Fluvastatin-Mepha 80 retard Depotabs^®

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Fluvastatina sotto forma di fluvastatina sodica.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: carragenani, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: idrossipropilcellulosa, ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

1 Depotabs di Fluvastatin-Mepha 80 retard contiene 4,46 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 Depotabs di Fluvastatin-Mepha 80 retard contiene 80 mg di fluvastatina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dislipidemia

Adulti:

Riduzione di livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e di livelli elevati di colesterolo HDL in adulti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia primaria mista (fenotipo IIa e IIb secondo Fredrickson) che non rispondono adeguatamente alla dieta.

Bambini e adolescenti:

Riduzione di livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e di livelli elevati di colesterolo HDL in ragazzi (9–16 anni) e ragazze in età postpuberale (10–16 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote che non rispondono adeguatamente alla dieta.

Altre indicazioni:

Negli adulti con cardiopatia coronarica per ridurre il rischio di una nuova procedura di rivascolarizzazione coronarica.

Posologia/Impiego

Fluvastatin-Mepha 80 retard può essere assunto in dose singola in qualunque momento della giornata. Le Depotabs di Fluvastatin-Mepha 80 retard devono essere assunte intere con un bicchiere d'acqua e indipendentemente dai pasti.

Posologia abituale

Adulti

Prima del trattamento con Fluvastatin-Mepha 80 retard, i pazienti devono essere sottoposti a una dieta ipocolesterolemizzante, che deve essere continuata durante il trattamento.

La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg o 40 mg o 80 mg. 1 Depotabs di Fluvastatin-Mepha 80 retard è equivalente alla dose giornaliera di 80 mg. Per la dose giornaliera di 20 mg o 40 mg, deve essere usata una formulazione appropriata. La dose iniziale deve essere regolata individualmente in funzione del livello basale e del livello target di C-LDL.

Nei pazienti con cardiopatia coronarica trattati con intervento coronarico percutaneo, la dose giornaliera appropriata è di 80 mg.

A una data dose, il massimo effetto ipolipidemizzante si raggiunge entro 4 settimane. La dose deve essere regolata in funzione della risposta del paziente e gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane. L'effetto terapeutico di Fluvastatin-Mepha 80 retard si mantiene in caso di trattamento prolungato.

Fluvastatin-Mepha 80 retard è efficace in monoterapia.

Sono disponibili studi che dimostrano l'efficacia e la tollerabilità della fluvastatina in combinazione con acido nicotinico, colestiramina o fibrati (cfr. anche la rubrica «Interazioni»). Tuttavia, è necessario un monitoraggio speciale dei pazienti con riferimento alla miopatia.

Istruzioni posologiche specifiche

Dosaggio in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Ragazzi (9–16 anni)

Ragazze in età postpuberale (10–16 anni)

Prima del trattamento con Fluvastatin-Mepha 80 retard, i pazienti devono essere sottoposti a una dieta ipocolesterolemizzante per 6 mesi, che deve essere continuata durante il trattamento.

La dose iniziale deve essere regolata individualmente in funzione del livello basale e del livello target di C-LDL. Negli studi clinici è stata somministrata una dose giornaliera iniziale di 20 mg. La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg, 40 mg o 80 mg. 1 Depotabs di Fluvastatin-Mepha 80 retard è equivalente alla dose giornaliera di 80 mg. Per la dose giornaliera di 20 mg o 40 mg, deve essere usata una formulazione appropriata.

La somministrazione concomitante di fluvastatina e acido nicotinico, colestiramina o fibrati non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La fluvastatina viene escreta quasi esclusivamente attraverso il fegato; solo il 6% circa di una dose somministrata è riscontrabile nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina non risulta alterata in presenza di insufficienza renale lieve o grave; pertanto, in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Fluvastatin-Mepha 80 retard è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o in presenza di innalzamento persistente, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici hanno confermato l'efficacia e la tollerabilità della fluvastatina in pazienti di età superiore e inferiore a 65 anni. Al riguardo è stato osservato che i pazienti anziani (> 65 anni) sono tendenzialmente più responsivi al trattamento, senza che ciò ne riduca la tollerabilità. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alla fluvastatina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Malattia epatica attiva o innalzamento persistente, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Funzionalità epatica

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale e non fatale durante il trattamento con alcune statine, inclusa fluvastatina. I pazienti devono essere informati di segnalare immediatamente potenziali segni e sintomi di insufficienza epatica (ad esempio, nausea, vomito, perdita di appetito, ittero, alterazione della funzione cerebrale, lievi ecchimosi o sanguinamenti). In tal caso, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Come con altri medicamenti ipolipemizzanti, è raccomandata in tutti i pazienti l'esecuzione di prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e 12 settimane dopo l'inizio del trattamento o in caso di aumento della dose e in seguito periodicamente. Se si dovesse riscontrare un aumento dell'aspartato aminotransferasi o dell'alanina aminotransferasi eccedente tre volte il limite superiore della norma e persistente, il medicamento deve essere sospeso. Molto raramente sono stati osservati casi di epatite presumibilmente iatrogena.

La cautela è indicata quando la fluvastatina è usata in pazienti con storia di malattia epatica nota o che consumano quantità eccessive di alcol.

Apparato muscolo-scheletrico

Durante il trattamento con fluvastatina, casi di miopatia sono stati riportati raramente, mentre casi di miosite e di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), inclusa la fluvastatina, non devono essere usati con formulazioni sistemiche di acido fusidico.

La rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di decesso) è stata riportata in pazienti in terapia concomitante con acido fusidico sistemico e statine (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Il trattamento con fluvastatina deve essere interrotto se la terapia con acido fusidico sistemico è indispensabile. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di qualunque sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è richiesto un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, la co-somministrazione di fluvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti con mialgie diffuse di eziologia sconosciuta, ipersensibilità muscolare, debolezza muscolare e/o marcato aumento dei livelli di creatinchinasi (CK), si deve considerare la presenza di miopatia, miosite o rabdomiolisi. I pazienti devono quindi essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi disturbo muscolare, ipersensibilità o debolezza muscolare di origine non chiara, soprattutto se questi sintomi sono accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

Sono stati riferiti casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Le caratteristiche cliniche della IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e livelli elevati di creatinchinasi sierica, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi:

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo l'esercizio fisico o in presenza di qualsiasi altra possibile causa di livelli elevati di creatinchinasi, poiché ciò complicherebbe l'interpretazione dei valori.

Prima del trattamento:

Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere con cautela la fluvastatina nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi e alle sue complicanze. I livelli di creatinchinasi devono essere determinati prima di iniziare il trattamento con una statina nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale,

·ipotiroidismo,

·storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari,

·storia di tossicità muscolare legata a terapia con statine o fibrati,

·abuso di alcol,

·sepsi,

·ipotensione,

·trauma,

·chirurgia maggiore,

·gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici,

·epilessia non controllata.

·Nei pazienti anziani (> 70 anni), deve essere consideratala la necessità di tale determinazione, data la possibile presenza di fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni, si deve valutare il rapporto tra il rischio correlato al trattamento e il potenziale beneficio terapeutico. Si raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli basali di creatinchinasi sono significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), devono essere misurati di nuovo dopo 5–7 giorni per confermare il risultato.

Se continuano a essere significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), il trattamento con una statina deve essere interrotto.

Durante il trattamento

Se i pazienti trattati con fluvastatina manifestano dolore, debolezza o crampi muscolari, si devono misurare i livelli plasmatici di creatinchinasi. Se questi livelli sono significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano malessere quotidiano, si deve considerare l'opportunità di sospendere il trattamento anche con un livello di creatinchinasi ≤5 volte l'ULN.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di creatinchinasi tornano nei limiti della norma, si può considerare l'opportunità di riprendere il trattamento con fluvastatina o con un'altra statina alla dose efficace più bassa e sotto rigoroso monitoraggio.

Il rischio di rabdomiolisi con il trattamento concomitante con inibitori dell'isoenzima CYP3A4 e con fibrati o ciclosporina può essere aumentato.

Si è osservato che il rischio di miopatia aumenta nei pazienti in trattamento concomitante con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, immunosoppressori (inclusa ciclosporina), fibrati, acido nicotinico, eritromicina o derivati azolici antifungini in combinazione con ciclosporina (cfr. anche la rubrica «Interazioni»). Casi isolati di miopatia in seguito alla somministrazione concomitante di fluvastatina e ciclosporina, come pure di fluvastatina e colchicina, sono stati riportati dopo l'immissione in commercio. La fluvastatina deve quindi essere usata con cautela in questi pazienti (cfr. la rubrica «Interazioni»).

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Fluvastatin-Mepha 80 retard Depotabs deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e i derivati azolici antifungini inibiscono la biosintesi del colesterolo a diversi livelli. I livelli di ciclosporina devono essere attentamente nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con ciclosporina e fluvastatina e che necessitano anche di un trattamento con un azolico. I pazienti con micosi concomitante non devono, se possibile, ricevere preparati che interagiscano con la fluvastatina.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine aumentano la glicemia e che in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Tuttavia, a questo rischio si contrappone la riduzione del rischio vascolare legato all'uso delle statine e, quindi, non deve essere motivo per interrompere la terapia. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati sull'uso della fluvastatina in pazienti con la rara patologia denominata ipercolesterolemia familiare omozigote.

Pazienti pediatrici

In alcuni studi clinici, 11 pazienti trattati con fluvastatina sono stati tenuti sotto controllo per un periodo massimo di 5 anni.

La fluvastatina è stata studiata solo in pazienti di sesso maschile di 9–16 anni e di sesso femminile in età postpuberale (10–16 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per Depotabs, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Secondo i risultati ottenuti da studi in vitro (mibefradil) e in vivo (itraconazolo ed eritromicina) con inibitori del CYP3A4, non ci si attendono interazioni farmacologiche rilevanti con gli inibitori del CYP3A4, poiché il CYP3A4 svolge un ruolo secondario nel metabolismo della fluvastatina.

Inoltre, la fluvastatina non è né un induttore né un inibitore del CYP3A4. Pertanto, non si prevedono interazioni farmacologiche tra fluvastatina e substrati del CYP3A4.

Interazioni con alimenti

L'assunzione di fluvastatina con la cena o 4 ore dopo la cena non ha differenze percettibili sull'azione ipolipemizzante.

Considerando gli effetti minimi del CYP3A4 sul metabolismo della fluvastatina, non ci si attende un'interazione con il succo di pompelmo.

Interazioni con medicamenti

Effetto di altri medicamenti sulla fluvastatina

Derivati dell'acido fibrinico (fibrati) e niacina (acido nicotinico):

L'uso concomitante di fluvastatina e gemfibrozil o niacina (acido nicotinico) non ha effetti clinicamente rilevanti sulla biodisponibilità della fluvastatina o degli altri agenti ipolipemizzanti.

La co-somministrazione di bezafibrato e fluvastatina aumenta la biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%. Poiché è stato osservato un aumento del rischio di miopatia nei pazienti che ricevono altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione a uno di queste molecole, tali combinazioni devono essere usate con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Itraconazolo ed eritromicina: La somministrazione concomitante di fluvastatina con itraconazolo ed eritromicina (studiata solo in dose singola), potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. Avendo quest'enzima un ruolo irrilevante nel metabolismo della fluvastatina, è improbabile che di altri inibitori del CYP3A4 (per esempio, ketoconazolo) influiscano significativa sulla biodisponibilità della fluvastatina. Per quanto riguarda la ciclosporina, vedere di seguito.

Fluconazolo: La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max di circa l'84% e il 44%, rispettivamente. Pertanto, si deve prestare cautela quando la fluvastatina è somministrata in associazione con il fluconazolo.

Ciclosporina: Studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) aumenta nei pazienti in terapia concomitante stabile con ciclosporina con buona tollerabilità (AUC della fluvastatina aumentata del 94%).

I risultati di un altro studio in cui le compresse di fluvastatina (80 mg di fluvastatina) a rilascio prolungato sono state somministrate a pazienti con trapianto renale in trattamento concomitante stabile con ciclosporina dimostrano che l'AUC e la C_max della fluvastatina aumenta di 2 volte rispetto ai dati storici ottenuti su soggetti sani. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Resine a scambio ionico: La fluvastatina deve essere somministrata non prima di 4 ore dopo l'assunzione di una resina a scambio ionico (per esempio, colestiramina) per evitare interazioni con legame della fluvastatina alla resina.

Rifampicina: La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con rifampicina ha comportato una riduzione di circa il 50% della biodisponibilità della fluvastatina. Sebbene attualmente non vi siano evidenze cliniche a supporto di un'alterazione dell'efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi), può essere giustificato un adeguato aggiustamento del dosaggio della fluvastatina al fine di ottenere una riduzione soddisfacente dei livelli lipidici.

Antagonisti del recettore H₂ per l'istamina e inibitori della pompa protonica: La somministrazione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo induce un aumento della biodisponibilità della fluvastatina (AUC aumentata del 24–33%). Tuttavia, tale dato non è clinicamente significativo. Non sono stati condotti studi di interazione con altri antagonisti del recettore H₂/inibitori della pompa protonica.

Fenitoina: Avendo la fenitoina un ruolo irrilevante nella farmacocinetica della fluvastatina, in caso di terapia concomitante non si richiede alcun aggiustamento della dose di fluvastatina.

Medicamenti cardiovascolari

Quando la fluvastatina è somministrata in associazione con propranololo, losartan, clopidogrel, digossina o amlodipina, non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Sulla base dei dati di farmacocinetica, quando la fluvastatina viene somministrata in associazione con tali medicamenti non sono richiesti controlli né l'aggiustamento del dosaggio.

Effetto della fluvastatina su altri medicamenti

Ciclosporina: Fluvastatina capsule (40 mg di fluvastatina) e fluvastatina compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) non hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina in caso di somministrazione concomitante (cfr. la rubrica «Effetto di altri medicamenti sulla fluvastatina»).

Colchicina: Non sono disponibili dati sull'interazione farmacocinetica tra fluvastatina e colchicina. Tuttavia, in caso di somministrazione concomitante con la colchicina sono stati osservati miotossicità, compresi dolore e debolezza muscolare, e rabdomiolisi.

Fenitoina: L'entità delle variazioni dei parametri farmacocinetici della fenitoina in corso di co-somministrazione di fluvastatina è relativamente modesta (aumento stimato dell'AUC allo stato stazionario circa il 33%). Tuttavia, tale aumento può essere clinicamente rilevante nei pazienti che richiedono alti livelli di fenitoina per il controllo delle crisi. Quando i due medicamenti sono somministrati in associazione, il monitoraggio standard dei livelli plasmatici di fenitoina è sufficiente tranne nei suddetti casi.

Warfarin e altri derivati cumarinici: In volontari sani, la somministrazione concomitante di fluvastatina e warfarin in dose singola non ha indotto alcuna variazione con riferimento ai livelli plasmatici e al tempo di protrombina rispetto alla monoterapia con warfarin. Tuttavia, nei pazienti in terapia concomitante con a fluvastatina e warfarin o altri derivati cumarinici sono stati riportati molto raramente casi isolati di sanguinamento e/o di innalzamento del tempo di protrombina. Pertanto, nei pazienti che ricevono warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina quando s'inizia o s'interrompe il trattamento con fluvastatina o quando si cambia il dosaggio. Non sono disponibili studi di interazione con gli anticoagulanti usati in Svizzera (acenocumarolo, fenprocumone).

Antidiabetici orali: Nei pazienti che ricevono sulfaniluree orali (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione concomitante di fluvastatina non altera significativamente il controllo glicemico

In pazienti (n = 32) che ricevono glibenclamide per il trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione concomitante di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la C_{max, l'}AUC e il t_1/2 di glibenclamide di circa il 50%, 69% e 121%, rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha aumentato la C_max e l'AUC medie della fluvastatina del 44% e del 51%, rispettivamente. In questo studio non sono stati rilevate variazioni nei livelli di glucosio, insulina o C-peptide. Tuttavia, i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide e fluvastatina devono continuare a essere monitorati quando la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg al giorno.

Clopidogrel: La fluvastatina non ha influito sull'efficacia antiaggregante piastrinica di clopidogrel. Pertanto, la fluvastatina e il clopidogrel possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamenti della dose.

Acido fusidico sistemico: La combinazione di statine, tra cui la terapia con fluvastatina e acido fusidico, può indurre una rabdomiolisi potenzialmente letale. La rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di decesso) è stata riportata in pazienti in terapia concomitante con acido fusidico sistemico e statine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di quest'interazione non è noto.

Il trattamento con fluvastatina deve essere interrotto se la terapia con acido fusidico sistemico è indispensabile.

Il trattamento con fluvastatina può essere ripreso sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente dei derivati biologicamente attivi del colesterolo, possono essere dannosi per il feto o per il lattante. Pertanto, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono controindicati durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne che non usano un metodo contraccettivo efficace. In presenza di una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione della fluvastatina nel latte materno; pertanto, non deve essere assunta durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, di condurre veicoli e di impiegare macchinari e macchine può essere compromessa.

Effetti indesiderati

La frequenza è stata definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000, «raro» (< 1/1000, ≥1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono lievi sintomi gastrointestinali, insonnia e cefalea.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, insonnia, vertigine.

Molto raro: parestesia, disestesia e ipoestesia, anche note per essere associate a sottostanti disturbi del metabolismo lipidico, polineuropatia.

Non nota: miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Non nota: miastenia oculare.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, dolore addominale, nausea, bruciore di stomaco, stitichezza, flatulenza, diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità come rash, orticaria.

Molto raro: altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema, reazioni cutanee simili a lupus eritematoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Raro: mialgia, debolezza muscolare, miopatia.

Molto raro: miosite, rabdomiolisi, sindrome lupus-simile.

La rabdomiolisi è un effetto indesiderato potenzialmente letale.

Casi isolati di disturbi del tendine d'Achille, raramente associati a rottura.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi e delle transaminasi

Altri effetti indesiderati attraverso segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati sono stati desunti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura dopo l'immissione sul mercato di fluvastatina. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente e da una popolazione di dimensioni non definibili, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza (frequenza non nota). Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno della classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati per gravità.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

In due studi clinici, il profilo di sicurezza della fluvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultato simile a quello osservato negli adulti. In entrambi gli studi clinici, tutti i bambini e gli adolescenti non hanno evidenziato effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale.

Valori di laboratorio: Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e altri ipolipemizzanti sono stati associati a alterazioni dei parametri biochimici di funzionalità epatica. Aumenti confermati delle transaminasi sieriche oltre tre volte il limite superiore della norma si sono verificati in un modesto numero di pazienti (1–2%). Aumenti marcati dei livelli di creatinfosfochinasi oltre cinque volte il limite superiore della norma sono stati osservati in un numero molto modesto di pazienti (0,3–1,0%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio controllato con placebo su 40 pazienti ipercolesterolemici, dosi fino a 320 mg/die (n = 7 per gruppo di dose) somministrate sotto forma di compresse di fluvastatina a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) per 2 settimane sono state ben tollerate.

Non si possono fare raccomandazioni specifiche per quanto riguarda il trattamento del sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve avviare un trattamento sintomatico e si devono istituire le misure di supporto necessarie. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e monitorare i livelli di creatinchinasi sierica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA04

Meccanismo d'azione

La fluvastatina è un agente ipocolesterolemizzante di completa sintesi chimica che inibisce competitivamente la HMG-CoA reduttasi, responsabile della conversione di HMG-CoA a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

La fluvastatina esercita la sua azione principale nel fegato ed è presente come racemo costituito principalmente da 2 eritro-enantiomeri, uno solo dei quali è responsabile dell'azione farmacologica. L'inibizione della biosintesi del colesterolo riduce la concentrazione di colesterolo negli epatociti, il che stimola la sintesi dei recettori per le LDL e aumenta la captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione della concentrazione plasmatica di colesterolo.

Farmacodinamica

Nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista, la fluvastatina riduce il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo LDL (C-LDL), l'apolipoproteina B (Apo B), come pure i trigliceridi (trigliceridi (TG)) e aumenta il colesterolo HDL (C-HDL). La risposta terapeutica si ottiene entro 2 settimane e la risposta massima si raggiunge entro 4 settimane dall'inizio della terapia. L'efficacia perdura con il trattamento a lungo termine.

Efficacia clinica

Tre studi multicentrici, in doppio cieco, a controllo attivo cui hanno partecipato circa 1700 pazienti (ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista primaria), hanno confrontato la fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg/d) e in capsule (40 mg prima di coricarsi o 40 mg due volte al giorno) in un regime di 24 settimane. La tabella 1 riporta i tassi di risposta per fluvastatina capsule una volta al giorno (riduzione media di C-LDL = 26%) e fluvastatina compresse a rilascio prolungato (riduzione media di C-LDL = 36%) dopo aver raggiunto la massima risposta terapeutica.

Tabella 1: Tassi di risposta in % di riduzione di C-LDL dopo 4 settimane (dati aggregati dai 3 studi comparativi)

In questi studi, dopo 24 settimane di terapia, la fluvastatina sia in capsule che in compresse a rilascio prolungato ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B e trigliceridi (TG) e ha aumentato C-HDL in modo dose-correlato (cfr. la rubrica Tabella 2).

Tabella 2: Variazione media rispetto al basale dopo 24 settimane (tutti i pazienti)

* variazione percentuale mediana

Sugli 857 pazienti randomizzati a ricevere fluvastatina in compresse a rilascio prolungato, 271 pazienti con dislipidemia mista primaria (fenotipo IIb di Fredrickson) definita come livelli basali di ≥200 mg/dl, hanno mostrato una riduzione mediana dei trigliceridi del 25%. Inoltre, fluvastatina compresse a rilascio prolungato ha indotto in questi pazienti un aumento significativo del C-HDL pari al 13%. Quest'effetto è stato ancora più pronunciato nei pazienti con livelli basali di C-HDL molto bassi (< 35 mg/dl), con un aumento mediano di C-HDL del 16%. Inoltre, è stata ottenuta una riduzione significativa di C-totale, C-LDL e Apo B (cfr. Tabella 3). (I pazienti con livelli di trigliceridi > 40 mg/dl sono stati esclusi da questi studi).

Tabella 3: Variazione media rispetto al basale dopo 24 settimane (dislipidemia mista primaria).

* variazione percentuale mediana

Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l'effetto della fluvastatina sulla sclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti di sesso maschile e femminile (35–75 anni) con ipercolesterolemia da lieve a moderata (C-LDL al basale: 115–190 mg/dl o 3,0–4,9 mmol/l) e malattia coronarica. In questo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, 429 pazienti sono stati trattati con fluvastatina 2 × 20 mg/die o con placebo in aggiunta alle misure convenzionali. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale e dopo 2,5 anni.

La fluvastatina ha rallentato significativamente la progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche misurate come variazione del diametro minimo del lume per paziente (MLD, criterio target primario), diametro percentuale di stenosi o formazione di nuove lesioni.

In uno studio clinico (LIPS), l'effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci maggiori (MACE) è stato valutato in pazienti di sesso maschile e femminile (18–80 anni) con malattia coronarica e vari livelli di colesterolo (colesterolo totale al basale: 3,5–7,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la fluvastatina (n = 542) somministrata alla dose giornaliera di 80 mg per 4 anni ha ridotto significativamente il rischio di ripetere la procedura di rivascolarizzazione nei pazienti coronaropatici rispetto al placebo (n = 425) (p = 0,045). L'effetto benefico è stato particolarmente evidente nei diabetici e nei pazienti con malattia multivasale. Il trattamento con fluvastatina non ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o infarto miocardico (p = 0,958).

Bambini e adolescenti

Due studi di titolazione della dose in aperto (ZA01 e 2301), ciascuno della durata di 2 anni, hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della fluvastatina da 20 a 80 mg su un totale di 113 bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Gli studi hanno incluso ragazzi da 9 ai 12 anni (ZA01) e ragazzi e ragazze in età postpuberale da 10 a 16 anni (2301) a cui era stata diagnosticata un'ipercolesterolemia familiare eterozigote, definita come segue:

·livello di C-LDL ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l),

·o livello di C-LDL ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) e uno o più fattori di rischio (storia familiare positiva per malattia coronarica precoce (CHD), fumo, ipertensione, colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) < 35 mg/dl, diabete mellito),

·o test del DNA positivo per difetto del recettore per C-LDL e livelli di C-LDL > 160 mg/dl (4,1 mmol/l) con livelli sierici dei trigliceridi fino a 600 mg/dl.

I principali criteri di esclusione sono stati: Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote; forme secondarie di dislipoproteinemia; livelli sierici di trigliceridi > 600 mg/dl; livelli di ALT, AST, o creatinina > 1,5 × ULN (limite superiore della norma); CK sierica o TSH sierico > 2 × ULN; indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m^2,

La dose iniziale di fluvastatina è stata di 20 mg per la prima settimana, poi portata (a intervalli di 6 settimane) a 40 mg e quindi a 80 mg (due volte al giorno capsule 40 mg o compresse a rilascio prolungato 80 mg) con livelli di C-LDL > 3,2 mmol/l e 3,4 mmol/l, rispettivamente.

La fluvastatina ha diminuito significativamente i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL, trigliceridi (TG) e apo B e ha aumentato i valori di C-HDL durante 2 anni di follow-up (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Efficacia ipolipemizzante della fluvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In entrambi gli studi clinici, tutti i pazienti non hanno evidenziato effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale. La fluvastatina non è stata studiata nei bambini di età inferiore ai anni.

Questi studi non hanno permesso di trarre conclusioni sui benefici a livello cardiovascolare di un'introduzione precoce della terapia con statine nei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

La fluvastatina viene assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione di una soluzione a volontari sani a digiuno. Dopo la somministrazione orale di fluvastatina compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento è minore rispetto a quella delle capsule (t_max di fluvastatina compresse a rilascio prolungato circa 3 ore, t_max di fluvastatina capsule circa 1 ora), mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina è prolungato di circa 4 ore. Il medicamento viene assorbito più lentamente a stomaco pieno. Dopo l'assunzione di una capsula di fluvastatina da 20 o 40 mg, il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto dopo circa 1 ora. La concentrazione plasmatica massima è circa 140 e 365 ng/ml, rispettivamente.

L'AUC è indipendente dal fatto che la fluvastatina sia assunta durante una cena a basso contenuto di grassi o 4 ore dopo. La biodisponibilità assoluta della fluvastatina capsule da 20 mg o 40 mg, calcolata sulla base dei livelli ematici sistemici, è del 24%. La biodisponibilità è aumentata di circa il 50% dopo un pasto ricco di grassi. La farmacocinetica della fluvastatina non è lineare; il raddoppio della dose da 40 mg a 80 mg (1 capsula di fluvastatina da 40 mg, 2 volte al giorno) fa aumentare l'AUC e la C_max di circa il 50% (effetto di primo passaggio saturabile).

L'AUC e la C_max Cmax sono significativamente ridotte dopo l'assunzione di fluvastatina in compresse a rilascio prolungato rispetto alla fluvastatina in capsule (maggiore effetto di primo passaggio dovuto al rilascio ritardato della fluvastatina). La biodisponibilità della fluvastatina compresse a rilascio prolungato (80 mg) è circa il 25% rispetto a quella delle capsule (2 capsule da 40 mg)

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V_z/f) è di 330 l. Più del 98% del medicamento in circolo è legato alle proteine plasmatiche e ciò non risente della concentrazione di fluvastatina né di warfarin, acido salicilico o glibenclamide.

Metabolismo

La fluvastatina è metabolizzata principalmente nel fegato, che è anche il principale organo per il suo metabolismo. I principali componenti in circolo nel sangue sono il principio attivo e il metabolita acido N-desisopropilpropionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati sono farmacologicamente attivi, ma non sono presenti nel circolo ematico.

Le vie di biotrasfromazione del citocromo P450 (CYP450) sono multiple e alternative; pertanto, il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile all'inibizione del CYP450, che è la causa principale di molte interazioni farmacologiche avverse.

Il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi CYP noti è stato studiato in vari studi in vitro dettagliati, i quali hanno dimostrato che la fluvastatina è un potente inibitore del CYP2C9 e di conseguenza influenza il metabolismo delle sostanze metabolizzate dal CYP2C9. Nonostante questi studi abbiano dimostrato l'esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che quest'interazione è improbabile (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Poiché l'enzima CYP3A4 gioca un ruolo secondario nel metabolismo della fluvastatina, in generale, gli inibitori del CYP3A4 non dovrebbero influenzarne il metabolismo.

Analogamente, i substrati del CYP3A4 non dovrebbero essere influenzati dalla fluvastatina, dato che questa non è nota per essere né un induttore né un inibitore del CYP3A4 (IC 50> 100 μM).

Eliminazione

Dopo la somministrazione di ³H-fluvastatina a volontari sani, l'escrezione della radioattività è di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica (Cl/f) nell'uomo è di 1,8 ± 0,8 l/min (Cl/f). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito della somministrazione di 80 mg al giorno. Dopo somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l'emivita terminale della fluvastatina è di 2,3 ± 0,9 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Poiché la fluvastatina viene escreta prevalentemente nella bile ed è soggetta a un marcato metabolismo presistemico, non si può escludere un accumulo della sostanza in pazienti con insufficienza epatica (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina sono solitamente indipendenti dall'età e dal sesso. Tuttavia, una tendenza verso una maggiore risposta è stata osservata nelle donne e negli anziani.

Dati preclinici

Cancerogenicità

A livelli plasmatici di fluvastatina approssimativamente da 9, 13 e 26 a 35 volte più alti rispetto a quelli osservati nell'uomo dopo la somministrazione orale di 40 mg, nei ratti sono stati osservati papillomi squamosi del prestomaco e 1 carcinoma del prestomaco con la somministrazione di 24 mg/kg/giorno. Tali manifestazioni sono state interpretate perlopiù come conseguenza dell'iperplasia prolungata causata dal contatto diretto con la fluvastatina, ma meno come effetto sistemico (genotossico). Inoltre, l'incidenza di adenomi follicolari e carcinomi della tiroide è aumentata nei ratti maschi trattati inizialmente per 1 anno con 18 mg/kg/giorno e per un altro anno con 24 mg/kg/giorno. L'aumento di queste neoplasie nei ratti maschi trattati con fluvastatina è coerente con i risultati specie-specifici di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Adenomi o carcinomi del fegato non sono stati osservati con fluvastatina.

Uno studio di cancerogenicità condotto nei topi a dosi di 0,3, 15 e 30 mg/kg/giorno ha mostrato un aumento statisticamente significativo, simile a quello osservato nei ratti, dei papillomi squamosi del prestomaco sia nei maschi che nelle femmine alla dose da 30 mg/kg/giorno e nelle femmine a dosi di 15 mg/kg/giorno. Queste dosi corrispondono approssimativamente a 0,2, 10 e 21 volte i livelli plasmatici osservati nell'uomo dopo la somministrazione orale di 40 mg.

Lo studio sulla cancerogenicità con i topi è stato ripetuto con dosi orali di 50, 150 e 350 mg/kg/die. A tali dosi, non è stato osservato alcun aumento dei casi di neoplasia, ma solo ipercheratosi e iperplasia dell'epitelio squamoso.

Mutagenicità

La mutagenicità della fluvastatina è stata ampiamente studiata in vitro e in vivo sia con attivazione metabolica che senza. Nessuna evidenza di potenziale mutageno è stata segnalata in nessuno dei sistemi di test.

Sono stati utilizzati i seguenti sistemi di test: test di Ames con ceppi mutanti di Salmonella typhimurium o Escherichia coli, test di trasformazione maligna su cellule BALB/3T3, sintesi non programmata del DNA in cellule epatiche primarie di ratto, test di aberrazione cromosomica su cellule V79 e test HGPRT su cellule V79 di criceti cinesi e test dei micronuclei in topi e ratti.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, gli studi sono stati condotti con dosi da 0,6, 2 e 6 mg/kg/giorno nelle femmine e da 2, 10 e 20 mg/kg/giorno nei maschi. Nessuna di queste dosi ha compromesso la fertilità o la capacità riproduttiva. Gli studi di teratogenicità condotti su ratti e nei conigli hanno rivelato tossicità materna ad alte dosi, ma nessuna evidenza di potenziale embriotossico o teratogeno.

Uno studio su femmine di ratto trattate con fluvastatina a dosi da 12 e 24 mg/kg/giorno nel terzo trimestre ha dimostrato mortalità perinatale nelle madri. Allo stesso modo, si è verificata mortalità fetale e neonatale. Alla bassa dose di 2 mg/kg/giorno non sono stati osservati effetti né sulle madri né sui feti.

Tali risultati sono stati confermati in un secondo studio con dosi da 2, 6, 12 e 24 mg/kg/giorno. Uno studio peri- e postnatale modificato è stato poi condotto con 12 e 24 mg/kg/giorno, rispettivamente. Il trattamento è stato integrato o non integrato con acido mevalonico, un prodotto intermedio della biosintesi del colesterolo. La co-somministrazione di acido mevalonico è riuscito a contrastare completamente la mortalità materna e neonatale, diventando una prova indiretta dell'effetto farmacodinamico della fluvastatina (inibizione della HMG-CoA reduttasi e quindi della sintesi dell'acido mevalonico) più marcato durante la gravidanza.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 30°C nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58763 (Swissmedic).

Confezioni

Fluvastatin-Mepha 80 retard Depotabs: CO 28 e CO 98 (B)

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Luglio 2023.

Numero interno della versione: 6.1