efficacemente il P. aeruginosa, ad esempio dalle placche mucose.
Distribuzione
Il 30-40% circa di levofloxacina è legato a proteine sieriche. Il volume apparente medio di distribuzione di levofloxacina nel siero è di circa 250 L dopo inalazione di Quinsair 240 mg due volte al giorno.
Metabolismo
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Eliminazione
Levofloxacina è assorbita per via sistemica dopo inalazione di Quinsair ed eliminata in modo simile a levofloxacina somministrata per via sistemica. Dopo somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina è eliminata dal plasma piuttosto lentamente (t½: compreso tra 6 e 8 ore). L'emivita di levofloxacina dopo inalazione di Quinsair è compresa tra 5 e 7 ore circa. L'eliminazione avviene principalmente per via renale (> 85% della dose dopo somministrazione orale o endovenosa). La clearance totale media apparente di levofloxacina dopo somministrazione sistemica di una dose singola da 500 mg è stata di 175 +/- 29,2 mL/min. La clearance apparente (CL/F) di levofloxacina dopo inalazione di Quinsair 240 mg due volte al giorno è di 31,8 +/- 22,4 L/ora.
Linearità
Dopo somministrazione sistemica, levofloxacina segue una farmacocinetica lineare nell'intervallo compreso tra 50 e 1.000 mg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Insufficienza renale
Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica della levofloxacina somministrata per via inalatoria non sono stati studiati. Tuttavia, le dosi non sono state modificate negli studi clinici con Quinsair che consentivano l'inclusione di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance stimata della creatinina ≥20 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault nei pazienti adulti e ≥20 mL/min/1,73 m2 calcolata con il metodo «bedside» di Schwartz nei pazienti di età < 18 anni). Gli studi basati sulla somministrazione sistemica di levofloxacina mostrano che la compromissione renale ne modifica la farmacocinetica; con la riduzione della funzione renale (clearance stimata della creatinina < 50 mL/min), l'eliminazione e la clearance renale sono ridotte e l'emivita di eliminazione è aumentata. Pertanto, le dosi di Quinsair non devono essere modificate nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Tuttavia, l'uso di Quinsair non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 20 mL/min, vedere la sezione «Posologia/Modalità d'uso»).
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Quinsair in pazienti con compromissione epatica. A causa dello scarso metabolismo epatico di levofloxacina non ci si attendono variazioni della farmacocinetica in caso di compromissione epatica.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Quinsair nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere la sezione «Posologia/Modalità d'uso»).
La farmacocinetica di levofloxacina dopo inalazione di Quinsair 240 mg due volte al giorno è stata studiata in pazienti pediatrici con FC di età pari o superiore ai 12 anni e peso ≥30 kg. Un modello di farmacocinetica di popolazione basato su un campionamento ridotto ha evidenziato che le concentrazioni sieriche di levofloxacina sono state paragonabili nei pazienti pediatrici e adulti dopo 28 giorni di trattamento. Nello studio 207 sono state osservate concentrazioni più elevate nell'espettorato degli adulti in confronto ai pazienti pediatrici; concentrazioni simili nell'espettorato dei pazienti adulti e pediatrici sono state osservate nello studio 209.
Pazienti anziani (≥65 anni)
La farmacocinetica di levofloxacina somministrata per via inalatoria non è stata studiata negli anziani. Dopo somministrazione sistemica non sono state riscontrate differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra soggetti giovani e anziani, eccettuate quelle associate alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età.
Sesso
I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato differenze legate al sesso nell'esposizione sistemica a levofloxacina dopo somministrazione di Quinsair.
Origine etnica
Gli effetti dell'etnia sulla farmacocinetica di levofloxacina somministrata per via inalatoria non sono stati studiati. Dopo somministrazione sistemica, l'effetto dell'etnia sulla farmacocinetica di levofloxacina è stato esaminato tramite un'analisi covariata effettuata sui dati ottenuti in 72 soggetti: 48 bianchi e 24 non bianchi. La clearance totale apparente e il volume di distribuzione apparente non hanno subito variazioni a seconda dell'ethnia dei soggetti.
Dati preclinici
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
È stato evidenziato che i fluorochinoloni causano artropatia delle articolazioni portanti in animali immaturi. Come altri fluorochinoloni, levofloxacina ha avuto effetti sulla cartilagine (vescicole e cavità) nel ratto e nel cane. Questi risultati sono stati più marcati negli animali giovani.
Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche in cellule batteriche o di mammifero, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in cellule polmonari di criceto cinese in vitro. Questi effetti sono attribuibili all'inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (test del micronucleo, test dello scambio intercromatidico, test della sintesi non programmata del DNA, test del dominante letale) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico. Gli studi nel topo hanno evidenziato che levofloxacina possiede attività fototossica solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in un test di fotomutagenesi. In uno studio di fotocancerogenesi levofloxacina ha ridotto lo sviluppo tumorale.
Levofloxacina non ha alterato la fertilità o le prestazioni riproduttive nel ratto e l'unico effetto sui feti è stato un ritardo della maturazione dovuto a tossicità materna.
Gli studi preclinici condotti con levofloxacina somministrata per via inalatoria non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza (respiratoria), tossicità a dosi singole e tossicità a dosi ripetute
Altre indicazioni
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicinale non deve essere utilizzato dopo la data riportata dopo la dicitura «verwendbar bis» o «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce.
Indicazioni per la manipolazione
Solo per uso singolo. Dopo l'apertura, il contenuto dell'ampolla deve essere utilizzato immediatamente. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.
Quinsair deve essere somministrato tramite inalazione della durata di 5 minuti con un nebulizzatore portatile Zirela specifico per Quinsair e una testina per aerosol Zirela collegata a un'unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid (vedere la sezione «Posologia/Modalità d'uso»). Quinsair non deve essere utilizzato con altri tipi di nebulizzatori portatili o testine per aerosol.
Le istruzioni di base per l'uso sono riportate in basso. Per istruzioni più dettagliate si rimanda al foglio illustrativo e alle istruzioni per l'uso del produttore del dispositivo.
Trasferire l'intero contenuto di una fiala nel serbatoio per il farmaco del nebulizzatore portatile Zirela. Chiudere il serbatoio del farmaco allineando le linguette sulla capsula di chiusura del farmaco con le scanalature presenti sul serbatoio. Premere e ruotare la capsula di chiusura in senso orario fino all'arresto. Far sedere il paziente in posizione rilassata, con la schiena diritta. Mantenere il nebulizzatore portatile diritto e tenere premuto il tasto on/off sull'unità di controllo per alcuni secondi. L'unità di controllo emetterà un singolo segnale acustico e l'indicatore luminoso diventerà verde. Dopo alcuni secondi, una nube di aerosol inizierà a fluire nella camera aerosol del nebulizzatore portatile Zirela. Continuando a tenere il nebulizzatore portatile diritto, inserire il boccaglio nella bocca del paziente e controllare che le labbra siano ben chiuse intorno al boccaglio. Invitare il paziente a inspirare ed espirare attraverso il boccaglio fino al termine del trattamento. Al termine del trattamento, l'unità di controllo emetterà un doppio segnale acustico. Rimuovere l'unità di controllo e smontare il nebulizzatore portatile Zirela per la pulizia e la disinfezione.
Non mettere altri medicinali nel nebulizzatore portatile Zirela.
Numero dell'omologazione
66555 (Swissmedic).
Confezioni
Una confezione per 28 giorni contenente 56 (14 bustine da 4) fiale da 240 mg e una scatola contenente un nebulizzatore Zirela con le istruzioni per l'uso del produttore. (A)
Titolare dell’omologazione
Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
Distribuzione
OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
Stato dell'informazione
Maggio 2025