Nustendi 180 mg/10 mg compresse rivestite con film

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Acido bempedoico ed ezetimibe.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato 75 mg; cellulosa microcristallina; carbossimetilamido sodico (tipo A); idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; silice colloidale anidra; sodio laurilsolfato; povidone (K30).

Film di rivestimento:

Alcool polivinilico, talco, titanio diossido, lacca di alluminio indigotina, glicerolo mono-caprilocaprato, sodio laurilsolfato, lacca di alluminio blu brillante FCF.

Ogni compressa rivestita con film contiene 1,38 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico e 10 mg di ezetimibe.

Compressa rivestita con film di colore blu e di forma ovale con «818» impresso su un lato ed «ESP» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipercolesterolemia e dislipidemia mista

Nustendi è indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

·in associazione a una statina nei pazienti che non sono in grado di raggiungere i loro valori target di C-LDL con la dose massima tollerabile di una statina in aggiunta a ezetimibe

·in monoterapia nei pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l'uso, e che non sono in grado di raggiungere i loro valori target di C-LDL solo con ezetimibe

·nei pazienti già in trattamento con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe in compresse separate con o senza statina.

Malattia cardiovascolare

Nustendi è indicato negli adulti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL e in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio:

·nei pazienti in trattamento con la dose massima tollerabile di una statina e che non si è in grado di controllare adeguatamente con il trattamento con ezetimibe oppure

·nei pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l'uso e che non si è in grado di controllare adeguatamente con il trattamento con ezetimibe, oppure

·nei pazienti già in trattamento con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe in compresse separate.

Per i risultati degli studi in riferimento agli effetti sul livello di C-LDL, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, cfr. «Proprietà/Effetti».

Posologia/Impiego

Posologia

Posologia abituale

La dose raccomandata di Nustendi è una compressa rivestita con film da 180 mg/10 mg una volta al giorno.

Adeguamenti della dose con l'assunzione di medicamenti concomitanti

Per le raccomandazioni posologiche in caso di assunzione di medicamenti concomitanti, cfr. rubriche «Interazioni».

Terapia concomitante con simvastatina

Se Nustendi viene somministrato in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno per i pazienti che con un utilizzo prolungato tollerano 80 mg di simvastatina al giorno senza segni di tossicità muscolare) (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A). Il trattamento con Nustendi non è consigliato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (classe Child-Pugh B) o grave (classe Child-Pugh C) poiché non sono noti gli effetti dell'aumentata esposizione a ezetimibe (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato. Per i pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (definito come velocità di filtrazione glomerulare stimata [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) e i pazienti dializzati con insufficienza renale in stadio terminale (End-Stage Renal Disease, ESRD) sono disponibili solo dati limitati (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). In questi pazienti, con l'utilizzo di Nustendi, può essere giustificato un monitoraggio aggiuntivo degli effetti collaterali (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. rubrica «Farmacocinetica).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Nustendi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

L'assunzione delle compresse è indipendente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere deglutite intere.

Controindicazioni

·Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli altri componenti indicati nel paragrafo «Composizione».

·Gravidanza e allattamento (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

·Somministrazione concomitante con simvastatina a dosi >40 mg al giorno (cfr. rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

·Somministrazione concomitante di Nustendi con una statina in pazienti con malattia epatica acuta o aumento persistente delle transaminasi sieriche senza causa nota.

In caso di somministrazione concomitante di Nustendi con una statina, leggere l'Informazione professionale della statina in questione.

Avvertenze e misure precauzionali

Possibile rischio di miopatia con uso concomitante di statine

L'acido bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (cfr. rubrica «Indicazioni»). Occasionalmente le statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di una rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a una mioglobinuria e può risultare fatale. Dopo l'introduzione sul mercato di ezetimibe sono stati riportati casi molto rari di miopatia e rabdomiolisi. Nella maggior parte dei casi, i pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe.

I pazienti che ricevono Nustendi come terapia adiuvante a una statina devono essere monitorati per eventuali effetti collaterali associati all'uso di dosi elevate di statine. Tutti i pazienti che ricevono Nustendi in aggiunta a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare di origine inspiegata. Se tali sintomi si presentano mentre il paziente è in trattamento con Nustendi e una statina, si deve prendere in considerazione una dose inferiore della stessa statina o una statina alternativa o l'interruzione di Nustendi e l'avvio di una terapia ipolipemizzante alternativa sotto stretto monitoraggio dei livelli dei lipidi e degli effetti collaterali. Se la miopatia viene confermata da un livello di creatinfosfochinasi (CPK) >10 ×il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN), è necessario interrompere immediatamente Nustendi e tutte le statine che il paziente assume in concomitanza.

In rari casi, in associazione con acido bempedoico e una terapia di base con 40 mg di simvastatina è stata segnalata miosite con un livello di CPK >10 × ULN. In combinazione con Nustendi non si devono usare dosi di simvastatina >40 mg (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Nustendi con pravastatina a una posologia superiore a 40 mg al giorno deve essere evitato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Aumento dei livelli sierici di acido urico

Si sono verificati casi di un aumento della concentrazione sierica di acido urico. L'acido bempedoico può aumentare il livello sierico di acido urico a causa dell'inibizione dell'OAT2 tubulare renale e può causare o aggravare un'iperuricemia nonché portare a un peggioramento della gotta in pazienti con anamnesi di gotta o predisposizione alla gotta (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La concentrazione di acido urico deve essere determinata regolarmente, come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di iperuricemia ed eventualmente trattati con uricosurici. Il trattamento con Nustendi deve essere interrotto se l'iperuricemia si manifesta unitamente a sintomi di gotta.

Aumentati livelli epatici

Nell'ambito di studi clinici, in associazione con acido bempedoico sono stati riportati aumenti >3 × ULN degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Ad oggi questi aumenti sono risultati asintomatici e non associati ad aumenti ≥2 × ULN della bilirubina o a colestasi e con la prosecuzione del trattamento o l'interruzione della terapia si sono normalizzati tornando al valore basale. All'inizio della terapia si devono eseguire test di funzionalità epatica. In caso di aumento persistente delle transaminasi a >3 × ULN, il trattamento con Nustendi deve essere interrotto (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Disturbo della funzionalità epatica

Nustendi non è consigliato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave (Child-Pugh B e C) poiché non sono noti gli effetti di un'aumentata esposizione a ezetimibe (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Disfunzioni renali

Le esperienze con l'acido bempedoico in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (definito come eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti dializzati con insufficienza renale terminale sono limitate (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). In questi pazienti, con l'uso di Nustendi, può essere necessario un ulteriore monitoraggio degli effetti collaterali.

Fibrati

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ezetimibe assieme a fibrati non sono state dimostrate. Se in un paziente in trattamento con Nustendi e fenofibrato si sospetta colelitiasi, sono indicati esami della cistifellea e la terapia deve essere sospesa (cfr. rubriche «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»). La combinazione di Nustendi con una statina e fenofibrato non è consigliata poiché questo utilizzo non è stato esaminato.

Ciclosporina

Si consiglia cautela nell'avviare una terapia con Nustendi in pazienti trattati con ciclosporina. Nei pazienti che ricevono Nustendi e ciclosporina si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina (cfr. rubrica «Interazioni»).

Anticoagulanti

Se Nustendi viene somministrato con warfarin o altri antagonisti della vitamina K (come ad es. Marcoumar, Sintrom), è necessario monitorare appropriatamente il tempo di Quick e il rapporto internazionale normalizzato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Altri componenti

Nustendi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg/10 mg (dose giornaliera), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati effettuati studi specifici su interazioni farmacocinetiche di altri medicamenti con Nustendi. Le potenziali interazioni farmacologiche con Nustendi sono le stesse osservate negli studi con acido bempedoico o ezetimibe.

Effetto dei singoli componenti di Nustendi su altri medicamenti

Statine

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg non sono state esaminate nell'ambito di studi clinici.

Simvastatina: l'utilizzo di una singola dose di simvastatina da 40 mg con 180 mg di acido bempedoico allo stato stazionario ha determinato un aumento di due volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Se Nustendi viene somministrato in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno per i pazienti che con un utilizzo prolungato tollerano 80 mg di simvastatina al giorno senza segni di tossicità muscolare) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Per le raccomandazioni posologiche di simvastatina, cfr. l'Informazione professionale di simvastatina.

Pravastatina: l'utilizzo di 80 mg di pravastatina con 180 mg di acido bempedoico allo stato stazionario ha determinato in soggetti sani un aumento dell'area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) e della concentrazione plasmatica massima (C_max) di pravastatina rispettivamente del 46% (aumento di 1,5 volte) e del 36% (1,4 volte). L'utilizzo di 40 mg di pravastatina con 240 mg di acido bempedoico allo stato stazionario ha determinato in soggetti sani un aumento dell'AUC e della C_max dell'acido pravastatinico rispettivamente del 99% (2 volte) e del 104% (2 volte). In caso di somministrazione concomitante di Nustendi e pravastatina si devono evitare dosi di pravastatina superiori a 40 mg al giorno.

Atorvastatina e rosuvastatina: con l'utilizzo concomitante di 180 mg di acido bempedoico è stato osservato un aumento dell'AUC di atorvastatina e rosuvastatina (somministrate in singole dosi) e/o dei loro metaboliti principali di 1,4-1,5 volte. L'aumento è stato superiore quando queste statine sono state usate in concomitanza con una dose sovraterapeutica di 240 mg di acido bempedoico.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Interazioni mediate dai trasportatori

A concentrazioni clinicamente rilevanti, l'acido bempedoico e il suo glucuronide hanno determinato una debole inibizione di OATP1B1 e OATP1B3. L'utilizzo concomitante di acido bempedoico e medicamenti che sono substrati di OATP1B1 o OATP1B3 (ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.

L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, e questo potrebbe essere il meccanismo responsabile di piccoli aumenti della creatinina sierica e dell'acido urico (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico può inoltre aumentare in via potenziale le concentrazioni plasmatiche di medicamenti che sono substrati di OAT2. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l'acido bempedoico può inoltre portare a una debole inibizione di OAT3.

Anticoagulanti

Studi in vitro indicano che l'acido bempedoico non è un inibitore né un induttore di CYP2C9. Poiché warfarin viene eliminato principalmente tramite il CYP2C9, non si prevede che la sua farmacocinetica venga influenzata dall'acido bempedoico. In uno studio condotto su 12 uomini adulti sani, l'utilizzo concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, nella fase post-marketing sono stati segnalati aumenti dell'INR in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione.

In caso di uso concomitante di Nustendi con warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione è necessario un adeguato monitoraggio dell'INR (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali

L'acido bempedoico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del contraccettivo orale noretisterone/etinilestradiolo (una combinazione di principi attivi non omologata in Svizzera). In studi clinici per la rilevazione di interazioni, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettiVi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. L'effetto dell'acido bempedoico o di ezetimibe su altri contraccettivi non è stato esaminato.

Altre interazioni

L'acido bempedoico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di metformina.

In studi clinici per la rilevazione di interazioni, l'utilizzo concomitante di ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam.

Effetto di altri medicamenti su singoli componenti di Nustendi

Fibrati

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Nustendi assieme a fibrati non sono state dimostrate.

L'utilizzo concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in misura moderata le concentrazioni di ezetimibe totale (di ca. 1,5-1,7 volte). Il fenofibrato può aumentare l'escrezione del colesterolo per via biliare e causare pertanto colelitiasi. In uno studio preclinico su cani, ezetimibe ha aumentato la concentrazione di colesterolo nella bile (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Con l'uso terapeutico di Nustendi non è possibile escludere un rischio litogeno.

Se in un paziente in trattamento con Nustendi e fenofibrato si sospetta colelitiasi, sono indicati esami della cistifellea e si deve considerare una terapia ipolipemizzante alternativa (cfr. rubrica «Avvertenze ed «Effetti indesiderati»).

Ciclosporina

I uno studio su otto pazienti che dopo essere stati sottoposti a trapianto di rene con clearance della creatinina >50 ml/min sono stati stabilizzati con una dose di ciclosporina, dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe l'AUC media di ezetimibe totale è aumentata di 3,4 volte (intervallo 2,3-7,9 volte) rispetto a una popolazione di controllo sana trattata con ezetimibe in monoterapia in un altro studio (n = 17). In un altro studio, un paziente trapiantato di rene con grave disturbo della funzionalità renale che riceveva ciclosporina e diversi altri medicamenti ha mostrato un'esposizione 12 volte maggiore a ezetimibe totale rispetto ai controlli che ricevevano ezetimibe in monoterapia. In uno studio crossover a due fasi con 12 soggetti sani, l'utilizzo giornaliero di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% dell'AUC di ciclosporina (intervallo dal 10% (calo) al 51% (aumento)) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina in monoterapia. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto di un uso concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Si consiglia cautela nell'avviare una terapia con Nustendi in pazienti trattati con ciclosporina. Nei pazienti che ricevono Nustendi e ciclosporina occorre monitorare le concentrazioni di ciclosporina (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sequestranti gli acidi biliari (come colestiramina)

L'utilizzo concomitante di colestiramina ha ridotto l'AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe più ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. Ad oggi gli effetti di sequestranti gli acidi biliari come la colestiramina sull'esposizione all'acido bempedoico non sono stati esaminati. Si suppone che i sequestranti gli acidi biliari potrebbero ridurre la biodisponibilità dell'acido bempedoico. La somministrazione concomitante con acido bempedoico non è pertanto consigliata.

Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori

Studi d'interazione in vitro indicano che l'acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati delle tipiche proteine di trasporto dei medicamenti, ad eccezione del glucuronide dell'acido bempedoico, che è un substrato di OAT3.

Substrati del citocromo P450

Studi d'interazione in vitro indicano che l'acido bempedoico così come il suo metabolita attivo e le sue forme glucuronate, non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e non sviluppano con loro interazioni.

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del metabolismo del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i medicamenti noti per essere metabolizzati tramite il citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o la N-acetiltransferasi.

Antiacidi

L'utilizzo concomitante di antiacidi ha ridotto il tasso di assorbimento di ezetimibe senza tuttavia influenzarne la biodisponibilità. Al ridotto tasso di assorbimento non viene attribuita alcuna rilevanza clinica.

Cimetidina

La cimetidina usata in concomitanza con ezetimibe non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Probenecid

Probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato esaminato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. L'utilizzo di 180 mg di acido bempedoico con concentrazioni allo stato stazionario di probenecid ha determinato un aumento di 1,7 volte dell'AUC dell'acido bempedoico e un aumento di 1,2 volte della C_max dell'acido bempedoico. L'AUC e la C_max del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228) sono aumentate rispettivamente a 1,9 e 1,5 volte. Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni posologiche.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Nustendi è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Le esperienze relative all'uso di Nustendi in donne in gravidanza finora non esistono o sono in numero limitato. Negli studi sugli animali con la monoterapia è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo e potenzialmente anche la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nustendi può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Nustendi deve essere interrotto prima del concepimento o subito dopo aver riconosciuto la gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento.

Allattamento

A causa del potenziale di effetti dannosi, le donne che assumono Nustendi non devono allattare. Nustendi è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Nustendi sulla fertilità umana. Sulla base di studi sugli animali, non si prevedono effetti di Nustendi sulla riproduzione o sulla fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nustendi ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine, occorre tenere presente che con l'uso di Nustendi ed ezetimibe sono stati segnalati capogiri (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali segnalati più frequentemente in associazione a Nustendi sono stati iperuricemia (4,7%) e stitichezza ostinata (4,7%).

In studi di fase III controllati con placebo sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria (n = 3'621), un maggiore numero di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a placebo ha interrotto il trattamento a causa di crampi muscolari (0,7% vs 0,3%), diarrea (0,5% vs <0,1%), dolore a un arto (0,4% vs 0) e nausea (0,3% vs 0,2%), benché le differenze tra acido bempedoico e placebo non siano risultate significative. Il profilo di sicurezza nello studio sugli esiti cardiovascolari con acido bempedoico (n = 13'965) è risultato coerente con il profilo di sicurezza complessivo descritto negli studi di fase III sull'iperlipidemia primaria.

Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati per Nustendi, acido bempedoico ed ezetimibe sono elencati di seguito per classe sistemico-organica e frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati di Nustendi

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, emoglobina diminuita

Raro: trombocitosi^b, leucopenia^b

Non nota: trombocitopenia^a

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità incl. eruzione cutanea, anafilassi e angioedema^a

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: gotta^b, iperuricemia^c, appetito ridotto

Disturbi psichiatrici

Non nota: depressione^a

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea

Non nota: parestesia^a

Patologie vascolari

Comune: ipertensione

Non comune: vampata di calore^a

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Non nota: dispnea^a

Patologie gastrointestinali

Comune: stitichezza ostinata, diarrea, dolore addominale o fastidio addominale^d, nausea, bocca secca, flatulenza, gastrite

Non comune: dispepsia^a, malattia da reflusso gastroesofageo^a

Non nota: pancreatite^a

Patologie epatobiliari

Comune: aumentati valori alla prova di funzionalità epatica, aspartato aminotransferasi aumentata^{a, b}

Non comune: alanina aminotransferasi aumentata^{a, b}, gamma glutamiltransferasi aumentata^a

Non nota: epatite^a, colelitiasi^a, colecistite^a, ittero^a

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito^a

Non nota: eritema multiforme^a

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, crampi muscolari, mialgia, dolore agli arti, artralgia, CPK ematica aumentata^{a, b}

Non comune: dolore al collo^a, debolezza muscolare^a, rottura tendinea^b

Non nota: miopatia/rabdomiolisi^a, miosite^a

Patologie renali e urinarie

Comune: tasso di filtrazione glomerulare diminuito^b, creatinina ematica aumentata

Non comune: urea ematica aumentata

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza

Non comune: dolore al torace^a, dolore^a, edema periferico^a

^a Effetti indesiderati osservati con ezetimibe

^b Effetti indesiderati osservati con acido bempedoico

^c L'iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico aumentato.

^d Il dolore addominale o fastidio addominale comprende dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e fastidio addominale.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Rottura tendinea

L'acido bempedoico è associato a un aumentato rischio di rottura o lesione del tendine. In studi clinici le rotture di tendini hanno interessato lo 0,2% dei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Le sedi interessate erano la cuffia dei rotatori (articolazione della spalla), il tendine del bicipite e il tendine di Achille. Le rotture dei tendini si sono verificate nelle prime settimane e fino a mesi nel corso del trattamento con acido bempedoico. Le rotture dei tendini possono interessare con maggiore frequenza pazienti di età superiore a 60 anni, che assumono corticosteroidi o fluorochinoloni, presentano insufficienza renale o hanno già malattie dei tendini in anamnesi.

Se in un paziente si verifica una rottura tendinea, Nustendi deve essere interrotto immediatamente. Se in un paziente si verificano dolori, tumefazioni o infiammazioni articolari, occorre valutare l'interruzione di Nustendi. I pazienti devono essere informati di mettersi a riposo al primo segno di malattia o rottura del tendine e di rivolgersi al medico in caso di sintomi di malattia o rottura del tendine. Nei pazienti con anamnesi di malattie o rotture dei tendini occorre valutare un'alternativa terapeutica.

Aumentati valori sierici di acido urico

Nustendi aumenta i valori sierici di acido urico, probabilmente a causa dell'inibizione della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 da parte dell'acido bempedoico (cfr. rubrica «Interazioni»). Con Nustendi è stato osservato dopo 12 settimane un aumento medio dei valori di acido urico di 35,7 micromoli/l (0,6 mg/dl) rispetto ai valori basali. Gli aumenti dei valori sierici di acido urico si sono verificati generalmente nelle prime 4 settimane di trattamento e dopo l'interruzione del trattamento i valori sono tornati al basale. Per Nustendi non sono stati riportati casi di gotta. Negli studi di fase III sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria, la gotta è stata segnalata dall'1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e dallo 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio sugli esiti cardiovascolari, dopo 3 mesi nei pazienti trattati con acido bempedoico è stato osservato un aumento medio di acido urico di 47,6 micromoli/l (0,8 mg/dl) rispetto al basale e anche la gotta è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti con gotta avevano più frequentemente un'anamnesi di gotta e/o valori basali di acido urico superiori all'ULN (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla creatinina sierica e sui livelli sierici di azoto ureico ematico

Nustendi aumenta il livello sierico di creatinina e di azoto ureico ematico (Blood Urea Nitrogen, BUN). Con Nustendi è stato osservato dopo 12 settimane un aumento medio dei valori della creatinina sierica di 1,8 micromoli/l (0,02 mg/dl) e un aumento medio di BUN di 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) rispetto ai valori basali. Gli aumenti dei valori sierici di creatinina e di BUN si sono verificati generalmente nelle prime 4 settimane di trattamento, successivamente i valori sono rimasti stabili e dopo l'interruzione della terapia sono tornati al basale. Aumenti medi simili della creatinina sierica (5,8 micromoli/l [0,066 mg/dl]) e di BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) sono stati osservati con l'acido bempedoico nello studio sugli esiti cardiovascolari.

Gli aumenti osservati del livello sierico di creatinina possono essere associati all'inibizione della secrezione tubulare renale, dipendente da OAT2, della creatinina da parte dell'acido bempedoico (cfr. rubrica «Interazioni), che rappresenta un'interazione del substrato intrinseca del medicamento e non indica un peggioramento della funzionalità renale. Questo effetto deve essere preso in considerazione quando si interpretano le variazioni nei valori della clearance della creatinina stimata nei pazienti trattati con Nustendi, in particolare nei pazienti con patologie o in trattamento con medicamenti che richiedono un monitoraggio della clearance della creatinina stimata.

Valori aumentati degli enzimi epatici

Nel 2,4% dei pazienti che hanno ricevuto Nustendi sono stati riportati aumenti dei valori delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) a ≥3× ULN rispetto a nessun paziente trattato con placebo. In quattro studi di fase III sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria, l'incidenza degli aumenti (≥3× ULN) dei livelli delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) è stata dello 0,7% nei pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% nel gruppo placebo. In studi clinici controllati sulla combinazione di ezetimibe con avvio concomitante di un trattamento con statine, l'incidenza di aumenti consecutivi dei livelli (≥3× ULN) delle transaminasi epatiche è stata dell'1,3% nei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe con una statina e dello 0,4% nei pazienti che hanno ricevuto solo una statina. Nello studio sugli esiti cardiovascolari, anche l'incidenza di innalzamenti nei livelli delle transaminasi epatiche ≥3×ULN è stata maggiore nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,0%). Gli aumenti dei valori delle transaminasi durante il trattamento con acido bempedoico o ezetimibe sono stati generalmente asintomatici, non sono risultati associati a livelli elevati di bilirubina ≥2× ULN o a colestasi e con la prosecuzione del trattamento o l'interruzione della terapia sono tornati al basale.

Valori di emoglobina ridotti

Negli studi di fase III sull’acido bempedoico nell’iperlipidemia primaria, il 4,6% dei pazienti del gruppo trattato con acido bempedoico e l’1,9% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato una diminuzione dei valori di emoglobina ≥2 g/dl e al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) rispetto al basale. Riduzioni dei valori di emoglobina superiori a 5 g/dl e < LLN sono state riportate con frequenza simile nel gruppo trattato con acido bempedoico e nel gruppo placebo (0,2% e 0,2%). Le riduzioni dei valori di emoglobina si sono verificate generalmente nelle prime 4 settimane di trattamento e dopo l’interruzione del trattamento i valori sono tornati al basale. Tra i pazienti con valori normali di emoglobina a inizio studio, l’1,4% dei pazienti del gruppo Nustendi e lo 0,4% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato valori di emoglobina al di sotto del LLN durante il trattamento. Negli studi di fase III sull’iperlipidemia primaria, l’anemia è stata riferita dal 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e dall’1,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio sugli esiti cardiovascolari sono state osservate diminuzioni analoghe dell’emoglobina, e anche l’anemia è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,9%).

Conta piastrinica aumentata

Circa il 9,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico (rispetto al 4,1% con placebo) ha mostrato, in una o più rilevazioni, conte piastriniche pari o superiore a 100 × 10⁹/l. Questi aumenti della conta piastrinica erano asintomatici, non erano accompagnati da un aumento del rischio di eventi tromboembolici e non hanno reso necessarie misure mediche.

Conta leucocitaria diminuita

In circa l'8,7% dei pazienti trattati con acido bempedoico con leucociti al basale nella norma (rispetto al 6,2% con placebo), la conta leucocitaria è diminuita, in una o più rilevazioni, al di sotto del limite inferiore della norma. Queste diminuzioni della conta leucocitaria sono state generalmente asintomatiche e non hanno reso necessarie misure mediche. Nell'ambito di studi clinici si è registrato un lieve squilibrio in rapporto alle infezioni della cute e dei tessuti molli, compresa cellulite (0,7% vs 0,3%), mentre non sono stati osservati squilibri in rapporto ad altre infezioni.

Creatinchinasi aumentata

In circa l'1,0% dei pazienti trattati con acido bempedoico (rispetto allo 0,5% con placebo) sono stati misurati, in una o più rilevazioni, valori di CK di 5 volte o più superiori alla norma, e nello 0,4% (rispetto allo 0,2% con placebo) sono stati osservati aumenti di CK di 10 volte o più.

Segnalazione di sospetti effetti collaterali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nustendi

Non vi sono esperienze cliniche di sovradosaggio di Nustendi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in maniera sintomatica avviando le necessarie misure di supporto.

Acido bempedoico

Nell'ambito di studi clinici sono state somministrate dosi fino a 240 mg al giorno (1,3 volte la dose raccomandata omologata) senza evidenze di tossicità. In studi sugli animali non sono stati osservati effetti indesiderati con esposizioni fino a 14 volte l'esposizione di pazienti che hanno ricevuto 180 mg di acido bempedoico una volta al giorno.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di 50 mg di ezetimibe al giorno a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni o di 40 mg di ezetimibe al giorno a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria per un periodo fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non sono stati osservati effetti tossici dopo somministrazione di singole dosi orali di 5'000 mg di ezetimibe/kg a ratti e topi e di 3'000 mg di ezetimibe/kg a cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe, nella maggior parte dei quali non si sono verificati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono risultati gravi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BA10

Meccanismo d'azione

Nustendi contiene acido bempedoico ed ezetimibe, due componenti che abbassano il C-LDL con meccanismi d'azione complementari. Nustendi abbassa livelli elevati di C-LDL tramite la duplice inibizione della sintesi del colesterolo nel fegato e dell'assorbimento del colesterolo nell'intestino.

Acido bempedoico

L'acido bempedoico è un inibitore dell'adenosina trifosfato citrato liasi (ACL) che abbassa i livelli di C-LDL nel fegato mediante inibizione della sintesi del colesterolo. L'ACL è un enzima a monte della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reduttasi nella biosintesi del colesterolo. L'acido bempedoico deve essere attivato dal coenzima A (CoA) e convertito in ETC-1002-CoA mediante l'acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga (Very long-chain acyl-CoA synthetase 1, ACSVL1). L'ACSVL1 viene espresso principalmente nel fegato, ma non nella muscolatura scheletrica. L'inibizione di ACL tramite ETC-1002-CoA determina una riduzione della sintesi del colesterolo nel fegato e abbassa il C-LDL nel sangue mediante la sovraregolazione dei recettori LDL. Inoltre, l'inibizione di ACL da parte di ETC-1002-CoA determina contemporaneamente anche la soppressione della biosintesi degli acidi grassi nel fegato.

Ezetimibe

Ezetimibe riduce i valori di colesterolo nel sangue inibendo il suo assorbimento da parte nell'intestino tenue. A livello molecolare, ezetimibe è diretto contro il trasportatore di steroli Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. Ezetimibe si deposita sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento di colesterolo, diminuendo il trasporto del colesterolo dall'intestino al fegato, con conseguente diminuzione delle riserve di colesterolo nel fegato e aumento dei recettori LDL che determinano l'eliminazione del colesterolo dal sangue. Questo particolare meccanismo è complementare al meccanismo d'azione dell'acido bempedoico.

Farmacodinamica

La somministrazione di acido bempedoico ed ezetimibe, in monoterapia e in combinazione con altri medicamenti modificanti il profilo lipidico, riduce i valori di C-LDL, lipoproteine non ad alta densità (C-non HDL), apolipoproteina B (apo B), colesterolo totale (TC) e proteina C-reattiva altamente sensibile nei pazienti con ipercolesterolemia.

Poiché i pazienti con diabete presentano un maggior rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, negli studi clinici sull'acido bempedoico sono stati inclusi anche pazienti con diabete mellito. Nel sottogruppo dei pazienti diabetici sono stati osservati più bassi valori di HbA1c rispetto a placebo (media 0,2%). Nei pazienti non affetti da diabete non sono state osservate differenze in termini di HbA1c tra acido bempedoico e placebo e anche i tassi di ipoglicemia non hanno mostrato differenze.

Elettrofisiologia cardiaca

Per l'acido bempedoico è stato effettuato uno studio sul QT. Alla dose di 240 mg (1,3 volte la dose raccomandata omologata), l'acido bempedoico non porta a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT.

L'effetto di ezetimibe o del trattamento combinato Nustendi sull'intervallo QT non è stato esaminato.

Efficacia clinica

Efficacia e sicurezza clinica nell'ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista

L'efficacia di Nustendi è stata valutata nello studio 1002-053. Si trattava di uno studio a gruppi paralleli multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 4 bracci di trattamento, della durata di 12 settimane, condotto su pazienti con iperlipidemia e ad alto rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:2:1 a ricevere Nustendi per via orale alla dose di 180 mg/10 mg al giorno (n = 86), acido bempedoico 180 mg al giorno (n = 88), ezetimibe 10 mg al giorno (n = 86) o placebo una volta al giorno (n = 41) in aggiunta alla dose massima tollerabile di una terapia con statine. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una terapia di base modificante il profilo lipidico, che constava di una statina alla dose massima tollerabile con o senza altre terapie modificanti il profilo lipidico, e presentava un rischio cardiovascolare da alto a molto alto. I pazienti sono stati stratificati in base al rischio cardiovascolare e all'intensità della terapia con statine all'inizio dello studio. I pazienti che ricevevano simvastatina alla dose di 40 mg al giorno o superiore sono stati esclusi dallo studio.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche patologiche a inizio studio erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Nel complesso, l'età media dei pazienti a inizio studio era di 64 anni (intervallo: 30-87 anni), il 50% aveva un'età ≥65 anni, il 50% era di sesso femminile, l'81% era bianco, il 17% nero, l'1% asiatico e l'1% di altra etnia. Alla randomizzazione, il 61% dei pazienti in trattamento con Nustendi, il 69% dei pazienti trattati con acido bempedoico, il 63% dei pazienti trattati con ezetimibe e il 66% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto una terapia con statine; il 36% dei pazienti trattati con Nustendi, il 35% dei pazienti trattati con acido bempedoico, il 29% dei pazienti con trattati con ezetimibe e il 41% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto una terapia con statine ad alta intensità. Il C-LDL medio al basale era di 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). La maggior parte dei pazienti (94%) ha completato lo studio.

Nustendi ha ridotto in misura significativa i valori di C-LDL nel periodo dall'inizio dello studio alla settimana 12 rispetto a placebo (38,0%; IC 95%: 46,5%, 29,6%; p <0,001). Gli effetti massimi di riduzione del C-LDL sono stati osservati già alla settimana 4 e l'efficacia si è mantenuta nel corso dello studio.

Impiego di acido bempedoico durante la terapia di base con ezetimibe

Lo studio 1002-048 era uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, sull'iperlipidemia primaria, che ha valutato l'efficacia dell'acido bempedoico rispetto al placebo nella riduzione del C-LDL quando aggiunto a ezetimibe in pazienti con C-LDL elevato che presentavano una storia di intolleranza alle statine e non erano in grado di tollerare più della dose minima iniziale omologata di una statina. La sperimentazione ha incluso 269 pazienti randomizzati 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 181) o placebo (n = 88) come trattamento aggiuntivo a ezetimibe 10 mg al giorno per 12 settimane.

Nel complesso, l'età media dei pazienti a inizio studio era di 64 anni (intervallo: 30-86 anni), il 55% aveva un'età ≥65 anni, il 61% era di sesso femminile, l'89% era bianco, l'8% nero, il 2% di origine asiatica e l'1% di altra etnia. Il C-LDL medio al basale era di 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Al momento della randomizzazione, al 33% dei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto al 28% che assumeva placebo veniva somministrata una terapia con statine a dosi inferiori o pari alle dosi minime omologate. L'impiego di acido bempedoico in pazienti sottoposti a terapia di base con ezetimibe ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto a placebo e a ezetimibe (p <0,001). L'impiego di acido bempedoico insieme alla terapia di base con ezetimibe ha ridotto in modo significativo anche C-non-HDL, apo B e CT.

Efficacia e sicurezza clinica nella prevenzione degli eventi cardiovascolari

Lo studio 1002-043 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato dagli eventi, condotto in 13'970 pazienti adulti con malattia cardiovascolare (CVD) aterosclerotica accertata (70%) o ad alto rischio di CVD aterosclerotica (30%). I pazienti con una CVD accertata avevano un'anamnesi documentata di malattia coronarica, arteriopatia periferica sintomatica e/o malattia cerebrovascolare aterosclerotica. I pazienti senza CVD accertata erano considerati ad alto rischio di CVD se rispondevano ad almeno uno dei seguenti criteri: (1) diabete mellito (di tipo 1 o tipo 2) nelle donne di età superiore a 65 anni o negli uomini di età superiore a 60 anni, oppure (2) punteggio di rischio di Reynolds >30% o punteggio di rischio SCORE >7,5% nell'arco di 10 anni, oppure (3) punteggio di calcio coronarico >400 unità di Agatston in qualsiasi momento passato. I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere acido bempedoico 180 mg/giorno (n = 6'992) o placebo (n = 6'978) in monoterapia o in aggiunta ad altre terapie di base ipolipemizzanti che potevano comprendere dosi molto basse di statine. Complessivamente, oltre il 95% dei pazienti è stato seguito fino al termine dello studio o al decesso, e meno dell'1% è stato perso al follow-up (lost-to-follow-up). La durata mediana del follow-up è stata di 3,4 anni.

Al basale, l'età media era di 65,5 anni, il 48% era di sesso femminile e il 91% era bianco. Ulteriori caratteristiche selezionate al basale includevano ipertensione (85%), diabete mellito (46%), pre-diabete mellito (42%), attuale consumo di tabacco (22%), eGFR <60 ml/min/1,73 m² (21%) e indice di massa corporea medio di 29,9 kg/m². Il C-LDL medio al basale era di 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Al basale, il 41% dei pazienti assumeva almeno una terapia modificante i lipidi che comprendeva ezetimibe (12%) e dosi molto basse di statine (23%).

L'acido bempedoico ha ridotto significativamente il rischio per l'endpoint primario composito di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-4), costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica, del 13% rispetto al placebo (HR: 0,87; IC al 95%: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Inoltre, il rischio dell'endpoint secondario composito chiave MACE-3 (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato ridotto significativamente del 15% rispetto al placebo (HR: 0,85; IC al 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). L'endpoint primario composito è risultato generalmente coerente in tutti i sottogruppi prespecificati (età al momento dell'inclusione nello studio, razza, etnia, sesso, categoria di C-LDL, impiego di statine, impiego di ezetimibe e diabete). L'effetto dell'acido bempedoico sui singoli componenti dell'endpoint primario includeva una riduzione del 27% del rischio di infarto miocardico non fatale e una riduzione del 19% del rischio di rivascolarizzazione coronarica rispetto al placebo. Non vi sono state differenze statisticamente significative nella riduzione dell'ictus non fatale e del rischio di morte cardiovascolare rispetto al placebo.

Inoltre, la differenza tra acido bempedoico e placebo nella variazione percentuale media del C-LDL dal basale al mese 6 è stata di -20% (IC al 95%: -21%, -19%).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Swissmedic ha concesso per Nustendi una deroga all'obbligo di presentazione dei risultati degli studi in tutte le fasce d'età pediatriche rispetto al trattamento di valori elevati di colesterolo (cfr. rubrica «Posologia/impiego» per le informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti).

Farmacocinetica

Assorbimento

Nustendi

La biodisponibilità delle compresse di Nustendi è risultata simile a quella osservata con la somministrazione concomitante dei due principi attivi in compresse separate. I valori per la C_max dell'acido bempedoico e dei suoi metaboliti attivi (ESP15228) sono risultati simili tra le forme farmaceutiche, tuttavia con la somministrazione di Nustendi la C_max per ezetimibe-glucuronide ed ezetimibe è risultata più bassa rispettivamente di circa il 13% e il 22% rispetto alla somministrazione concomitante delle compresse separate. Poiché l'entità dell'esposizione totale a ezetimibe-glucuronide e a ezetimibe (secondo l'AUC) è simile, non si prevede che una C_max inferiore del 22% sia clinicamente significativa.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con acido bempedoico. L'AUC e la C_max di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentate rispettivamente di circa 1,6 e 1,8 volte, quando una singola dose di ezetimibe è stata assunta in concomitanza con acido bempedoico allo stato stazionario. Questo aumento è dovuto probabilmente all'inibizione di OATP1B1 da parte dell'acido bempedoico, che determina un minor assorbimento epatico e, di conseguenza, una minore eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Gli aumenti dell'AUC e della C_max di ezetimibe sono stati inferiori al 20%.

Acido bempedoico

Dati farmacocinetici indicano che l'acido bempedoico, quando somministrato per via orale in compresse da 180 mg, raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) dopo un tempo mediano di 3,5 ore. I parametri farmacocinetici dell'acido bempedoico vengono presentati sotto forma di media (deviazione standard [SD]), salvo diversamente specificato. L'acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato a livello intracellulare da ACSVL1 in ETC-1002-CoA. A seguito della somministrazione di dosi multiple a pazienti con ipercolesterolemia, la C_max e l'AUC allo stato stazionario dell'acido bempedoico sono risultate rispettivamente di 24,8 (6,9) microgrammi/ml e 348 (120) microgrammi h/ml. La farmacocinetica dell'acido bempedoico allo stato stazionario è risultata lineare nell'intervallo compreso tra 120 mg e 220 mg. Dopo somministrazione ripetuta della dose raccomandata non si sono verificate variazioni dipendenti dal tempo nella farmacocinetica dell'acido bempedoico e lo stato stazionario dell'acido bempedoico è stato raggiunto dopo 7 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell'acido bempedoico è risultato pari a circa 2,3.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato con un fenolo glucuronide farmacologicamente attivo (ezetimibe glucuronide). La C_max media viene raggiunta dopo 1-2 ore per ezetimibe glucuronide e dopo 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché la sostanza è praticamente insolubile nelle soluzioni acquose adatte per le iniezioni. Ezetimibe è soggetto a un marcato ricircolo enteroepatico.

Effetti del cibo

Dopo l'uso di Nustendi assieme a una colazione ad alto contenuto di grassi e calorie in soggetti sani, l'AUC per l'acido bempedoico e per ezetimibe è risultata comparabile alla condizione a digiuno. Rispetto alla condizione a digiuno, l'assunzione con cibo ha determinato una riduzione della C_max dell'acido bempedoico e di ezetimibe rispettivamente del 30% e del 12% e una riduzione dell'AUC e della C_max di ezetimibe-glucuronide rispettivamente del 12% e del 42%. Questi effetti del cibo non sono considerati clinicamente significativi.

Distribuzione

Acido bempedoico

Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell'acido bempedoico è risultato di 18 l. Il legame alle proteine plasmatiche dell'acido bempedoico, della forma glucuronata e del metabolita attivo ESP15228 è risultato rispettivamente del 99,3%, 98,8% e 99,2%. L'acido bempedoico non passa nei globuli rossi.

Ezetimibe

Ezetimibe è legato alle proteine plasmatiche per il 99,7% nell'essere umano, ezetimibe glucuronide per l'88-92%.

Metabolismo

Acido bempedoico

La principale via di eliminazione dell'acido bempedoico è la metabolizzazione in acil glucuronide. L'acido bempedoico viene inoltre convertito in modo reversibile in un metabolita attivo (ESP15228) da una aldo-cheto reduttasi. Il rapporto AUC medio del metabolita ESP15228 con la sostanza originaria nel plasma dopo somministrazione di dosi ripetute è risultato del 18% e si è mantenuto costante in seguito. Sia l'acido bempedoico sia ESP15228 vengono convertiti in vitro in glucuroconiugati inattivi da UGT2B7. Nel plasma sono stati rilevati acido bempedoico, ESP15228 e le rispettive forme coniugate, con l'acido bempedoico responsabile della maggioranza (46%) dell'AUC_0-48h, mentre il suo glucuronide era la seconda sostanza più presente (30%). ESP15228 e il suo glucuronide rappresentavano rispettivamente il 10% e l'11% dell'AUC₀-_48h plasmatica.

La C_max e l'AUC allo stato stazionario del metabolita attivo equipotente (ESP15228) dell'acido bempedoico in pazienti con ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di 3,0 (1,4) microgrammi/ml e 54,1 (26,4) microgrammi h/ml allo stato stazionario. Sulla base dell'esposizione sistemica e delle sue proprietà farmacocinetiche, ESP15228 ha probabilmente contribuito in misura minima all'attività totale a livello clinico dell'acido bempedoico.

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato per glucuroconiugazione (una reazione di fase II) e successivamente viene escreto per via biliare. In tutte le specie esaminate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma: ezetimibe rappresenta circa il 10-20% ed ezetimibe glucuronide circa l'80-90% della concentrazione totale di principio attivo nel plasma. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, il che indica un significativo ricircolo enteroepatico.

Eliminazione

Acido bempedoico

La clearance allo stato stazionario (CL/F) dell'acido bempedoico, determinata sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipercolesterolemia, è risultata di 12,1 ml/min dopo somministrazione una volta al giorno; la clearance renale dell'acido bempedoico immodificato rappresentava meno del 2% della clearance totale. L'emivita media (SD) dell'acido bempedoico nell'uomo è risultata di 19 (10) ore allo stato stazionario.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte la dose raccomandata omologata), il 62,1% della dose totale (acido bempedoico e suo metabolita) è stato recuperato nelle urine, prevalentemente sotto forma di coniugato acil glucuronide dell'acido bempedoico, e il 25,4% è stato recuperato nelle feci. In totale, meno del 5% della dose somministrata è stato escreto nelle feci e nelle urine sotto forma di acido bempedoico immodificato.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 20 mg di 14C-ezetimibe a soggetti, circa il 93% della radioattività totale è presente nel plasma come ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide). Su un periodo di osservazione di 10 giorni, circa il 78% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci e l'11% nelle urine. Dopo 48 ore, nel plasma non risultava più rilevabile alcuna radioattività. L'emivita di ezetimibe e di ezetimibe glucuronide è di circa 22 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbo della funzionalità epatica

Acido bempedoico

La farmacocinetica dell'acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) in pazienti con funzionalità epatica normale o disturbo lieve o moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh A o B) è stata esaminato dopo la somministrazione di una singola dose (n = 8/gruppo). Rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica, la C_max e l'AUC medie dell'acido bempedoico sono diminuite rispettivamente dell'11% e del 22% nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica e del 14% e del 16% nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica. Non si prevede che ciò determini una minore efficacia. L'acido bempedoico non è stato esaminato in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Ezetimibe

Dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe a pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A), l'AUC media di ezetimibe totale è risultata di circa 1,7 volte superiore a quella di soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con somministrazione di dosi multiple (10 mg al giorno) a pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh B), l'AUC media di ezetimibe totale al giorno 1 e al giorno 14 è risultata circa 4 volte superiore a quella dei soggetti sani.

Disturbi della funzionalità renale

Acido bempedoico

La farmacocinetica dell'acido bempedoico è stata esaminata in studi a dose singola e in analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con disturbo della funzionalità renale a vari livelli di gravità. Rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, l'AUC dell'acido bempedoico è risultata più elevata da 1,4 volte a 2,2 volte nei pazienti con disturbo lieve, moderato o grave della funzionalità renale.

L'AUC dell'acido bempedoico è risultata più elevata di 1,47 volte (IC al 90%: 1,01-2,15) e di 1,75 volte (IC al 90%: 1,15-2,68) rispettivamente nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) trattati con acido bempedoico (dose singola, 180 mg) 1 ora prima dell'emodialisi (HD) e nei pazienti con ESRD trattati con acido bempedoico 23 ore dopo la HD, a confronto con i soggetti sani con funzione renale normale. L'escrezione renale rappresenta solo una via di eliminazione minore dell'acido bempedoico immodificato totale (cfr. rubrica «Farmacocinetica», Eliminazione) e, negli studi a dose singola, la media geometrica delle esposizioni in termini di AUC variava da 392 a 480 microgrammi∙h/ml in pazienti con uno spettro di disturbo della funzionalità renale da moderato fino a ESRD sotto HD.

Ezetimibe

Dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe a pazienti con malattia renale grave (n = 8; clearance media della creatinina ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella dei soggetti sani (n = 9). A questo risultato non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica. In questo studio, un altro paziente (post-trapianto renale, in terapia con molteplici medicamenti tra cui ciclosporina) ha evidenziato un aumento dell'esposizione a ezetimibe totale di 12 volte.

Età, peso, sesso, origine etnica

Acido bempedoico

La farmacocinetica dell'acido bempedoico non è stata influenzata né dall'età, né dal sesso o dall'origine etnica. Il peso corporeo ha rappresentato una covariata statisticamente significativa. Il quartile più basso del peso corporeo (<73 kg) è risultato associato a un'esposizione maggiore di circa il 30%. L'aumento dell'esposizione non è risultato clinicamente significativo e non sono consigliati aggiustamenti della dose in base al peso.

Ezetimibe

Pazienti anziani: In uno studio con somministrazione di 10 mg di ezetimibe una volta al giorno per 10 giorni, le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale nei soggetti sani più anziani (≥65 anni) sono risultate circa 2 volte superiori rispetto ai soggetti più giovani. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza nei soggetti anziani e in quelli più giovani trattati con ezetimibe sono comparabili.

Sesso: Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono lievemente superiori nelle donne (circa 20%) rispetto agli uomini. Durante la terapia con ezetimibe, sia la riduzione del C-LDL sia il profilo di sicurezza sono comparabili negli uomini e nelle donne.

Dati preclinici

Nustendi

La somministrazione concomitante di acido bempedoico con dosi di ezetimibe a ratti a esposizioni totali sistemiche >50 volte l'esposizione clinica umana non ha causato variazioni del profilo tossicologico dell'acido bempedoico o di ezetimibe. L'acido bempedoico in combinazione con ezetimibe non ha modificato gli effetti dell''acido bempedoico o di ezetimibe sul profilo di sviluppo embriofetale.

Acido bempedoico

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di somministrazione ripetuta, nelle prime 2 settimane di trattamento a esposizioni che nei ratti e nelle scimmie erano pari rispettivamente a ≥9 volte e ≥15 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg si sono verificate morti. Nell'arco di qualche ora dalla somministrazione della dose si era verificata una forte riduzione della concentrazione di glucosio nel sangue, che a dosi elevate precedeva la comparsa di effetti tossici e, se non trattata, aveva esito letale. Nei ratti sono stati osservati un aumento del peso del fegato e dell'ipertrofia epatocellulare: quest'ultima è risultata parzialmente reversibile dopo un periodo di recupero di 1 mese a ≥30 mg/kg al giorno o a 4 volte l'esposizione nell'uomo a una dose di 180 mg. Negli animali, a dosi al di sotto della soglia di mortalità sono state osservate variazioni reversibili, non avverse, dei parametri di laboratorio, indicative di questi effetti epatici, nonché riduzioni dei valori degli eritrociti, dell'azoto ureico, della creatinina e dei parametri della coagulazione. Negli studi a lungo termine il NOAEL per una risposta indesiderata è risultato pari a 10 mg/kg al giorno nei ratti e a 60 mg/kg al giorno nelle scimmie, il che corrisponde a un'esposizione rispettivamente al di sotto e pari a 15 volte l'esposizione nell'uomo a una dose di 180 mg.

Mutagenicità

Nella batteria standard di studi di genotossicità non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno o clastogeno dell'acido bempedoico.

Cancerogenicità

In studi sul potenziale cancerogeno condotti lungo l'intero ciclo di vita di roditori, l'acido bempedoico ha aumentato l'incidenza di tumori epatocellulari e di carcinomi follicolari della tiroide nei ratti maschi e di tumori epatocellulari nei topi maschi. Poiché si tratta di tumori osservati comunemente in studi condotti lungo l'intero ciclo di vita dei roditori e il meccanismo di tumorigenesi è secondario a un'attivazione di PPAR-alfa specifici dei roditori, non si prevede che questi tumori pongano un rischio per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

L'acido bempedoico non è risultato teratogeno né tossico per embrioni o feti di femmine di coniglio gravide trattate con dosi fino a 80 mg/kg al giorno o 12 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg. Le femmine di ratto gravide cui è stato somministrato acido bempedoico a dosi di 10, 30 o 60 mg/kg al giorno durante l'organogenesi hanno presentato, quando trattate con una dose ≥30 mg/kg al giorno o 4 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg, un minor numero di feti vitali, e nei feti il peso era ridotto. Una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali (scapola e costole curvate) è stata osservata a tutte le dosi, a esposizioni al di sotto dell'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, le femmine di ratto gravide, cui era stato somministrato acido bempedoico a dosi di 5, 10, 20 o 30 mg/kg al giorno durante la gravidanza e la lattazione hanno manifestato effetti avversi indesiderati materni a dosi ≥20 mg/kg al giorno, nonché riduzioni del numero dei cuccioli vivi e della loro sopravvivenza, della crescita e del comportamento di apprendimento e della memoria dei cuccioli a dosi ≥10 mg/kg al giorno, laddove l'esposizione materna a 10 mg/kg al giorno era inferiore all'esposizione nell'uomo a una dose di 180 mg.

La somministrazione di acido bempedoico a ratti maschi e femmine prima dell'accoppiamento e fino al giorno 7 di gestazione nelle femmine ha determinato alterazioni del ciclo, una riduzione del numero di corpi lutei e impianti a dosi ≥30 mg/kg al giorno (4 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg), ma non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile o sui parametri spermatici a dosi di 60 mg/kg al giorno (9 volte l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose di 180 mg).

Ezetimibe

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi sulla tossicità cronica di ezetimibe condotti sugli animali non hanno identificato alcun organo bersaglio per effetti tossici. Dopo 4 settimane di trattamento con ezetimibe (≥0,03 mg/kg al giorno), la concentrazione di colesterolo nella bile della cistifellea era aumentata di 2,5-3,5 volte nei cani. Tuttavia, in uno studio di un anno condotto su cani con dosi fino a 300 mg/kg al giorno non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota. Con l'uso terapeutico di ezetimibe non è possibile escludere un rischio litogeno.

In studi di somministrazione concomitante di ezetimibe e statine, sono stati sostanzialmente osservati gli effetti tossici tipici del trattamento con statine. Alcuni effetti tossici sono risultati più marcati rispetto alla monoterapia con statine. Ciò è da ricondurre alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche che si verificano con la terapia concomitante. Tali interazioni non si sono verificate negli studi clinici. Le miopatie hanno interessato i ratti solo a esposizioni a dosi diverse volte superiori la dose terapeutica umana (circa 20 volte i valori di AUC per le statine e 500-2'000 volte i valori di AUC per i metaboliti attivi).

Mutagenicità

In una serie di test in vivo e in vitro, ezetimibe da solo o in combinazione con statine non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine di cancerogenicità con ezetimibe sono risultati negativi.

Tossicità per la riproduzione

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine né è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. Inoltre non ha influenzato lo sviluppo pre- o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e di coniglio gravide trattate con dosi ripetute di 1'000 mg/kg al giorno. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nei ratti. In femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di malformazioni scheletriche (formazione di vertebra a blocco nella regione toracica e caudale, diminuzione del numero di vertebre caudali). L'uso concomitante di ezetimibe con lovastatina ha determinato effetti embrioletali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67586 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film. [B]

Titolare dell’omologazione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Luglio 2025