Androcur Depot, soluzione iniettabile

Composizione

Principi attivi

Cyproteroni acetas (CPA).

Sostanze ausiliarie

Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile a rilascio prolungato oleosa per iniezione intramuscolare.

1 fiala da 3 ml contiene 300 mg di ciproterone acetato (100 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali maschili, carcinoma prostatico inoperabile.

Posologia/Impiego

Come tutte le soluzioni oleose, Androcur Depot deve essere iniettato esclusivamente per via intramuscolare e molto lentamente. L’iniezione intravasale va assolutamente evitata. In base all’esperienza, i rari casi di reazioni che si manifestano durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzioni oleose possono essere evitati praticando l’iniezione con grande lentezza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali maschili

Generalmente viene somministrata 1 fiala ogni 10-14 giorni mediante iniezione intramuscolare profonda. Qualora in casi eccezionali l’effetto sia insufficiente, è possibile somministrare 2 fiale ogni 10-14 giorni, iniettando preferibilmente 1 fiala nel gluteo destro e 1 nel gluteo sinistro. Se il risultato del trattamento è soddisfacente, è consigliabile tentare una riduzione del dosaggio aumentando gradualmente l’intervallo tra le iniezioni.

La durata del trattamento con ciproterone acetato va stabilita su base individuale, tenendo in considerazione il rischio di meningiomi nel trattamento a lungo termine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Al fine di stabilizzare l’effetto terapeutico, è necessario somministrare Androcur Depot per un periodo prolungato, possibilmente in concomitanza con misure di psicoterapia.

Carcinoma prostatico inoperabile

1 fiala alla settimana mediante iniezione intramuscolare profonda.

In seguito a miglioramento o remissione, non si deve né interrompere la terapia né ridurre il dosaggio.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini/adolescenti: Androcur non è stato esaminato nei bambini e negli adolescenti. Nei bambini in età prepuberale non trova indicazione, negli adolescenti sotto i 18 anni non se ne raccomanda l’utilizzo.

Pazienti anziani: Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in funzione dell’età.

Controindicazioni

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali:

·Patologie epatiche

·Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor

·Tumori epatici pregressi o in atto

·Meningioma pregresso o corrente

·Malattie consumanti

·Eventi tromboembolici pregressi o in atto

·Depressione cronica grave

·Diabete grave con alterazioni vascolari

·Anemia a cellule falciformi

·Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Androcur

Trattamento antiandrogeno del carcinoma prostatico inoperabile:

·Patologie epatiche

·Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor

·Tumori epatici pregressi o in atto (solo in caso di metastasi non dovute al carcinoma prostatico)

·Meningioma pregresso o corrente

·Malattie consumanti (con l’eccezione del carcinoma prostatico inoperabile)

·Depressione cronica grave

·Tromboembolia

·Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Androcur.

Avvertenze e misure precauzionali

In pazienti con carcinoma prostatico inoperabile, eventi tromboembolici in anamnesi o in pazienti che soffrono di anemia falciforme o diabete grave con alterazioni vascolari, va effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio su base individuale prima di prescrivere Androcur.

Nel corso del trattamento occorre monitorare regolarmente la funzionalità renale e corticosurrenale e la conta eritrocitaria; nei diabetici va prestata particolare attenzione anche al metabolismo dei carboidrati.

Androcur Depot non deve essere somministrato prima del completamento della pubertà in quanto non è possibile escludere un effetto sfavorevole sulla crescita staturale e sui cicli di regolazione endocrina non ancora stabilizzatisi.

Effetti epatotossici:

Durante il trattamento con Androcur sono stati riferiti effetti epatotossici come ittero, epatite o insufficienza epatica, e a posologie pari o superiori a 100 mg/die anche casi con esito letale. La maggioranza di questi casi letali ha interessato uomini con carcinoma prostatico avanzato. Questi effetti tossici sono dose-dipendenti e insorgono solitamente diversi mesi dopo l’avvio del trattamento. Pertanto, prima di iniziare il trattamento e nel corso dello stesso, qualora compaiano segni di effetti epatotossici, occorre verificare la funzionalità epatica. Se viene confermata l’epatotossicità, la somministrazione deve essere interrotta. Fanno eccezione i pazienti con carcinoma prostatico, nei quali l’epatotossicità può essere ricondotta ad altre cause come, ad esempio, metastasi tumorali. Anche in tali casi, tuttavia, il trattamento con il preparato deve essere proseguito solo se il beneficio clinico atteso è superiore al rischio.

In casi isolati, come per altri steroidi sessuali, sono stati segnalati tumori epatici benigni e maligni. I tumori epatici possono provocare, in casi sporadici, sanguinamenti potenzialmente fatali all’interno della cavità addominale. Qualora insorgano forti dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale si dovrebbe prendere in considerazione un tumore epatico ed eventualmente interrompere la somministrazione e avviare una terapia appropriata.

Eventi tromboembolici:

In pazienti trattati con Androcur è stata segnalata l’insorgenza di eventi tromboembolici, ma un nesso causale finora non è stato stabilito. In pazienti con pregressi eventi trombotici/tromboembolici arteriosi o venosi (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto cardiaco), con eventi cerebrovascolari in anamnesi o con patologie maligne in stadio avanzato, il rischio di ulteriori eventi tromboembolici risulta aumentato, cfr. anche «Controindicazioni» e dovrebbe pertanto essere effettuata un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Meningioma:

In associazione a un utilizzo prolungato di ciproterone acetato a dosi pari o superiori a 25 mg/die (generalmente, per diversi anni) è stata riferita l’insorgenza di meningiomi. In parte dei casi si è trattato di meningiomi multipli, senza che in questi pazienti fossero presenti altre evidenze di neurofibromatosi. In un ampio studio di coorte, il rischio di meningioma è aumentato con l’aumento della dose cumulativa di ciproterone acetato (cioè sia con il livello della dose singola che con la durata d’impiego). Se a un paziente in trattamento con Androcur viene diagnosticato un meningioma, il trattamento con ciproterone acetato deve essere interrotto definitivamente.

Microembolie polmonari:

Durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzioni oleose, per effetto di microembolie polmonari possono manifestarsi reazioni come tosse, dispnea o dolore toracico. Possono inoltre comparire altri sintomi, incluse reazioni vasovagali, come malessere, iperidrosi, capogiri, parestesie o sincopi. Queste reazioni sono generalmente reversibili; reazioni di ipersensibilità gravi sono rare. Il trattamento consta solitamente in misure di supporto (es. somministrazione di ossigeno).

Ulteriori misure precauzionali:

In caso di consumo concomitante di alcol, per via del suo effetto di inibizione, è possibile una diminuzione dell’effetto di riduzione della pulsione.

In casi sporadici, con la somministrazione di Androcur Depot ad alto dosaggio può subentrare una sensazione di fiato corto. In una diagnosi differenziale si deve tenere conto, in tali casi, del noto effetto di stimolazione che il progesterone e i progestinici sintetici hanno sulla respirazione, effetto che si accompagna a ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e che non necessita di trattamento.

Il trattamento con Androcur determina un’attenuazione della pulsione sessuale e una ridotta potenza nonché un’inibizione della funzione gonadica. Queste alterazioni sono reversibili con l’interruzione del trattamento.

Dopo diverse settimane di utilizzo, Androcur inibisce la spermatogenesi per via del suo effetto antigonadotropo e antiandrogeno. Dopo l’interruzione del trattamento, la spermatogenesi si normalizza gradualmente nell’arco di pochi mesi. Negli studi sugli animali non sono emerse evidenze che il ciproterone acetato possa danneggiare gli spermatozoi; i dati disponibili sull’essere umano sono molti limitati. Per avere un reperto basale, negli uomini per i quali la fertilità potrebbe avere rilevanza in futuro, si raccomanda di effettuare uno spermiogramma prima di iniziare il trattamento.

Androcur può provocare ginecomastia (talvolta associata a una sensibilità al tatto dei capezzoli), che generalmente regredisce con l’interruzione della somministrazione.

Come con altri trattamenti antiandrogeni, la deprivazione androgenica a lungo termine indotta da Androcur può causare osteoporosi.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di ciproterone acetato

Benché non siano stati effettuati studi clinici d’interazione, si prevede che ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 inibiscano il metabolismo di ciproterone acetato, poiché questo medicamento viene metabolizzato dal CYP3A4. D’altra parte, induttori del CYP3A4 come rifampicina, fenitoina e prodotti contenenti erba di San Giovanni possono ridurre il livello di ciproterone acetato.

Effetti di ciproterone acetato sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Studi di inibizione in vitro dimostrano una potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450 CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 a dosi terapeutiche elevate di 100 mg di ciproterone acetato tre volte al giorno.

In caso di somministrazione concomitante di ciproterone acetato ad alto dosaggio con inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine) principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (es. atorvastatina, simvastatina), il rischio di miopatia o rabdomiolisi può risultare aumentato.

Interazioni farmacodinamiche

A causa del peggioramento della tolleranza al glucosio, il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina può variare.

Gravidanza, allattamento

Androcur Depot è destinato esclusivamente al trattamento di pazienti di sesso maschile.

Androcur Depot non è indicato per le donne. Nelle donne non sono stati effettuati studi clinici con questo medicamento. In nessun caso il ciproterone acetato deve essere somministrato a donne durante la gravidanza e l’allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti la cui attività richiede una maggiore concentrazione (es. guida nel traffico, impiego di macchine) devono tenere presente che Androcur Depot può provocare stanchezza, mancanza di motivazione e compromettere la capacità di concentrazione.

Effetti indesiderati

Di seguito sono indicati gli effetti indesiderati, riepilogati per classificazione sistemica organica e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue:

molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100, <1/10; non comune: ≥ 1/1000, <1/100; raro: ≥ 1/10’000, <1/1000; molto raro: <1/10'000; non nota: sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing; l’incidenza esatta non può essere indicata.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: meningioma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Frequenza non nota: anemia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: aumento o calo ponderale

Disturbi psichiatrici:

Molto comune: libido diminuita

Comune: mancanza di motivazione, talvolta agitazione

Patologie vascolari:

Raro: eventi tromboembolici

Frequenza non nota: reazioni vasovagali, microembolie polmonari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: ipocapnia

Patologie epatobiliari

Comune: ittero, epatite, insufficienza epatica

Molto raro: tumori epatici maligni e benigni

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: osteoporosi

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: inibizione reversibile della spermatogenesi, disfunzione erettile

Comune: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, vampate di calore e sudorazione improvvisa

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Studi di tossicità acuta dopo dosi singole hanno evidenziato che il ciproterone acetato deve essere classificato come poco tossico. Un’intossicazione acuta dopo singola somministrazione di un multiplo della dose terapeutica (es. dopo assunzione orale intenzionale o accidentale di una quantità notevole del contenuto della confezione) è poco probabile.

Non esiste un antidoto specifico. Un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03HA01

Meccanismo d’azione

Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.

Il ciproterone acetato esplica un effetto di inibizione a livello centrale. L’effetto antigonadotropo determina una riduzione della sintesi del testosterone nei testicoli e pertanto una riduzione della concentrazione sierica di testosterone.

Con ciproterone acetato a dosi elevate è stata osservata occasionalmente una tendenza a un lieve aumento dei livelli di prolattina.

Durante il trattamento con Androcur la pulsione sessuale e la potenza sono ridotte e la funzione gonadica inibita. Queste alterazioni sono reversibili con l’interruzione del trattamento. Il ciproterone acetato inibisce competitivamente l’effetto degli androgeni sugli organi target androgeno-dipendenti, ovvero protegge la prostata dagli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dalla corteccia surrenale.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d’azione».

Efficacia clinica

Non specificato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo iniezione intramuscolare sotto forma di una soluzione oleosa, il ciproterone acetato viene rilasciato lentamente e completamente dal deposito. Il livello plasmatico massimo viene raggiunto dopo 2-3 giorni, successivamente la concentrazione di ciproterone acetato diminuisce con un’emivita di circa 4±1 giorni. Non sussiste tuttavia alcun nesso temporale diretto tra il livello plasmatico e l’effetto terapeutico.

Distribuzione

Il ciproterone acetato è legato quasi esclusivamente all’albumina plasmatica. La percentuale libera è del 3,5-4% circa. Poiché il legame con le proteine è aspecifico, variazioni del livello della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non hanno effetti sulla farmacocinetica di CPA.

Per via della lunga emivita nella fase di distribuzione terminale dal plasma e dell’intervallo posologico di 7 giorni, dopo utilizzo ripetuto è possibile attendersi un accumulo di CPA nel plasma.

In caso di iniezione intramuscolare ripetuta a distanza di 7 giorni, dopo circa 5 settimane si prevede un equilibrio tra il rilascio di principio attivo dal deposito e l’eliminazione di ciproterone acetato per biodistribuzione ed escrezione.

Metabolismo

Il ciproterone acetato viene metabolizzato in diversi modi, incluso per idrossilazione e coniugazione, e il principale metabolita dal punto di vista quantitativo è il 15ß-idrossi-ciproterone acetato. Questo metabolita esplica un’azione antiandrogena e progestinica (rispettivamente circa il 100% e il 10% dell’attività della sostanza madre). Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato viene catalizzato principalmente dall’enzima P450 del citocromo CYP3A4.

Eliminazione

Dopo iniezione intramuscolare di Androcur Depot, i livelli sierici di ciproterone acetato diminuiscono con un’emivita di circa 4 giorni. Il principale metabolita 15ß-idrossi-ciproterone acetato viene eliminato dal plasma con un’emivita analoga. Una piccola percentuale della dose somministrata viene escreta immodificata con la bile. La percentuale ben maggiore viene eliminata sotto forma di metaboliti liberi o coniugati tramite l’urina (circa 35%) e le feci (circa 65%).

Dopo somministrazione intramuscolare di Androcur Depot, la clearance apparente di ciproterone acetato dal plasma è di 2,8±1,4 ml/min/kg.

A causa dell’elevata lipofilia di ciproterone acetato, l’emivita di eliminazione potrebbe essere prolungata nei pazienti obesi.

Dati preclinici

Tossicità sistemica

I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità cronica non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

In studi sperimentali, la somministrazione di dosi elevate a ratti e cani ha avuto effetti sulla corteccia surrenale simili a quelli indotti da corticoidi, il che potrebbe indicare effetti simili nell’uomo alla dose massima somministrata (300 mg/die).

Fertilità

L’inibizione transitoria della fertilità in ratti di sesso maschile ottenuta con un trattamento orale giornaliero con ciproterone acetato non ha fornito evidenze del fatto che il trattamento con Androcur Depot abbia danneggiato gli spermatozoi in maniera tale da indurre possibili malformazioni o disturbi della fertilità nella progenie.

Genotossicità e cancerogenicità

Metodi di test riconosciuti per l’esame della genotossicità di CPA hanno fornito risultati negativi. In ulteriori test è stato tuttavia dimostrato che, negli epatociti di ratti e scimmie nonché in epatociti umani isolati a fresco, CPA forma addotti al DNA (e determina un aumento del tasso di riparazione del DNA).

Una formazione di addotti al DNA in cellule epatiche di cane è risultata estremamente bassa.

Questa formazione di addotti al DNA si è manifestata a esposizioni sistemiche corrispondenti alle posologie raccomandate per CPA nella clinica. In vivo, a seguito del trattamento con ciproterone acetato sono state riscontrate una maggiore incidenza di lesioni epatiche focali, potenzialmente pre-neoplastiche, con alterazione degli enzimi cellulari in ratti femmina, oltre a una maggiore frequenza delle mutazioni in ratti transgenici con un gene batterico come marker mutazionale.

L’esperienza clinica e studi epidemiologici non convalidano finora un aumento dell’incidenza di tumori epatici nell’uomo.

Studi sulla cancerogenicità di ciproterone acetato in roditori non hanno fornito evidenze di un potenziale tumorigenico specifico. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi specifici, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

40’881 (Swissmedic).

Confezioni

3 fiale da 3 ml. (B)

Titolare dell’omologazione

Advanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zurigo.

Stato dell'informazione

Febbraio 2021.