Co-Dafalgan^®

UPSA Switzerland AG

Composizione

Principi attivi

Principi attivi delle compresse rivestite con film e delle compresse effervescenti: paracetamolo, codeina fosfato emiidrato.

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie delle compresse rivestite con film

Nucleo della compressa: povidone, cellulosa microcristallina (E 460), croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), glicole propilenico (E 1520).

Una compressa rivestita con film contiene 2,1 mg di sodio.

Sostanze ausiliarie delle compresse effervescenti

Sodio bicarbonato, sodio carbonato anidro (E 500), acido citrico anidro (E 330), 300,00 mg di sorbitolo (E 420), docusato sodico, 58,50 mg di sodio benzoato (E 211), povidone, 30,0 mg di aspartame (E 951), aroma di pompelmo.

Una compressa effervescente contiene 384,7 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina fosfato.

Compresse effervescenti (con linea di frattura) contenenti 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina fosfato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dei dolori di intensità moderata (cefalea, mal di denti, dolori articolari e legamentosi, mal di schiena, dolori da trauma) che non rispondono adeguatamente ad altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene da soli.

Le compresse rivestite con film sono indicate per il trattamento di adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg.

Le compresse effervescenti sono indicate per il trattamento di adulti e adolescenti con un peso corporeo superiore ai 33 kg grazie alla loro divisibilità.

Posologia/Impiego

Co-Dafalgan deve essere usato nel dosaggio più basso per il tempo più breve possibile.

La dose giornaliera massima di paracetamolo non deve superare i 4 g. La dose giornaliera massima di paracetamolo per gli adolescenti dai 12 ai 18 anni è di 2'000 mg. La dose giornaliera massima di codeina non deve superare i 240 mg o 6 mg/kg di peso corporeo.

La durata massima del trattamento dovrebbe essere limitata a 3 giorni. Qualora non abbia riscontrato un evidente alleviamento del dolore, il paziente deve consultare un medico.

Per evitare il rischio di sovradosaggio è necessario assicurare che gli altri medicamenti assunti in concomitanza non contengano paracetamolo.

Negli adolescenti, la dose deve essere determinata in base al peso corporeo.

Compresse rivestite con film

Adolescenti >50 kg (a partire dai 12 anni di età) e adulti

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere insieme ad un po' di liquido (per es. acqua, succo di frutta) e non masticate o frantumate.

Compresse effervescenti

Adolescenti da 33 a 50 kg (dai 12 anni di età) e adolescenti >50 kg (dai 12 anni di età) e adulti:

Se necessario, la compressa effervescente può essere spezzata in due parti (linea di frattura) per ottenere una flessibilità di dosaggio. Le compresse effervescenti devono essere disciolte in un grande bicchiere d'acqua e non masticate o ingoiate intere.

L'intervallo minimo tra le singole dosi è di 6 ore.

Istruzioni posologiche speciali

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale aumenta il rischio di accumulo di paracetamolo e codeina. Nei pazienti con insufficienza renale (≤50 ml/min), la dose di codeina deve essere ridotta al 75% o al 50% della dose giornaliera raccomandata, a seconda della gravità della condizione (vedere «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con insufficienza renale molto grave (clearance della creatinina <10 ml/min), l'intervallo minimo tra le singole somministrazioni dev'essere aumentato a 8 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

L'insufficienza epatica aumenta il rischio di accumulo di paracetamolo e codeina.

Nei pazienti con una malattia epatica attiva compensata o cronica, soprattutto in caso di insufficienza epatocellulare da lieve a moderata, alcolismo cronico, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico) o disidratazione, nonché in pazienti cachettici adulti, occorre ridurre la dose singola o prolungare l'intervallo tra le dosi. La dose giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa è necessario considerare una riduzione della dose di codeina.

Dafalgan è controindicato in pazienti con un grave disturbo della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti di peso corporeo inferiore ai 33 kg (età inferiore ai 12 anni)

L'uso nei bambini e negli adolescenti di peso corporeo inferiore ai 33 kg (età inferiore ai 12 anni) è controindicato a causa del rischio di avvelenamento da oppioidi, vista la metabolizzazione variabile e imprevedibile della codeina in morfina.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono dimostrare una maggiore sensibilità agli analgesici oppiacei. Nei pazienti anziani, è necessario usare un dosaggio iniziale inferiore a quello raccomandato per gli adulti e regolarlo in base alla tollerabilità e alle esigenze individuali del paziente.

Controindicazioni

·Ipersensibilità alla codeina, al paracetamolo o al propacetamolo e a sostanze affini o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

·Disturbi gravi della funzionalità epatica (cirrosi epatica e ascite) / epatite acuta o epatopatia attiva scompensata.

·Iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (malattia di Meulengracht).

·Depressione respiratoria, indipendentemente dal grado (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Coma.

·Uso negli adolescenti di peso corporeo inferiore ai 33 kg (età inferiore ai 12 anni) a causa del rischio di avvelenamento da oppioidi, vista la metabolizzazione variabile e imprevedibile della codeina in morfina.

·In tutti gli adolescenti di peso corporeo inferiore a 50 kg con tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi e potenzialmente letali.

·Allattamento

·Pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultrarapidi del fenotipo CYP2D6.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze e misure precauzionali specifiche della classe di medicamenti

Oppioidi

Co-Dafalgan contiene codeina, un analgesico oppioide.

Per quanto riguarda gli oppioidi, si noti quanto segue:

Effetti sul SNC

Gli effetti depressivi a carico del SNC degli oppioidi, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati nei casi di patologie intracraniche note o sospette, come lesioni alla testa o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul SNC possono anche complicare la valutazione neurologica.

Gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela negli epilettici a causa del loro potenziale di abbassamento della soglia convulsiva.

L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea causato dall'uso eccessivo di medicamenti.

Il consumo concomitante di alcool e codeina può aumentare la depressione del SNC. Pertanto, non è raccomandato il consumo di alcool durante una terapia con Co-Dafalgan.

Effetti respiratori

Co-Dafalgan deve essere usato con cautela negli asmatici. Gli oppioidi, e in particolare la morfina e i suoi derivati, possono innescare il rilascio di istamina.

L'effetto antitussivo degli oppioidi può essere indesiderabile nelle malattie respiratorie in cui l'espettorazione in presenza di tosse che produce catarro, è benefica.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, sussiste il rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa correlata all'impiego di Co-Dafalgan. Se non riconosciuta e trattata tempestivamente, la depressione respiratoria può causare un arresto respiratorio e il decesso. A seconda delle condizioni del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede uno stretto monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Una depressione respiratoria grave, pericolosa o letale può insorgere in qualsiasi fase della terapia; il rischio maggiore si verifica all'avvio della terapia o in seguito a un aumento della dose.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) insorge quando un analgesico oppioide provoca paradossalmente un aumento del dolore o una maggiore sensibilità al dolore. Questa condizione è diversa dalla tolleranza, che richiede dosi più elevate di oppioidi per mantenere un determinato effetto. Tra i sintomi della OIH vi sono anche un aumento del dolore in seguito all'aumento della dose di oppioidi, una riduzione del dolore in seguito alla riduzione della dose di oppioidi, o dolore avvertito per uno stimolo che normalmente non provocherebbe una sensazione dolorosa (allodinia). Se si sospetta la OIH in un paziente, è necessario considerare una riduzione della dose di oppioidi o una rotazione degli oppioidi.

Effetti gastrointestinali

La stitichezza è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale.

Anche nausea e vomito sono effetti indesiderati della terapia con oppioidi. In alcune persone la comparsa di nausea e vomito diminuisce con l'aumentare della durata d'uso o dello sviluppo di tolleranza.

La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di malattie addominali acute.

Si ritiene che alcuni oppioidi, tra cui la morfina, aumentino la pressione dello sfintere di Oddi. Per tale motivo, occorre cautela in caso di malattia delle vie biliari, come la pancreatite e la colelitiasi, sebbene questo effetto non sia stato stabilito in modo definito.

Effetti dermatologici

Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi.

Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'impiego prolungato di oppioidi può essere legato a una riduzione del livello di ormoni sessuali e a un aumento del livello della prolattina. I sintomi includono una riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Effetti immunologici

Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito.

Effetti sul sistema locomotore

Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono.

Effetti urogenitali

Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica, la consapevolezza della distensione della vescica e inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o iperplasia della prostata.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici.

Uso concomitante di altre sostanze ad azione depressiva del sistema nervoso centrale

L'impiego concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze che svolgono un'azione depressiva del sistema nervoso centrale può causare forte sedazione, depressione respiratorie, coma e morte. A causa di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale devono essere somministrati esclusivamente a pazienti per i quali non è possibile un trattamento alternativo. Qualora si decida di prescrivere Co-Dafalgan in associazione a benzodiazepine o ad altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, è necessario optare per la dose efficace più bassa e la durata minima della somministrazione concomitante. I pazienti devono essere strettamente monitorati per escludere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e chi presta loro assistenza devono essere consapevoli che Co-Dafalgan contiene un principio attivo in una quantità che può essere letale, specialmente nei bambini. Pertanto, è necessario raccomandare loro di conservare tutti i dosatori fuori dalla portata dei bambini e di smaltire correttamente i dosatori rotti o non utilizzati.

Sindrome da astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di Co-Dafalgan durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede il monitoraggio del paziente e una terapia sostitutiva a base di glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere: nausea, vomito, inappetenza, astenia, debolezza, capogiri o bassa pressione sanguigna.

Dipendenza da farmaci e rischio di abuso

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. In seguito all'assunzione di oppioidi può insorgere una dipendenza iatrogena. Co-Dafalgan può essere oggetto di abuso analogamente ad altri oppioidi; tutti i pazienti che assumono oppioidi devono essere monitorati per escludere segni di abuso e dipendenza. I pazienti maggiormente a rischio di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati con oppioidi, ma devono essere ulteriormente monitorati per escludere segni di uso improprio, abuso o dipendenza. La somministrazione ripetuta di Co-Dafalgan può causare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Co-Dafalgan può causare un sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppo di un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcool), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altre patologie psichiche (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per escludere un comportamento da dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. una richiesta anticipata di prescrizioni successive). Questo include la verifica degli oppioidi e dei medicamenti psicoattivi somministrati contemporaneamente (come le benzodiazepine). Peri pazienti che manifestano segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi è opportuno prendere in considerazione un consulto con uno specialista nelle dipendenze.

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui apnea centrale del sonno (CSA) e ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno deve essere presa in considerazione una riduzione della dose totale di oppioidi.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, che provoca un aumento della pressione intrabiliare e aumenta il rischio di sintomi nei dotti biliari e pancreatite.

Metabolizzatori ultrarapidi della codeina

La codeina viene trasformata nel suo metabolita attivo morfina dagli isoenzimi epatici CYP2D6, per alcuni dei quali esistono dei polimorfismi genetici. I pazienti «metabolizzatori ultrarapidi del fenotipo CYP2D6» hanno un'elevata attività del CYP2D6, per cui livelli sierici tossici di morfina possono essere prodotti anche a basse dosi. Questi «metabolizzatori ultrarapidi» possono mostrare sintomi di sovradosaggio come vertigini, sedazione profonda, dispnea, nausea e vomito, fino all'arresto respiratorio e cardiaco.

Nelle madri che allattano, «metabolizzatrici ultrarapide del CYP2D6» che ricevono una terapia con codeina, esiste un rischio elevato di sovradosaggio e di morte del neonato a causa di un'elevata concentrazione di morfina sierica. Idealmente, prima della terapia analgesica dovrebbe essere eseguita la genotipizzazione del CYP2D6. In presenza di segni di tossicità da oppioidi è essenziale uno stretto monitoraggio dei pazienti. Nei «metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6» è raccomandata una terapia analgesica alternativa

Metabolizzatori deboli di codeina

Nei pazienti con un fenotipo di metabolizzatore CYP2D6 debole, la trasformazione di codeina in morfina è compromessa. In questi pazienti non è possibile ottenere alcun effetto analgesico con la terapia con codeina, ma possono verificarsi effetti collaterali.

Pazienti pediatrici

I pazienti pediatrici devono essere monitorati attentamente per segni di depressione del SNC associati alla codeina, come sonnolenza estrema e riduzione della frequenza respiratoria.

Uso post-operatorio negli adolescenti

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina è stata somministrata a bambini dopo un intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva nel sonno. Questa applicazione ha prodotto effetti collaterali rari ma pericolosi per la vita tra cui anche la morte.

Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell'intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultrarapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina.

Adolescenti con funzione respiratoria compromessa

La codeina non è raccomandata per l'uso negli adolescenti nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa. Questo vale, ad esempio per le malattie neuromuscolari, malattie cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle vie respiratorie superiori o dei polmoni, politraumi o interventi chirurgici importanti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani ci può essere un aumento del rischio di effetti collaterali dovuti agli oppioidi, come depressione respiratoria e stitichezza. Nei pazienti anziani l'emivita può risultare prolungata ed essere associata a una riduzione della clearance del medicamento. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli analgesici oppioidi. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore. La dose deve essere regolata in base alle esigenze individuali e alla tolleranza. I pazienti più anziani hanno anche una maggiore probabilità di assumere più farmaci contemporaneamente, e ciò aumenta il rischio di interazioni.

Paracetamolo

Per quanto riguarda il paracetamolo si noti quanto segue:

Per evitare il rischio di sovradosaggio, occorre assicurarsi che gli altri medicamenti somministrati (su prescrizione medica o senza ricetta medica) non contengano paracetamolo.

Dosaggi di paracetamolo più elevati di quelli raccomandati comportano il rischio di un danno epatico molto grave. I sintomi clinici di un danno epatico possono essere rilevati generalmente 1 o 2 giorni dopo il sovradosaggio di paracetamolo. Un danno epatico massimo può essere osservato generalmente dopo 3-4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve essere iniziato il più presto possibile.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico aumentato (HAGMA) dovuta ad acidosi da acido pirrolidoncarbossilico (5-ossoprolina) in pazienti affetti da malattie gravi, come insufficienza renale grave e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di carenza di glutatione (ad esempio, alcolismo cronico) trattati con una dose terapeutica di paracetamolo per un periodo prolungato o con una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina.

In caso di sospetta HAGMA dovuta ad acidosi da acido pirrolidoncarbossilico, si raccomanda la sospensione immediata del paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione dell'acido pirrolidoncarbossilico (5-ossoprolina) nelle urine può essere utile per identificare questa acidosi come causa sottostante di HAGMA nei pazienti con molteplici fattori di rischio.

Se l'utilizzo di flucloxacillina prosegue dopo l'interruzione di paracetamolo è consigliabile assicurarsi che non vi siano segni di acidosi metabolica con gap anionico aumentato, in quanto sussiste la possibilità che la flucloxacillina mantenga in essere il quadro patologico dell'acidosi metabolica con gap anionico aumentato (vedere capitolo «Interazioni»).

Il paracetamolo può scatenare reazioni cutanee gravi, quali la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere letali. I pazienti devono essere informati dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e l'uso del medicamento dev'essere interrotto al primo manifestarsi di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.

Si sconsiglia il consumo di alcool durante il trattamento. L'alcool può aumentare l'epatotossicità del paracetamolo, soprattutto in caso di concomitante carenza alimentare o malnutrizione. In questi casi, anche una dose terapeutica di paracetamolo può causare un danno epatico.

Il paracetamolo deve essere usato con cautela in presenza di:

·insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere «Posologia/impiego»),

·insufficienza renale (clearance della creatinina ≤50 ml/min, vedere «Posologia/impiego»),

·carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (carenza di G6PD) (può causare anemia emolitica),

·uso concomitante di medicamenti potenzialmente epatotossici o induttori di enzimi epatici,

·anoressia, bulimia o cachessia; malnutrizione cronica, sepsi (basse riserve di glutatione epatico) (vedere «Posologia/impiego»),

·disidratazione, ipovolemia,

·nei pazienti con esaurimento delle riserve di glutatione, per es. in corso di setticemia, l'uso di paracetamolo può aumentare il rischio di acidosi metabolica.

Quando gli analgesici vengono utilizzati per un periodo prolungato (>3 mesi) in pazienti con cefalea cronica e l'assunzione avviene a giorni alterni o più frequentemente, può insorgere una cefalea o un peggioramento della cefalea preesistente. La cefalea causata da un uso eccessivo di analgesici non deve essere trattata aumentando la dose. In questi casi, l'uso di analgesici deve essere interrotto in consultazione con il medico.

Sodio

Compresse effervescenti: questo medicamento contiene 384,7 mg di sodio per compressa effervescente, equivalente al 19% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale al 154% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS. Le compresse effervescenti di Co-Dafalgan sono considerate ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Compresse rivestite con film: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Dolcificanti (aspartame, sorbitolo)

Co-Dafalgan compresse effervescenti contengono aspartame, pertanto vanno usate con cautela nelle persone con fenilchetonuria.

Co-Dafalgan compresse effervescenti contengono sorbitolo. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Interazioni

Paracetamolo

·Gli induttori enzimatici quali fenobarbitale, carbamazepina, idrazide dell'acido isonicotinico (isoniazide, INH) e rifampicina aumentano l'epatotossicità del paracetamolo. È richiesta prudenza in caso di somministrazione concomitante di paracetamolo.

·Fenitoina: in caso di assunzione concomitante, può verificarsi una ridotta efficacia del paracetamolo e, per via dell'aumento dei metaboliti tossici del paracetamolo, può aumentare il rischio di epatotossicità. I pazienti che ricevono una terapia con fenitoina dovrebbero evitare un'assunzione eccessiva e/o cronica di paracetamolo. I pazienti dovrebbero essere monitorati per evidenze di epatotossicità.

·Alcool: vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

·Le sostanze che rallentano lo svuotamento gastrico (per es. propantelina) abbassano la velocità di assorbimento.

·Le sostanze che accelerano lo svuotamento gastrico (per es. metoclopramide) aumentano la velocità di assorbimento.

·Cloramfenicolo: il paracetamolo prolunga l'emivita del cloramfenicolo di 5 volte.

·Salicilamide: la salicilamide prolunga l'emivita del paracetamolo e aumenta la quantità di metaboliti epatotossici.

·Clorzossazone: in caso di somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzossazone aumenta l'epatotossicità di entrambe le sostanze.

·Con la somministrazione contemporanea di zidovudina e paracetamolo aumenta la probabilità di insorgenza di neutropenia.

·Il probenecid inibisce la coniugazione del paracetamolo con l'acido glucuronico, facendo diminuire la clearance del paracetamolo di circa la metà. In caso di assunzione concomitante si deve ridurre la dose di paracetamolo.

·La colestiramina riduce l'assorbimento del paracetamolo.

·Anticoagulanti: l'assunzione giornaliera protratta di paracetamolo può incrementare l'effetto anticoagulante della warfarina e di altri derivati cumarinici, aumentando il rischio di emorragie. Durante l'assunzione concomitante, come anche per 1 settimana dopo la conclusione della terapia con paracetamolo, si dovrebbe monitorare più attentamente il valore di INR. Le assunzioni occasionali non hanno un effetto significativo. Non sono disponibili dati sull'interazione del paracetamolo con i recenti anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

·Flucloxacillina: si deve usare cautela quando il paracetamolo viene usato contemporaneamente alla flucloxacillina, poiché l'uso concomitante è stato associato ad un aumento dell'acidosi metabolica con gap anionico dovuto all'acidosi dell'acido piroglutammico (5-oxoprolina), in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codeina

·Altri oppioidi: l'utilizzo concomitante di codeina e altri medicamenti contenenti oppioidi (alfentanil, diidrocodeina, fentanil, idromorfone, morfina, remifentanil, sufentanil, ossicodone, petidina, metadone, tramadolo) o sciroppi per la tosse simili alla morfina (destrometorfano, noscapina, folcodina, codeina, etilmorfina) può potenziare la depressione respiratoria e la sedazione a causa degli effetti depressivi sul SNC e aumentare il rischio di un sovradosaggio letale. Gli agonisti/antagonisti degli oppioidi e gli agonisti parziali degli oppioidi come buprenorfina e nalbufina possono portare a una riduzione degli effetti analgesici e a sintomi di astinenza.

·L'uso concomitante di altri farmaci che influiscono sul sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi come benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici con effetto sedativo, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e bevande alcoliche, può indurre effetti depressivi aggiuntivi che possono indurre una forte sedazione o il coma e talvolta possono essere letali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·La somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO) e agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TZA) può causare una sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

·Medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono questo enzima come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), i neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), gli antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), celecoxib, chinidina, desametasone e rifampicina possono ridurre l'effetto analgesico della codeina.

·L'assunzione concomitante di anticolinergici e codeina può portare all'inibizione dell'attività intestinale con il rischio che insorga un ileo paralitico.

·La codeina può alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico.

·Naltrexone e nalmefene, essendo antagonisti oppioidi, bloccano l'effetto analgesico della codeina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati con questa combinazione, né sugli animali né sulle donne in gravidanza. L'uso di Co-Dafalgan durante la gravidanza non è raccomandato senza una rigorosa valutazione del rapporto beneficio-rischio e senza aver preso in considerazione terapie alternative. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere assunto durante la gravidanza. Tuttavia, deve essere assunto alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la frequenza più bassa possibile.

Paracetamolo

Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini che sono stati esposti al paracetamolo in utero non hanno mostrano risultati chiari. Il rischio dell'assunzione di paracetamolo in posologia corretta durante la gravidanza per quanto riguarda i danni funzionali e organici, le malformazioni e i disturbi dell'adattamento viene attualmente considerato minimo. Non si dispone di studi controllati nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto (vedere «Dati preclinici»).

Codeina

Non si può escludere un debole potenziale teratogeno e/o embriotossico della codeina, per cui i benefici e i rischi devono essere valutati con particolare attenzione in caso di utilizzo in gravidanza precoce (1° trimestre). L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato a sintomi di astinenza nei neonati, che includono i sintomi da astinenza da oppioidi quali irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipertonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea. L'uso di codeina in qualsiasi fase della gravidanza può avere un'influenza sul parto cesareo programmato. L'uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum. La codeina non deve essere usata prima del parto o in caso di parto prematuro imminente, perché la codeina supera la barriera placentare e può portare a disturbi respiratori (depressione respiratoria) nei neonati.

L'uso prolungato di Co-Dafalgan durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Co-Dafalgan non deve essere assunto durante l'allattamento.

Paracetamolo

Il paracetamolo passa nel latte materno. La concentrazione nel latte materno è simile alla concentrazione momentanea nel plasma della madre. Sono stati riferiti casi di eruzione cutanea nei neonati allattati al seno. Tuttavia, non sono note conseguenze dannose permanenti per il lattante.

Codeina

La codeina passa nel latte materno e neonati/lattanti, allattati da donne trattate con elevate dosi di codeina, mostrano effetti della codeina. Alle normali dosi terapeutiche, la codeina può essere presente nel latte materno a dosi molto basse.

Se la paziente è una metabolizzatrice ultrarapida di CYP2D6, nel latte materno possono verificarsi livelli elevati del metabolita attivo morfina. In casi molto rari possono verificarsi sintomi di avvelenamento da oppioidi del bambino e persino la morte.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. In studi su animali con paracetamolo, è stato osservato un effetto sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzano gli standard attualmente accettati per valutare la tossicità della codeina per la riproduzione e lo sviluppo (vedere anche «Tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La codeina ha effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Ciò vale in misura maggiore se, insieme alla codeina, vengono assunti alcool o altre sostanze con effetti sul sistema nervoso centrale.

Effetti indesiderati

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota: (non può essere stimata dai dati disponibili).

Esperienze derivate da studi clinici:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica (soprattutto nei pazienti con deficit di G-6-PD).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica (inclusa ipotonia), shock anafilattico, reazione di ipersensibilità, angioedema. Una piccola parte (5-10%) dei pazienti con asma da aspirina o altre manifestazioni di una cosiddetta intolleranza all'acido acetilsalicilico può reagire in modo analogo anche al paracetamolo (asma da analgesici).

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: dipendenza, sintomo da astinenza da farmaci.

Se il trattamento viene interrotto improvvisamente, esiste il rischio di sindrome da astinenza, che può essere osservata nelle pazienti e nei neonati di madri che hanno assunto codeina durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Gravidanza» in relazione alla codeina).

Patologie del sistema nervoso

Comune: lievi cefalee e lieve sonnolenza, sedazione.

A dosi più elevate o in pazienti particolarmente sensibili a seconda della dose, possono essere compromesse coordinazione visuo-motoria e acuità visiva e può verificarsi euforia.

Gli oppiacei portano ad un restringimento delle pupille.

Non comune: confusione, stordimento mentale.

Raro: disturbi del sonno, rumori nelle orecchie.

Patologie cardiache

Gli agonisti oppiacei possono causare bradicardia e altri effetti colinergici.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria.

Frequenza non nota: sindrome dell'apnea centrale del sonno.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: Acidosi metabolica con gap anionico aumentato (HAGMA)

Casi di acidosi metabolica con gap anionico aumentato dovuta ad acidosi piroglutammica (5-oxoprolina) sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'acidosi piroglutammica può verificarsi in questi pazienti a causa dei bassi livelli di glutatione.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito soprattutto all'inizio del trattamento, stipsi.

Frequenza non nota: diarrea, dolore addominale, pancreatite.

In caso di sovradosaggio potrebbe insorgere una pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Frequenza non nota: innalzamento degli enzimi epatici, colestasi, ittero, disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eritema, eruzione.

Molto raro: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), necrolisi tossica epidermica (TEN, sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Frequenza non nota: porpora, rossore.

Patologie renali e urinarie

Aumento del tono della muscolatura liscia, esitazione minzionale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: bocca secca

Come per tutti i preparati contenenti codeina, può verificarsi una dipendenza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato:

I seguenti effetti indesiderati sono stati riscontrati durante il monitoraggio post-marketing, tuttavia la loro frequenza non è nota:

Patologie del sistema nervoso

Mioclono, parestesie, sincope, tremore.

Patologie vascolari

Ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Diarrea, dolori addominali, nausea, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Coliche biliari, epatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia, malessere, edema.

Esami diagnostici

Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell'amilasi, aumento della gamma glutamiltransferasi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio è necessaria un'immediata assistenza medica, anche se non sono presenti sintomi.

In base all'esperienza con le singole sostanze, in caso di sovradosaggio della combinazione si possono attendere i seguenti sintomi:

Paracetamolo

Dopo assunzione orale di 7,5-10 g di paracetamolo nell'adulto e di 140-200 mg/kg di peso corporeo nel bambino (già a basse dosi nei pazienti predisposti, per es. in coloro con elevato consumo di alcool o riduzione delle riserve di glutatione in presenza di carenza alimentare) si sviluppano manifestazioni acute di intossicazione a carico delle cellule epatiche e tubulari renali sotto forma di necrosi cellulari potenzialmente letali. Queste necrosi possono provocare insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia che possono portare a coma e morte.

Concentrazioni plasmatiche >200 μg/ml dopo 4 ore, >100 μg/ml dopo 8 ore, >50 μg/ml dopo 12 ore e >30 μg/ml dopo 15 ore portano a danni epatici con decorso letale per coma epatico. L'epatotossicità è direttamente correlata alla concentrazione plasmatica.

Le prime manifestazioni dei sintomi clinici di un danno epatico sono in genere rilevabili dopo 1 o 2 giorni e raggiungono il massimo dopo 3 o 4 giorni.

Sintomi

1^a fase (= 1° giorno): nausea, vomito, dolori addominali, inappetenza, sensazione di malattia generalizzata, pallore, malessere, diaforesi (sudorazione).

2^a fase (= 2° giorno): miglioramento soggettivo, ingrossamento epatico, aumento dei valori delle transaminasi (AST, ALT), aumento dei valori di bilirubina, aumento del tempo di tromboplastina, aumento della lattato deidrogenasi.

3^a fase (= 3° giorno): valori delle transaminasi (AST, ALT) molto elevati, ittero, ipoglicemia, coma epatico.

Terapia

Una terapia efficace deve essere avviata immediatamente in caso di sospetta intossicazione e deve comprendere le misure seguenti:

·Lavanda gastrica (utile solo entro le prime 1-2 ore), seguita dalla somministrazione di carbone attivo.

·Somministrazione orale di N-acetilcisteina o metionina. In situazioni in cui la somministrazione orale di un antidoto non è possibile o lo è solo in maniera limitata (per es. a causa di vomito violento, offuscamento della coscienza) si può ricorrere alla somministrazione per via endovenosa, possibilmente entro 8 ore. La N-acetilcisteina può offrire ancora un certo grado di protezione dopo 16 ore.

·Misurare la concentrazione di paracetamolo nel plasma (non prima di 4 h dopo l'assunzione).

I test epatici devono essere eseguiti all'inizio del trattamento e poi ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche si normalizzano dopo 1 o 2 settimane con ripristino completo della funzione epatica. Nei casi gravi può tuttavia rendersi necessario un trapianto di fegato.

L'emodialisi o la dialisi peritoneale non mostrano un beneficio rilevante per l'eliminazione del paracetamolo.

Informazioni dettagliate sulla terapia possono essere richieste a Tox Info Suisse.

Codeina

Sintomi

La dose massima di oppioidi varia da persona a persona. La depressione respiratoria che va dalla riduzione della frequenza respiratoria all'apnea, la sedazione estrema dallo stupor al coma e alla miosi sono i sintomi principali di un sovradosaggio di codeina o di altri oppiacei. Possono anche verificarsi altri sintomi associati agli effetti sul SNC come cefalea, vomito, ritenzione di urina, rumori addominali diminuiti, bradicardia e ipotensione.

È stata osservata leucoencefalopatia tossica in caso di sovradosaggio di oppioidi.

Misure di emergenza

·Somministrazione parenterale di un antagonista degli oppioidi, in particolare il naloxone. Il naloxone ha una breve emivita plasmatica rispetto ai metaboliti attivi della codeina. Per ottenere una risoluzione completa della depressione respiratoria indotta da oppioidi, la somministrazione di naloxone deve essere solitamente ripetuta in bolo o per infusione, a seconda dell'entità del sovradosaggio e della concentrazione di morfina sierica.

·Ventilazione supportata e altri trattamenti sintomatici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02AJ06

Meccanismo d'azione

Paracetamolo

Il paracetamolo è un analgesico e antipiretico con effetto centrale e periferico. Il meccanismo d'azione non è stato interamente chiarito.

Per l'effetto analgesico è dimostrato che l'inibizione centrale della sintesi delle prostaglandine è più potente di quella periferica. L'effetto antipiretico si basa sull'inibizione dell'azione dei pirogeni endogeni sul centro termoregolatore ipotalamico.

Il paracetamolo non mostra alcun effetto antiflogistico marcato e non esercita alcun effetto sull'emostasi o sulla mucosa gastrica.

Codeina

È un alcaloide vicino alla morfina (morfina metilata), che ha un effetto analgesico centrale.

L'effetto analgesico della codeina è molto inferiore a quello della morfina e si basa in gran parte su una conversione metabolica (demetilazione) in morfina, poiché la codeina stessa ha solo una bassa affinità con i recettori degli oppioidi.

Farmacodinamica

Non specificato.

Efficacia clinica

Non specificato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Co-Dafalgan compresse rivestite con film: Dopo una dose singola orale di 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina, sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di 6,2 µg/ml (C_max) in 50 minuti (t_max) per il paracetamolo e 73 ng/ml (C_max) in 71 minuti (t_max) per la codeina.

Compresse effervescenti Co-Dafalgan con linea di frattura: dopo una dose singola orale di 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina, sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di 7,5 µg/ml (C_max) in 22 minuti (t_max) per il paracetamolo e 84 ng/ml (C_max) in 48 minuti (t_max) per la codeina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato del paracetamolo è di 1,5 l/kg e quello della codeina di 3,5 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è debole ed è del 5-13% per il paracetamolo e circa del 10% per la codeina. L'affinità tra la codeina fosfato e i recettori degli oppioidi è bassa.

Metabolismo

Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato ed è soggetto principalmente a due vie: viene escreto con le urine in parte come coniugazione dell'acido glucuronico (60-80%) e in parte come coniugazione dell'acido solforico (20-40%). Una piccola parte (meno del 4%) viene convertita dalla via ossidativa in un metabolita considerato epatotossico dalla mediazione del citocromo P450. Nell'utilizzo normale viene detossificato dal glutatione in seguito a coniugazione. Nei pazienti più anziani non vi è alcun cambiamento nella capacità di coniugazione.

La codeina fosfato si scompone nel fegato. È soggetta alla O-demetilazione. Questa reazione è catalizzata principalmente dall'enzima CYP2D6, che segue un polimorfismo genetico. La conversione in morfina avviene in gradi diversi a seconda del fenotipo di O-demetilazione del paziente. I metaboliti vengono eliminati con l'urina in forma di coniugati glucuronidi.

Eliminazione

L'emivita plasmatica del paracetamolo è di 2-4 ore, quello della codeina di 2-3 ore. Entrambe le sostanze vengono escrete per via renale. Il paracetamolo non viene escreto nella bile. Passa la placenta e nel latte materno. Una quantità minima di codeina viene escreta nella bile. Dopo l'assorbimento di alte dosi di codeina, dosi farmacologicamente attive di codeina sono presenti nel latte materno.

La cinetica del paracetamolo non è influenzata dalla codeina fosfato e viceversa.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'emivita plasmatica nei pazienti con insufficienza epatica lieve è praticamente immodificata. Nei pazienti con insufficienza epatica grave risulta tuttavia notevolmente aumentata.

Negli studi clinici con paracetamolo orale, è stata dimostrata una moderata compromissione del metabolismo del paracetamolo sulla base del rilievo di concentrazioni plasmatiche di paracetamolo aumentate e di un prolungamento della sua emivita in pazienti con epatopatia cronica (compresi pazienti con cirrosi epatica alcolica). Tuttavia, non è stato osservato un accumulo significativo di paracetamolo. La prolungata emivita plasmatica del paracetamolo è stata correlata a una riduzione della capacità di sintesi epatica. Per questo motivo, in pazienti con patologie epatiche, il paracetamolo va usato con cautela, limitandone la dose giornaliera massima a 2 g (vedere «Posologia/impiego»). Il paracetamolo è controindicato in presenza di epatopatia attiva scompensata, soprattutto in caso di epatite causata dal consumo eccessivo di alcool (a causa dell'induzione del CYP2E1, che fa aumentare la formazione di metaboliti epatotossici del paracetamolo).

Gli oppioidi, compresa la codeina, sono metabolizzati principalmente dagli enzimi epatici CYP450. La disfunzione epatica può quindi comportare un accumulo di metaboliti tossici. Si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose di codeina.

Co-Dafalgan è controindicato in presenza di grave disfunzione epatica o malattia epatica attiva scompensata.

Disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina pari a 10-30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo subisce un rallentamento di minore entità, e l'emivita di eliminazione varia da 2 a 5,3 ore. La velocità di eliminazione dei glucuronidi e dei solfoconiugati nei pazienti con insufficienza renale grave è 3 volte più lenta che nei soggetti sani. In questa popolazione non è però necessario alcun aggiustamento della dose, poiché i glucuronidi e i solfoconiugati non sono tossici. Nonostante ciò, in pazienti con insufficienza renale molto grave (clearance della creatinina <10 ml/min) si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra le singole somministrazioni a 8 ore (vedere «Posologia/impiego»).

Per la codeina è stata descritta un'estensione dell'emivita plasmatica a 9-18 ore. È stato riportato un caso di arresto respiratorio dopo la somministrazione di codeina in un paziente con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 10-50 ml/min.) la dose di codeina deve essere ridotta al 75%, nei pazienti con insufficienza renale molto grave (clearance della creatinina <10 ml/min.) al 50% della dose giornaliera raccomandata di codeina e l'intervallo di assunzione minimo deve essere aumentato a 8 ore (vedere «Posologia/impiego»). In caso insufficienza renale lieve (clearance della creatinina >50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Negli adolescenti, con il paracetamolo non è stato descritto alcun cambiamento significativo nell'emivita rispetto agli adulti. Non sono disponibili dati relativi alla codeina.

Dati preclinici

Paracetamolo

Tossicità

Dosi acute molto elevate di paracetamolo sono epatotossiche.

Mutagenicità, Cancerogenicità

In diversi studi è stato rilevato un potenziale genotossico. Si tratta però di un dato da relativizzare, perché dipendente dalla dose. A causa dei presunti meccanismi che causerebbero questi effetti si può supporre che con dosi inferiori a determinati valori soglia non si manifestino effetti genotossici, sebbene in caso di una riduzione delle riserve di glutatione siano possibili valori soglia più bassi.

Tuttavia, i valori soglia a partire dai quali è stato dimostrato un effetto tossico negli studi sugli animali si situano chiaramente in un intervallo di dosi tossico, che causa danni a fegato e midollo osseo. Inoltre, le dosi non epatotossiche (fino a 300 mg/kg nel ratto e 1000 mg/kg nel topo) non sono cancerogene. In pratica si può quindi escludere che dosi terapeutiche abbiano un effetto genotossico o cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzano gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo. Tuttavia, gli studi sugli animali con paracetamolo non hanno mostrato effetti sulla funzione riproduttiva e nessun effetto teratogeno in animali trattati con paracetamolo.

La somministrazione ripetuta di dosi elevate (epatotossiche) di paracetamolo ha causato atrofia testicolare nel topo e nel ratto. La somministrazione ripetuta di dosi molto elevate di paracetamolo (≥500 mg/kg) a ratti maschi ha provocato una riduzione della fertilità (riduzione della libido, delle prestazioni sessuali e della mobilità degli spermatozoi).

Codeina

Tossicità

La somministrazione ripetuta di codeina a ratti e topi ha provocato dipendenza fisica e moderata perdita di peso in seguito ad astinenza.

Mutagenicità, Cancerogenicità

La codeina non è stata sottoposta a test di mutagenicità approfonditi. Gli esami precedenti sono stati negativi. Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali sul potenziale cancerogeno della codeina o della combinazione di paracetamolo e codeina.

Tossicità per la riproduzione

Esistono evidenze di un potenziale teratogeno derivante dagli esperimenti sugli animali.

Altre indicazioni

Ai bambini che hanno assunto alcool accidentalmente non devono essere somministrati medicamenti contenenti paracetamolo e codeina.

Influenza su metodi diagnostici

Il paracetamolo può alterare le misurazioni della glicemia, quando si utilizza il metodo della glucosio ossidasi. Può anche essere responsabile dell'apparente aumento dell'uricemia, qualora la si determini con il metodo della riduzione dell'acido fosfotungstico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare le compresse rivestite con film a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare le compresse effervescenti a temperatura ambiente (15-25°C) e proteggere dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

47353, 51321 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse effervescenti 500 mg/30 mg: 16 [B].

Compresse rivestite con film 500 mg/30 mg: 16 e 40 [B].

Titolare dell’omologazione

UPSA Switzerland AG, Zug.

Stato dell'informazione

Marzo 2026.