Fycompa^®

Eisai Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Perampanel.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

2 mg: Lattosio anidro 78.5 mg, idrossipropilcellulos a bassa sostit., povidone, magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, ossido di ferro rosso e giallo (E172).

4 mg: Lattosio anidro 157 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostit., povidone, magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, ossido di ferro rosso (E172).

6 mg: Lattosio anidro 151 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostit., povidone, cellulosa microcrist., magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, ossido di ferro rosso (E172).

8 mg: Lattosio anidro 149 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostit., povidone, cellulosa microcrist., magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, ossido di ferro rosso e nero (E172).

10 mg: Lattosio anidro 147 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostit., povidone, cellulosa microcrist., magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, ossido di ferro giallo (E172), carminio d'indaco (E132).

12 mg: Lattosio anidro 145 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostit., povidone, cellulosa microcrist., magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, macrogol 8000, titanio diossido, carminio d'indaco (E132).

Sospensione orale:

Sorbitolo liquido cristallizzante (contiene sorbitolo (E420) 175 mg), cellulosa microcristallina, carmellosa sodica (contiene meno di 23 mg di sodio), polossamero 188, dimeticone, polisorbato 65, metilcellulosa, diossido di silicio, macrogol stearato, acido benzoico (E210) <0.005 mg, acido sorbico (E200), acido solforico, acido citrico, sodio benzoato (E211) 1.10 mg, acqua purificata per 1 ml. Contenuto di sodio: 0.474 mg par 1 ml de sospensione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fycompa 2 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore arancione, contenente 2 mg di perampanel, con impresso Є 275 sul lato superiore e il numero 2 sul lato inferiore.

Fycompa 4 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore rosso, contenente 4 mg di perampanel, con impresso Є 277 sul lato superiore e il numero 4 sul lato inferiore.

Fycompa 6 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore rosa, contenente 6 mg di perampanel, con impresso Є 294 sul lato superiore e il numero 6 sul lato inferiore.

Fycompa 8 mg: compressa rivestita con film biconvessa rotonda, di colore viola, contenente 8 mg di perampanel, con impresso Є 295 sul lato superiore e il numero 8 sul lato inferiore.

Fycompa 10 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore verde, contenente 10 mg di perampanel, con impresso Є 296 sul lato superiore e il numero 10 sul lato inferiore.

Fycompa 12 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore blu, contenente 12 mg di perampanel, con impresso Є 297 sul lato superiore e il numero 12 sul lato inferiore.

Fycompa sospensione orale 0.5 mg/ml: sospensione di colore da bianco a biancastro, contenente 0.5 mg di perampanel per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fycompa è indicato per la:

·Terapia aggiuntiva di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti epilettici dai 4 anni di età.

·Terapia aggiuntiva di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti epilettici a partire dai 7 anni di età.

Posologia/Impiego

Fycompa deve essere titolato in base alla risposta del singolo paziente, al fine di ottimizzare il rapporto tra efficacia e tollerabilità. Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più indicati in base al peso e alla dose. Sono disponibili diverse formulazioni di perampanel, tra cui una sospensione orale.

Tra gli incrementi di dose deve sempre trascorrere un intervallo di almeno una o due settimane, a seconda della terapia di base o concomitante (cfr. le raccomandazioni riportate di seguito e il paragrafo «Interazioni») nonché del rapporto rischio-beneficio individuale.

Crisi epilettiche parziali:

Adulti, adolescenti e bambini a partire da 4 anni

Nella seguente Tabella 1 sono riassunte le posologie raccomandate per adulti, adolescenti e bambini a partire da 4 anni nel trattamento delle crisi parziali. Iniziare il trattamento con Fycompa con la dose più bassa riportata nella Tabella 1 in base all'età e al peso del paziente. La dose può essere aumentata gradualmente in base alla risposta clinica e alla tollerabilità (con gli incrementi riportati nella Tabella 1 per la relativa età e il peso).

Tabella 1: Posologia di Fycompa per le crisi parziali

Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie:

Adulti, adolescenti e bambini a partire dai 7 anni

Nella seguente Tabella 2 sono riassunte le posologie raccomandate per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 7 anni nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. Iniziare il trattamento con Fycompa con la dose più bassa riportata nella Tabella 2 in base all'età e al peso del paziente. La dose può essere aumentata gradualmente in base alla risposta clinica e alla tollerabilità (con gli incrementi riportati nella Tabella 2 per la relativa età e il peso).

Tabella 2: Posologia per le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

Intervalli di titolazione

Nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che non riducono l'emivita di perampanel (cfr. paragrafo «Interazioni»), la titolazione deve avvenire a intervalli non inferiori a 2 settimane.

Nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che riducono l'emivita di perampanel (cfr. paragrafo «Interazioni»), la titolazione deve avvenire ad intervalli non inferiori a 1 settimana.

Raccomandazioni posologiche in caso di terapia concomitante con induttori del CYP3A

Dopo l'aggiunta di perampanel a dosi fisse, i tassi di risposta sono risultati inferiori quando i pazienti sono stati trattati in concomitanza con antiepilettici induttori del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina) rispetto ai tassi di risposta osservati in pazienti trattati in concomitanza con antiepilettici non-induttori enzimatici. La risposta del paziente deve essere monitorata quando si effettua il passaggio da antiepilettici non-induttori concomitanti a sostanze che inducono gli enzimi, e viceversa. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata o diminuita di 2 mg alla volta.

Modo di somministrazione

Fycompa deve essere assunto una volta al giorno al momento di coricarsi. Fycompa può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Il passaggio dal trattamento in compresse alla sospensione e viceversa deve essere effettuato con cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Compresse rivestite con film:

La compressa rivestita con film deve essere ingerita intera con un bicchiere d'acqua; non deve essere masticata, frantumata o divisa. Le compresse rivestite con film sono prive di linea di incisione e non possono essere divise a metà.

Sospensione:

Per la somministrazione utilizzare la siringa per somministrazione orale fornita. Le istruzioni per l'uso della siringa e dell'adattatore sono riportate di seguito:

1.Agitare per almeno 5 secondi prima dell'uso.

2.Premere (1) e ruotare (2) la capsula di chiusura per aprire il flacone.

3.Inserire l'adattatore nel collo del flacone fino a ottenere una perfetta tenuta.

4.Premere fino in fondo lo stantuffo della siringa per somministrazione orale.

5.Inserire il più possibile la siringa per somministrazione orale nell'apertura dell'adattatore.

6.Capovolgere e prelevare la quantità prescritta di Fycompa dal flacone.

7.Riportare in posizione verticale ed estrarre la siringa.

8.Lasciare l'adattatore in posizione e riposizionare la capsula di chiusura sul flacone.

Dopo aver somministrato la sospensione, estrarre lo stantuffo dalla siringa e riporre entrambi i componenti in acqua calda e sapone. Trasferire quindi lo stantuffo e il corpo della siringa in acqua pulita, risciacquare e lasciare asciugare all'aria. Non asciugare con uno strofinaccio.

Interruzione di Fycompa

Si raccomanda un'interruzione graduale, al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio di effetto rebound delle crisi epilettiche. Tuttavia, data la lunga emivita e la conseguente lenta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche, perampanel può anche essere interrotto improvvisamente in caso di assoluta necessità.

Interruzione della terapia concomitante

L'interruzione di una terapia concomitante con induttori enzimatici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di perampanel e rendere necessario un aggiustamento della dose.

Mancata assunzione

Data la lunga emivita del perampanel, in caso di mancata assunzione di una singola dose il paziente deve attendere e assumere la dose successiva come da programma.

Se viene dimenticata più di una dose per un periodo continuativo inferiore a 5 emivite (3 settimane per i pazienti che non assumono antiepilettici induttori del metabolismo di perampanel, 1 settimana per i pazienti che assumono antiepilettici induttori del metabolismo di perampanel (cfr. «Interazioni»)), si deve considerare la possibilità di ricominciare il trattamento partendo dall'ultimo livello di dose.

Se un paziente ha interrotto l'assunzione di perampanel per un periodo continuativo di più di 5 emivite, si raccomanda di seguire le raccomandazioni sopra riportate per l'avvio del trattamento.

Adolescenti

Negli adolescenti si deve prestare attenzione agli eventuali segni di alterazioni del comportamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda le tendenze suicide e l'aggressività).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Fycompa nei bambini di età inferiore a 4 anni con crisi parziali e nei bambini di età inferiore a 7 anni con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili. L'uso di questo medicamento non è raccomandato in questa fascia di età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda tendenze suicide e aggressività).

Pazienti anziani (dai 65 anni di età)

Gli studi clinici condotti con Fycompa nell'epilessia non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a stabilire se questi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani. Il rapporto rischio-beneficio e la necessità di utilizzare perampanel devono essere valutati con molta attenzione nei pazienti anziani, soprattutto nei pazienti anziani in politrattamento, per i quali occorre considerare in modo particolare anche il rischio di interazioni farmacologiche. Consultare anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», in particolare per quanto concerne i disturbi dell'equilibrio e della coordinazione nonché il rischio di cadute.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità renale. L'uso di Fycompa è controindicato nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave o nei pazienti emodializzati (cfr. anche il paragrafo «Controindicazioni» nonché «Dati preclinici»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, gli aumenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta clinica e alla tollerabilità a intervalli di almeno due settimane. Il trattamento può essere iniziato con 2 mg (4 ml) e titolato con incrementi di 2 mg (4 ml) a intervalli di almeno 2 settimane a seconda della tollerabilità e dell'efficacia, fino a un massimo di 8 mg (16 ml). La dose di perampanel nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e moderato non deve superare gli 8 mg (16 ml). L'uso è controindicato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Controindicazioni» nonché «Dati preclinici»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al perampanel o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Disturbo della funzionalità renale moderato o grave e pazienti emodializzati.

Grave disturbo della funzionalità epatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Pensieri suicidi

Vi sono indicazioni che negli epilettici sussiste un aumentato rischio di tendenze suicide. Un'analisi della FDA (Stati Uniti) pubblicata nel gennaio 2008 dei dati di 199 studi clinici controllati verso placebo condotti su un totale di 11 antiepilettici ha riscontrato un rischio 3.6 volte più alto di tendenze suicide nei pazienti epilettici trattati con questi preparati rispetto a quelli trattati con placebo. Non sono emerse differenze rilevanti tra le singole sostanze esaminate per quanto riguarda il rischio di tendenze suicide. In questa analisi, l'aumento del rischio era addirittura più marcato nei pazienti epilettici che nei pazienti con disturbi psichiatrici (come ad es. disturbi bipolari), per i quali è stato riscontrato un aumento del rischio pari a 1.6 volte. Complessivamente, ideazione suicidaria o comportamento suicida sono stati osservati nello 0.43% dei pazienti trattati con antiepilettici in tutte le indicazioni, con il placebo invece solo nello 0.22%.

Pertanto, i pazienti (bambini, adolescenti e adulti) devono essere monitorati molto attentamente e rigorosamente per eventuali segni di alterazioni del comportamento, ad es. aumentata irritabilità, irascibilità, alterazioni dell'umore, ostilità, nuova insorgenza o intensificazione di un comportamento aggressivo fino a minacce e ad azioni aggressive verso gli altri, come pure per i segni della comparsa di ideazione suicidaria.

I dati finora disponibili non consentono di escludere un aumento del rischio per Fycompa.

I pazienti che vengono trattati con Fycompa devono pertanto essere attentamente monitorati per un eventuale deterioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e per eventuali tendenze suicide, soprattutto all'inizio di un nuovo ciclo di trattamento o in caso di variazioni della dose o dei livelli plasmatici (titolazione, aumenti della dose, ma anche interruzione graduale, nonché in caso di eventuali variazioni dei livelli plasmatici dovuti a modifiche della terapia concomitante).

Certi gruppi di pazienti, come quelli con anamnesi di comportamento suicida o ideazione suicidaria e i giovani adulti, sembrano presentare un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento. Ciò vale anche e soprattutto per i pazienti nei quali tali sintomi sono stati osservati subito dopo l'avvio della terapia.

Nei pazienti che presentano un deterioramento clinico della propria condizione (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi e alterazioni comportamentali) e/o la comparsa di tendenze suicide deve essere considerato un cambio di terapia, soprattutto se questi sintomi sono marcati, si presentano all'improvviso o non fanno parte della sintomatologia originaria del paziente. In tali casi può anche rendersi necessaria un'interruzione della terapia.

In ogni caso deve essere immediatamente presa in considerazione un'adeguata terapia. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida o anche di atteggiamenti aggressivi verso gli altri.

Ciò vale in modo particolare per il gruppo dei pazienti adolescenti. Gli adolescenti (12-18 anni) hanno evidenziato una più alta incidenza di eventi neuropsichiatrici, in particolare un'aumentata insorgenza di aggressività, disturbi psicotici, aumentata irritabilità e comportamento suicida.

I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di ideazione suicidaria, comportamento suicida o di intenti auto- o eterolesionistici. Se si manifestano sintomi di questo tipo, si deve consultare immediatamente il medico.

Reazioni avverse cutanee severe (SCAR)

Reazioni avverse cutanee severe (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR), inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) e la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in associazione all'uso di perampanel (frequenza non nota).

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e attentamente monitorati per l'insorgenza di reazioni cutanee.

I sintomi della DRESS generalmente includono, anche se non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri sistemi organici, linfoadenopatia, anomalie alle prove di funzionalità epatica ed eosinofilia. Occorre tenere presente che manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, possono verificarsi anche in assenza di un'eruzione cutanea evidente. La DRESS può anche essere caratterizzata da un lungo tempo di latenza (da 2 a 8 settimane) tra l'esposizione al medicamento e l'insorgenza della malattia.

I sintomi della SJS generalmente includono, anche se non esclusivamente, esfoliazione della cute (necrolisi epidermica/eruzione cutanea con vescicole) <10%, cute eritematosa (confluente), rapida progressione, lesioni dolorose, atipiche, a bersaglio e/o macule estese di colore rosso scuro o eritemi estesi (confluenti), coinvolgimento bolloso/erosivo di più di 2 mucose.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, perampanel deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (a seconda del caso). Se il paziente sviluppa una reazione grave come la SJS o la DRESS durante l'uso di perampanel, questo paziente non dovrà più iniziare un trattamento con perampanel in futuro.

Assenze e crisi miocloniche

Assenze e crisi miocloniche sono due forme comuni di crisi generalizzate che si manifestano frequentemente in pazienti con epilessia generalizzata idiopatica. È noto che altri antiepilettici inducono o fanno peggiorare le crisi di questo tipo. I pazienti con crisi miocloniche e assenze devono essere monitorati durante la terapia con Fycompa.

Patologie del sistema nervoso

Perampanel può causare capogiri e sonnolenza e quindi alterare significativamente la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine (cfr. paragrafo «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Aggressività, disturbo psicotico

Comportamenti aggressivi, ostili e anormali sono stati riportati nei pazienti sottoposti a terapia con perampanel. Nei pazienti trattati con perampanel negli studi clinici, aggressione, collera, irritabilità e disturbo psicotico sono stati segnalati con maggiore frequenza alle dosi più elevate. Tali casi sono stati osservati più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti. Pertanto, la dose deve essere titolata e, se i sintomi di aggressività persistono, devono essere presi in considerazione una riduzione della dose e, se del caso, l'interruzione della terapia (cfr. paragrafo «Posologia/impiego»). Questi casi e le relativa misure devono essere discusse e pianificate in anticipo con uno specialista.

Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi è stata di entità lieve o moderata e si è risolta spontaneamente o dopo un aggiustamento della dose. In alcuni casi, tuttavia è stata riportata un'aggressività molto marcata, che ha portato all'interruzione della terapia. Questa comprendeva anche pensieri quali nuocere ad altre persone, aggressioni fisiche o atteggiamento minaccioso. I pazienti hanno riferito pensieri omicidi. Si raccomanda di informare i pazienti (e chi se ne prende cura) all'inizio del trattamento della possibile comparsa di aumentata irascibilità, aggressività, disturbo psicotico e umore depresso. In caso di alterazioni evidenti dell'umore o del comportamento, i pazienti (e le persone che li assistono) devono informare immediatamente un medico o un operatore sanitario. Se si manifestano sintomi di questo tipo, la posologia di perampanel deve essere ridotta e, in caso di sintomi gravi, il medicamento deve essere interrotto immediatamente.

Rischio di cadute

Sussiste un aumentato rischio di cadute, soprattutto nei pazienti anziani. La causa non è chiara, potrebbe essere legata a possibili effetti collaterali quali disturbi dell'equilibrio, capogiri e stordimento. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere avvertiti a questo proposito, soprattutto all'inizio del trattamento e in caso di modifiche della dose e/o della terapia concomitante (incluse le modifiche della dose della terapia concomitante).

Uso concomitante di induttori o inibitori del citocromo P450

La tollerabilità e la risposta clinica dei pazienti devono essere attentamente monitorate in caso di aggiunta o interruzione di induttori o inibitori del citocromo P450, poiché ciò può determinare una riduzione o un aumento dei livelli plasmatici di perampanel; potrebbe essere necessario aggiustare la dose di perampanel di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Contraccettivi ormonali

L'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici può risultare sostanzialmente ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel (cfr. paragrafo «Interazioni»). Occorre tenerne conto e si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale supplementare (dispositivo intrauterino (IUD), preservativo).

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità (principalmente aumento dei valori epatici) quando perampanel è stato usato in combinazione con altri antiepilettici. Se si osserva un aumento dei valori epatici, si deve considerare il monitoraggio della funzionalità epatica.

Potenziale di abuso

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze. Il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali sintomi di abuso di perampanel.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Fycompa compresse rivestite con film:

Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere le compresse rivestite con film.

Fycompa sospensione:

Sorbitolo: Fycompa sospensione contiene 175 mg di sorbitolo, una fonte di fruttosio, per ml. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicamento. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e avere un leggero effetto lassativo.

Acido benzoico/benzoato: Fycompa sospensione contiene meno di 1.105 mg acido benzoico/sodio benzoato.

Sodio: Fycompa sospensione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vitro

Inibizione degli enzimi che metabolizzano i medicamenti

In microsomi epatici umani, perampanel (30 µmol/l) ha evidenziato un debole effetto inibitorio su CYP2C8 e UGT1A9, tra i principali CYP e UGT epatici.

Induzione degli enzimi che metabolizzano i medicamenti

Rispetto ai controlli positivi (inclusi fenobarbital, rifampicina), è stato riscontrato che perampanel esercita un debole effetto di induzione sul CYP2B6 (30 µmol/l) e sul CYP3A4/5 (≥3 µmol/l), tra i principali enzimi epatici CYP e UGT, in epatociti umani in coltura.

Dati in vivo

Substrati del CYP3A

In volontari sani, Fycompa (6 mg/die per 20 giorni) ha ridotto l'AUC del midazolam del 13%. Non si può escludere una riduzione più consistente dell'esposizione al midazolam (o ad altri substrati del CYP3A sensibili) a dosi di Fycompa più elevate.

Induttori del citocromo P450

È prevedibile che forti induttori del citocromo P450 come rifampicina e iperico determinino una riduzione delle concentrazioni di perampanel e in loro presenza non si può escludere la possibilità di concentrazioni plasmatiche più elevate di metaboliti reattivi. È stato dimostrato che il felbamato riduce le concentrazioni di alcuni medicamenti e potrebbe ridurre anche le concentrazioni di perampanel.

Inibitori del citocromo P450

In volontari sani, il ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 (400 mg/die per 10 giorni) ha aumentato l'AUC del perampanel del 20% e ne ha prolungato l'emivita del 15% (67.8 h vs 58.4 h). Non si possono escludere effetti di maggiore entità quando perampanel è associato a un inibitore del CYP3A con un'emivita più lunga rispetto al ketoconazolo o in caso di trattamento prolungato con tale inibitore. Forti inibitori di altre isoforme del citocromo P450 potrebbero anch'essi aumentare le concentrazioni di perampanel.

Levodopa

In volontari sani, Fycompa (4 mg/die per 19 giorni) non ha avuto alcun effetto sulla C_max o sull'AUC della levodopa.

Antiepilettici

Le potenziali interazioni tra Fycompa (fino a 12 mg/die) e altri antiepilettici (FAE) sono state valutate in studi clinici. Un'analisi farmacocinetica di popolazione di tre studi di Fase 3 aggregati condotti in pazienti adolescenti e adulti con crisi parziali, ha valutato l'effetto di Fycompa (fino a 12 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di altri antiepilettici. In un'altra analisi farmacocinetica di popolazione di dati aggregati ottenuti da 20 studi di Fase 1 condotti su volontari sani che hanno ricevuto Fycompa a dosi fino a 36 mg e da uno studio di Fase 2 e sei studi di Fase 3 condotti su pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie che hanno ricevuto Fycompa fino a 16 mg al giorno, è stato valutato l'effetto degli antiepilettici sulla clearance di perampanel. Gli effetti di queste interazioni sulla concentrazione media allo stato stazionario sono riepilogati nella tabella seguente (i valori indicati nella tabella si basano su modelli di cinetica di popolazione).

In base ai risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la clearance totale di Fycompa è aumentata in caso di somministrazione concomitante di carbamazepina (3 volte), fenitoina (2 volte) o oxcarbazepina (2 volte), noti induttori degli enzimi del metabolismo (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»). Questo effetto deve essere considerato quando questi antiepilettici vengono utilizzati in aggiunta o interrotti come parte dello schema terapeutico di un paziente e se ne deve tenere conto nel corso della terapia. Clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, zonisamide, clobazam, lamotrigina e acido valproico non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla clearance di Fycompa.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali, Fycompa, alla dose massima di perampanel valutata (rispettivamente 8 e 12 mg/die), non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoina, topiramato, zonisamide, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e acido valproico.

Il perampanel riduce la clearance della oxcarbazepina del 26%. L'oxcarbazepina è rapidamente metabolizzata a metabolita attivo, la monoidrossicarbazepina, dalla forma citosolica della reduttasi. Non è noto l'effetto del perampanel sulle concentrazioni di monoidrossicarbazepina.

Il perampanel deve essere somministrato in base all'effetto clinico, indipendentemente dagli altri FAE.

Contraccettivi ormonali

L'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici può risultare sostanzialmente ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo non ormonale supplementare (dispositivo intrauterino (IUD), preservativo).

In uno studio clinico controllato, è stato dimostrato che Fycompa, somministrato in donne sane a una dose da 12 mg (ma non da 4 o 8 mg/die) per 21 giorni insieme a un contraccettivo ormonale combinato riduce l'esposizione al levonorgestrel (i valori medi della C_max e dell'AUC risultavano diminuiti ciascuno del 40%). I valori dell'AUC dell'etinilestradiolo non sono stati influenzati da Fycompa 12 mg, la C_max invece è diminuita del 18%. In generale, nelle ragazze o nelle donne in età fertile che necessitano di Fycompa deve essere considerata la possibilità di una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. I dati disponibili al riguardo nella popolazione pediatrica sono limitati. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti adolescenti di età ≥12 anni e bambini di età compresa tra 4 e 11 anni non sono state individuate differenze rilevanti tra questa popolazione e la popolazione adulta.

Interazioni farmacodinamiche

Alcol

Gli effetti del perampanel su attività che richiedono attenzione e vigilanza sono stati additivi o addirittura sopra-additivi rispetto agli effetti propri dell'alcol. La somministrazione ripetuta di 12 mg/die di perampanel hanno potenziato gli effetti dell'alcol anche per quanto riguarda la vigilanza e l'attenzione e hanno aumentato i livelli di collera, confusione e depressione (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti»). Questi effetti possono essere osservati anche quando Fycompa è utilizzato in combinazione con altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile e contraccezione

L'uso di Fycompa non è raccomandato in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive. L'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici può risultare ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo non ormonale supplementare (dispositivo intrauterino (IUD), preservativo).

Gravidanza

I dati relativi all'uso di perampanel in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, ma nei ratti è stata osservata embriotossicità a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Studi su ratti in allattamento hanno dimostrato che il perampanel e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte (per i dettagli, cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se il perampanel sia escreto nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/infanti. La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere la terapia con Fycompa deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto del perampanel sulla fertilità non è stato esaminato nell'uomo. Gli effetti osservati negli studi sugli animali non hanno influito sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Fycompa ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Perampanel può, tra le altre cose, causare stordimento, capogiri, sonnolenza, nausea, aumentata irascibilità e irritabilità e pertanto può alterare significativamente la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli, non utilizzare macchine e non intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sia stato appurato o non sia noto se perampanel influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Effetti indesiderati

In tutti gli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con crisi parziali, un totale di 1'639 pazienti ha ricevuto perampanel, 1'147 dei quali sono stati trattati per 6 mesi e 703 per più di 12 mesi. Negli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, 114 pazienti hanno ricevuto perampanel, 68 dei quali per 6 mesi e 36 per più di 12 mesi.

Crisi parziali:

Effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento: negli studi clinici controllati di Fase 3, il tasso di interruzione per effetti indesiderati è stato rispettivamente dell'1.7% (3/172), del 4.2% (18/431) e del 13.7% (35/255) nei pazienti randomizzati a ricevere perampanel alle dosi raccomandate da 4 mg, 8 mg e 12 mg e dell'1.4% (6/442) nei pazienti del gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni (>10% nel totale del gruppo con perampanel e più spesso con placebo) che hanno portato all'interruzione della terapia sono stati capogiro e sonnolenza.

Crisi generalizzate primarie:

Nello studio di Fase 3 controllato sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, il tasso di interruzione per effetti indesiderati è stato del 4.9% (4/81) nel gruppo trattato con perampanel (fino a 8 mg/die) e dell'1.2% (1/82) nel gruppo con placebo. L'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione della terapia (>2% nel totale del gruppo con perampanel e più spesso con placebo) è stato il capogiro.

Nell'elenco che segue, gli effetti indesiderati sono presentati per classe sistemica organica e in ordine di frequenza. Per la classificazione degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti indicazioni della frequenza: molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1'000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1'000, non nota: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto, appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, aggressività, collera, confusione, sviluppo di sintomi depressivi

Non comune: tendenze suicide, rischio di auto ed eterolesionismo, allucinazioni, disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (32%), sonnolenza (15%):

Comune: atassia, disturbi dell'equilibrio, disartria, irascibilità.

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione annebbiata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie sistemiche

Comune: stanchezza, disturbi dell'andatura.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: cadute.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati degli studi clinici su 196 adolescenti (12-18 anni) trattati con perampanel in studi clinici in doppio cieco sulle crisi parziali e sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, il profilo di sicurezza è paragonabile a quello degli adulti, tranne per quanto riguarda l'aggressività, che si è verificata più frequentemente negli adolescenti che negli adulti (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulla base dei dati degli studi clinici su 180 pazienti pediatrici trattati con perampanel in uno studio multicentrico, in aperto, il profilo di sicurezza complessivo nei bambini è stato paragonabile a quello degli adolescenti e degli adulti, tranne per quanto riguarda sonnolenza, irritabilità, aggressioni e agitazione, che sono state osservate più frequentemente nello studio condotto con pazienti pediatrici che negli studi condotti con adolescenti e adulti. I dati disponibili nei bambini non indicano effetti clinicamente significativi sui parametri di crescita e sviluppo, tra cui peso corporeo, altezza, funzione tiroidea, livelli di Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), stato cognitivo (valutato tramite la Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule [ABNAS]), comportamento (valutato tramite la Child Behavior Checklist [CBCL]) e abilità (valutata tramite il Lafayette Grooved Pegboard Test [LGPT]). Tuttavia, non sono ancora noti gli effetti a lungo termine (oltre 1 anno) in termini di capacità di apprendimento, intelligenza, crescita, funzione endocrina e pubertà nei bambini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza clinica sul sovradosaggio di perampanel nell'uomo è limitata. In un caso riportato di sovradosaggio intenzionale, che potrebbe avere comportato l'assunzione di una dose fino a 264 mg di Fycompa, il paziente ha evidenziato obnubilazione, aumentata eccitabilità/agitazione e comportamento aggressivo, per poi riprendersi senza conseguenze.

Non esiste un antidoto specifico per il perampanel. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Data la lunga emivita, gli effetti causati dal perampanel potrebbero essere prolungati. A causa della bassa clearance renale, è improbabile che misure speciali, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, possano risultare efficaci.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AX22

Meccanismo d'azione

Perampanel è il capostipite della classe degli antagonisti selettivi, non competitivi del recettore ionotropico del glutammato di tipo AMPA (α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolone propionato) presente sui neuroni post-sinaptici. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. Si ritiene che l'attivazione dei recettori AMPA da parte del glutammato sia responsabile della maggior parte delle trasmissioni sinaptiche eccitatorie rapide nel cervello. In studi in vitro, il perampanel ha inibito l'aumento del calcio intracellulare indotto da AMPA.

L'esatto meccanismo attraverso il quale perampanel esplica il suo effetto antiepilettico nell'uomo non è stato ancora del tutto chiarito.

Effetti farmacodinamici

Un'analisi (di efficacia) farmacocinetica-farmacodinamica è stata effettuata sulla base dei dati aggregati di 3 studi di efficacia sulle crisi parziali. Un'analisi simile è stata condotta anche nel quadro dello studio sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. In entrambe le analisi, l'esposizione al perampanel è correlata a una diminuzione della frequenza delle crisi.

Capacità psicomotoria

In uno studio condotto in volontari sani, gli effetti del perampanel sulla capacità psicomotoria sono stati esaminati utilizzando metodi standard di valutazione, inclusa la simulazione di guida. Dosi singole e ripetute da 4 mg di perampanel non hanno interferito con semplici attività psicomotorie, con la capacità di guidare veicoli o con la coordinazione sensoriale-motoria. Dosi singole e multiple da 8 mg e 12 mg hanno interferito con la capacità psicomotoria in modo dose-dipendente. La capacità di guidare veicoli è risultata ridotta dopo la somministrazione di 12 mg di perampanel, ma la stabilità posturale non è stata alterata in misura significativa. Le funzioni sono rientrate al livello iniziale entro 2 settimane dall'interruzione del trattamento con perampanel. Nello stesso studio, dopo aver somministrato alcol a volontari sani in modo da raggiungere una concentrazione ematica di 80-100 mg/100 ml, perampanel ha interferito costantemente con la capacità psicomotoria semplice dopo dosi singole da 4 a 12 mg (n=35) come pure, dopo 21 giorni, con dosi ripetute da 12 mg/die (n=24). Gli effetti del perampanel su attività complesse come la capacità di guidare veicoli sono stati additivi o sopra-additivi rispetto agli effetti deleteri dell'alcol.

Funzione cognitiva

In uno studio condotto in volontari sani, gli effetti del perampanel su attenzione e memoria sono stati esaminati utilizzando metodi standard di valutazione. Dopo la somministrazione di dosi singole e ripetute fino a 12 mg di perampanel al giorno, non è stata riscontrata alcuna alterazione.

In uno studio controllato verso placebo condotto in pazienti adolescenti, le misurazioni effettuate utilizzando il punteggio cognitivo globale (Global Cognition Score) del sistema CDR (Cognitive Drug Research) non hanno evidenziato alterazioni significative della funzione cognitiva per perampanel rispetto al placebo. Nella fase di estensione in aperto di questo studio, non sono state osservate variazioni significative nel punteggio globale del sistema CDR dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (cfr. paragrafo «Bambini e adolescenti» di seguito).

In uno studio in aperto, non controllato, condotto su pazienti pediatrici, dopo terapia aggiuntiva con perampanel non sono state osservare variazioni clinicamente rilevanti dello stato cognitivo, valutato tramite ABNAS, rispetto al basale (cfr. anche «Proprietà/effetti», «Popolazione pediatrica»).

Attenzione e umore

In volontari sani trattati con perampanel a dosaggi da 4 a 12 mg/die, il livello di attenzione (reattività) si è ridotto in modo dose-dipendente. Nei volontari sani, un peggioramento dell'umore si è verificato solo dopo dosi da 12 mg/die; le alterazioni dell'umore erano di lieve entità e rispecchiavano un generale abbassamento del livello di vigilanza. La somministrazione ripetuta di 12 mg/die di perampanel ha potenziato gli effetti dell'alcol anche per quanto riguarda la vigilanza e l'attenzione, nonché l'intensità di collera, confusione e depressione.

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti elettrocardiografici del perampanel sono stati determinati in uno studio di farmacologia clinica in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e verso moxifloxacina condotto in volontari sani. Perampanel è stato somministrato a dosi giornaliere fino a 12 mg/die per 7 giorni. Perampanel non ha prolungato l'intervallo QTc e non ha avuto effetti dose-dipendenti o clinicamente rilevanti sulla durata del QRS.

Efficacia clinica - crisi parziali

L'evidenza di efficacia del perampanel come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali è stata dimostrata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 19 settimane condotti in pazienti adulti e adolescenti. I pazienti presentavano crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e non risultavano adeguatamente controllati con la somministrazione concomitante di uno-tre FAE.

Durante il periodo basale di 6 settimane, i pazienti dovevano presentare più di cinque crisi e periodi liberi da crisi non superiori a 25 giorni. In questi tre studi, la durata media dell'epilessia dei pazienti era di circa 21.06 anni. Tra l'85.3% e l'89.1% dei pazienti assumeva da due a tre FAE concomitanti, con o senza concomitante stimolazione del nervo vago.

Due studi hanno confrontato perampanel a dosi da 8 e 12 mg/die con il placebo, mentre il terzo studio ha confrontato dosi da 2, 4 e 8 mg/die con il placebo. In tutti e tre gli studi, dopo una fase basale di 6 settimane volta a stabilire la frequenza delle crisi prima della randomizzazione, i pazienti sono stati randomizzati e titolati fino alla dose randomizzata. In tutti e tre gli studi, durante la fase di titolazione il trattamento è stato iniziato con 2 mg/die e aumentato con incrementi settimanali di 2 mg/die fino alla dose target. I pazienti che manifestavano effetti indesiderati intollerabili potevano mantenere la stessa dose o ridurre la dose al livello precedentemente tollerato. In tutti e tre gli studi, la fase di titolazione è stata seguita da una fase di mantenimento della durata di 13 settimane, durante la quale i pazienti dovevano ricevere una dose stabile di perampanel.

Le percentuali di responder al 50% aggregate sono state del 19% per il placebo, 29%, per la dose da 4 mg, del 35% per la dose da 8 mg e del 35% per la dose da 12 mg. Un effetto statisticamente significativo sulla riduzione della frequenza delle crisi in un periodo di 28 giorni (dal basale alla fase di trattamento) rispetto al gruppo con placebo è stato osservato con il trattamento con Fycompa a dosaggi da 4 mg/die (Studio 306), 8 mg/die (Studi 304, 305 e 306) e 12 mg/die (Studi 304 e 305). Questi studi dimostrano che la somministrazione di perampanel una volta al giorno a dosi da 4 mg e 12 mg è stata significativamente più efficace del placebo come terapia aggiuntiva in questa popolazione.

I dati derivanti da studi controllati verso placebo dimostrano un miglioramento nel controllo delle crisi con la somministrazione di Fycompa 4 mg una volta al giorno e che questo beneficio aumenta con l'aumentare della dose a 8 mg/die. Nella popolazione generale non è stato osservato alcun beneficio in termini di efficacia per la dose da 12 mg rispetto alla dose da 8 mg. Un beneficio è stato osservato con la dose da 12 mg in alcuni pazienti che tolleravano la dose da 8 mg ma la cui risposta clinica a quest'ultima dose era inadeguata.

Bambini e adolescenti

I tre studi cardine di Fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo hanno incluso un totale di n = 143 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni, reclutati in questi studi in aggiunta ai pazienti adulti. I risultati ottenuti in questi adolescenti erano paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 19 settimane, con una fase di estensione in aperto (Studio 235) ha valutato gli effetti a breve termine sulla funzione cognitiva di Fycompa (dose target: 8-12 mg una volta al giorno) utilizzato come terapia aggiuntiva in 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni con crisi parziali non adeguatamente controllate. La funzione cognitiva è stata valutata mediante il t-score cognitivo globale del sistema CDR (Cognitive Drug Research), un punteggio composito derivato da 5 domini che verificano quanto segue: Power of attention (capacità di attenzione), Continuity of attention (continuità dell'attenzione), Quality of Episodic Secondary Memory (qualità della memoria episodica secondaria), Quality of Working Memory (qualità della memoria di lavoro) e Speed of Memory (velocità di memoria). La variazione media (SD) del t-score cognitivo globale del sistema CDR dal basale alla fine della fase di trattamento in doppio cieco (19 settimane) è stata pari a 1.1 (7.14) nel gruppo con placebo e a (meno) -1.0 (8.86) nel gruppo con perampanel, con una differenza tra i gruppi di trattamento (IC 95%) di (meno) -2.2 (-5.2, 0.8) in termini di media dei minimi quadrati (IC 95%). Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p = 0.145). I t-score cognitivi globali del sistema CDR per il placebo e perampanel raccolti al basale erano rispettivamente 41.2 (10.7) e 40.8 (13.0). Nei pazienti trattati con perampanel nella fase di estensione in aperto (n = 112), la variazione media (SD) dal basale alla fine del trattamento in aperto (52 settimane) del t-score cognitivo globale del sistema CDR è stata di (meno) -1.0 (9.91). Questo risultato non è stato statisticamente significativo (p = 0.96). Dopo un periodo fino a 52 settimane di trattamento con perampanel (n = 114), non sono stati osservati effetti sulla crescita ossea. Dopo un periodo fino a 104 settimane di trattamento (n = 114), non sono stati riscontrati effetti su peso, altezza e sviluppo sessuale.

Efficacia clinica - crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

L'efficacia del perampanel in pazienti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica che presentano crisi tonico-cloniche generalizzate primarie è stata esaminata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo.

Lo studio ha incluso pazienti che hanno manifestato almeno 3 crisi tonico-cloniche generalizzate primarie durante il periodo basale di 8 settimane con la somministrazione concomitante di uno-tre antiepilettici. Lo studio ha incluso 164 pazienti (perampanel n = 82, placebo = 82), titolati alla dose target da 8 mg/die o alla dose massima tollerata nell'arco di quattro settimane e trattati per altre 13 settimane a quel livello di dose. La durata totale del trattamento è stata di 17 settimane. Il medicamento in studio è stato assunto una volta al giorno.

La percentuale di responder al 50% per le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie durante il periodo di mantenimento è stata significativamente più alta nel gruppo con perampanel (58.0%) rispetto al gruppo con placebo (35.8%), p=0.0059. La variazione percentuale mediana della frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in un periodo di 28 giorni durante la fase di titolazione e di mantenimento (combinate) rispetto al periodo precedente la randomizzazione è stata più consistente con perampanel (-76.5%) che con il placebo (-38.4%), p<0.0001. Durante la fase di mantenimento di 3 mesi, il 30.9% (25/81) dei pazienti trattati con perampanel negli studi clinici ha raggiunto la libertà dalle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, rispetto al 12.3% (10/81) dei pazienti trattati con placebo. Questo studio dimostra che la somministrazione di 8 mg di perampanel una volta al giorno come terapia aggiuntiva è significativamente più efficace rispetto al placebo.

Fase di estensione in aperto: dei 140 pazienti che hanno completato lo studio controllato, 114 (81.4%) sono entrati nella fase di estensione in aperto. I pazienti trattati con placebo sono passati a perampanel nell'arco di sei settimane, seguite da una terapia di mantenimento (≥1 anno). Nella fase di estensione di ≥1 anno, il 73.7% dei pazienti ha assunto più di 4-8 mg/die e il 16.7% 8-12 mg/die.

Lo studio ha incluso 22 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I risultati di questa popolazione sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Altre tipologie di crisi generalizzate:

La sicurezza e l'efficacia del perampanel non sono state dimostrate in pazienti con crisi miocloniche; i dati disponibili non consentono di trarre una qualunque conclusione. L'efficacia del perampanel non è stata dimostrata nel trattamento delle crisi di assenza.

Nello Studio 332, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in pazienti con crisi TCGP e crisi miocloniche concomitanti, la libertà dalle crisi è stata raggiunta nel 16.7% (4/24) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 13.0% (3/23) dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che oltre alle crisi TCGP presentavano anche crisi di assenza, la libertà dalle crisi è stata raggiunta nel 22.2% (6/27) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 12.1% (4/33) dei pazienti trattati con placebo. La libertà dalle crisi (crisi TCGP, miocloniche e di assenza) è stata raggiunta nel 23.5% (19/81) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 4.9% (4/81) dei pazienti trattati con placebo.

Interruzione della terapia concomitante con FAE

In uno studio retrospettivo sulla pratica clinica, 51 pazienti con epilessia trattati con perampanel come terapia aggiuntiva sono passati a perampanel in monoterapia. La maggior parte di questi pazienti presentava un'anamnesi di crisi parziali. Di questi, 14 pazienti (27%) sono ritornati alla terapia aggiuntiva nel corso dei mesi successivi. Trentaquattro (34) pazienti sono stati seguiti per almeno 6 mesi e, di questi, 24 (71%) hanno proseguito la monoterapia con perampanel per almeno 6 mesi. Dieci (10) pazienti sono stati seguiti per almeno 18 mesi e, di questi, 3 (30%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 18 mesi.

Pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio in aperto, non controllato (studio 311) per valutare il rapporto esposizione-efficacia di perampanel nella terapia aggiuntiva in 180 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 11 anni con crisi parziali o tonico-cloniche generalizzate primarie non adeguatamente controllate. I pazienti hanno ricevuto per 11 settimane dosi crescenti fino alla dose target di 8 mg/giorno o alla massima dose tollerabile (non superiore a 12 mg/giorno) nei pazienti che non assumevano antiepilettici induttori del CYP3A (carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina e fenitoina), oppure fino a 12 mg/giorno o alla massima dose tollerabile (non superiore a 16 mg/giorno) nei pazienti che assumevano anche antiepilettici induttori del CYP3A. La dose raggiunta al termine della fase di titolazione è stata mantenuta per 12 settimane (in totale 23 settimane di esposizione al termine dello studio principale). I pazienti passati nella fase di estensione sono stati trattati per altre 29 settimane (in totale 52 settimane di esposizione).

Nei pazienti con crisi parziali (n=148 pazienti), la variazione mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni, il tasso di risposta ≥50% e il tasso di assenza di crisi dopo 23 settimane di trattamento con perampanel erano pari a -40.1%, 46.6% (n=69/148) e 11.5% (n=17/148) per tutte le crisi parziali. Gli effetti del trattamento in termini di riduzione mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 108 pazienti, -69.4 %), tasso di responder 50% (settimane 40–52: 62.0 %, n = 67/108) e tasso di assenza di crisi (settimane 40–52: 13.0 %, n = 14/108) si sono mantenuti dopo il trattamento di 52 settimane con perampanel.

In un sottogruppo di pazienti con crisi parziali e crisi generalizzate secondarie (N=54 pazienti), i rispettivi valori per le crisi tonico-cloniche generalizzate secondarie sono stati pari a -58.7%, 64.8% (n=35/54) e 18.5% (n=10/54). Gli effetti del trattamento in termini di riduzione mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 41 pazienti, -73.8 %), tasso di responder 50% (settimane 40–52: 80.5 %, n = 33/41) e tasso di assenza di crisi (settimane 40–52: 24.4 %, n = 10/41) si sono mantenuti dopo il trattamento di 52 settimane con perampanel.

Nei pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (n=22 pazienti, tra cui 19 pazienti di età compresa tra 7 e < 12 anni e 3 pazienti di età compresa tra 4 e < 7 anni), la variazione mediana della frequenza di crisi in 28 giorni, il tasso di risposta ≥50% e il tasso di assenza di crisi erano pari a -69.2%, 63.6% (n=14/22) e 54.5% (n=12/22). Gli effetti del trattamento in termini di riduzione mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 13 pazienti, -100.0 %), tasso di responder 50% (settimane 40–52: 61.5 %, n = 8/13) e tasso di assenza di crisi (settimane 40–52: 38.5 %, n = 5/13) si sono mantenuti dopo il trattamento di 52 settimane con perampanel. Questi risultati devono essere interpretati con cautela, poiché si basano su un numero molto esiguo di pazienti.

In un sottogruppo di pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie con epilessia generalizzata idiopatica (IGE) (n=19 pazienti, tra cui 17 pazienti di età compresa tra 7 e < 12 anni e 2 pazienti di età compresa tra 4 e < 7 anni) sono stati ottenuti risultati simili; i relativi valori erano pari a 56.5%, 63.2% (n=12/19) e 52.6% (n=10/19). Gli effetti del trattamento in termini di riduzione mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 11 pazienti, -100.0 %), tasso di responder 50% (settimane 40–52: 54.5 %, n = 6/11) e tasso di assenza di crisi (settimane 40–52: 36.4 %, n = 4/11) si sono mantenuti dopo il trattamento di 52 settimane con perampanel. Questi risultati devono essere interpretati con cautela, poiché si basano su un numero molto esiguo di pazienti.

Dopo 23 o 52 settimane di trattamento con perampanel, le condizioni del 42.6% (n=52/122) e 53.8 % (n = 56/104) dei pazienti con crisi parziali, del 43.8% (n=21/48) e 61.5 % (n = 24/39) nel sottogruppo con crisi parziali e generalizzazione secondaria, del 34.8% (n=8/23) e 47.1 % (n = 8/17) con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e del 35.3% (n=6/17) e 58.3 % (n = 7/12) nel sottogruppo delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie con epilessia generalizzata idiopatica (IGE) sono migliorate moltissimo o molto in base alla valutazione tramite Clinical Global Impression of Change (CGIC).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del perampanel è stata esaminata in adulti sani (18-79 anni), adulti e adolescenti e in pazienti pediatrici con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, nonché adulti con Parkinson, neuropatia diabetica, sclerosi multipla e disturbi della funzionalità epatica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, perampanel è rapidamente e completamente assorbito, evidenziando un effetto di primo passaggio trascurabile (la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%).

Il cibo non influisce sull'entità dell'assorbimento, ma ne rallenta la velocità. La somministrazione concomitante di cibo riduce la concentrazione plasmatica massima e ne ritarda di 2 ore il raggiungimento rispetto all'assunzione a digiuno.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di dati aggregati ottenuti in 20 studi di Fase 1 condotti su volontari sani che ricevevano perampanel a dosi comprese tra 0.2 e 36 mg come dose singola o in somministrazioni ripetute, in uno studio di Fase 2 e cinque studi di Fase 3 condotti su pazienti con crisi parziali che ricevevano perampanel in dosi giornaliere comprese tra 2 e 16 mg e in due studi di Fase 3 condotti su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie che ricevevano perampanel in dosi giornaliere comprese tra 2 e 14 mg, è stata osservata una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica del perampanel.

È stato dimostrato che, in condizioni di digiuno, perampanel sospensione orale e perampanel compresse rivestite con film sono bioequivalenti su base mg/mg. Quando una dose singola da 12 mg di entrambe le formulazioni è stata assunta con un pasto ad alto contenuto di grassi, perampanel sospensione orale ha raggiunto un'AUC_0-inf equivalente e una C_max inferiore di circa il 23%. I livelli plasmatici massimi (T_max) sono stati raggiunti con circa 2 ore di ritardo rispetto alle compresse rivestite con film. Tuttavia, un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che, in condizioni simulate di esposizione allo stato stazionario, la C_max e l'AUC_(0-24h) di perampanel sospensione orale e della formulazione in compresse erano bioequivalenti, sia a digiuno sia dopo l'assunzione di cibo. In caso di somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi, la C_max e l'AUC_0-inf di una dose singola da 12 mg di perampanel sospensione orale sono risultate inferiori rispettivamente di circa il 22% e il 13% rispetto alla somministrazione a digiuno.

Distribuzione

I dati degli studi in vitro indicano che perampanel si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

Studi in vitro mostrano che il perampanel non è un substrato né un inibitore significativo dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1, 2, 3 e 4, dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1, 2 e 3 e dei trasportatori di efflusso della P-glicoproteina e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Metabolismo

Perampanel è ampiamente metabolizzato per ossidazione primaria e successiva glucuronidazione. Il metabolismo del perampanel è mediato principalmente dal CYP3A4 e/o dal CYP3A5 e, in misura minore, dal CYP1A2 e dal CYP2B6, sulla base dei risultati di studi in vitro nei quali sono stati utilizzati CYP umano ricombinante e microsomi epatici umani. Dopo l'uso di perampanel radiomarcato, nel plasma sono state osservate solo tracce di metaboliti di perampanel.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di perampanel radiomarcato a 8 volontari anziani sani, il 30% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 70% nelle feci. La radioattività recuperata nelle urine e nelle feci consisteva principalmente in un insieme di metaboliti ossidativi e coniugati. In un'analisi farmacocinetica di popolazione di dati aggregati di 19 studi di Fase I, il t_½ medio del perampanel è risultato essere di 105 ore. In caso di somministrazione in combinazione con carbamazepina, un potente induttore del CYP3A, il t_½ era di 25 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di perampanel dopo una dose singola da 1 mg è stata valutata in 12 pazienti con disturbo lieve e moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh A e B, rispettivamente) e confrontata con 12 volontari sani con caratteristiche demografiche paragonabili. La clearance media apparente del perampanel non legato nei pazienti con compromissione lieve è stata di 188 ml/min vs 338 ml/min del gruppo di controllo; nei pazienti con compromissione moderata, è stata di 120 ml/min vs 392 ml/min del gruppo di controllo. Il t_½ è stato più lungo nei pazienti con compromissione lieve (306 h vs 125 h) e moderata (295 h vs 139 h) rispetto ai volontari sani paragonabili del gruppo di controllo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di perampanel non è stata valutata sistematicamente in pazienti con insufficienza renale. Perampanel è eliminato quasi esclusivamente per metabolismo, seguito da un'escrezione rapida dei metaboliti; nel plasma si osservano solo tracce di metaboliti di perampanel. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali e clearance della creatinina nell'intervallo 39-160 ml/min trattati con perampanel a dosi fino a 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, la clearance del perampanel non è stata influenzata dalla clearance della creatinina.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie trattati con perampanel fino a un massimo di 8 mg/die in uno studio clinico controllato verso placebo, la clearance del perampanel non è stata influenzata dalla clearance della creatinina.

Sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali, trattati con dosi di perampanel fino a 12 mg/die, e pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, trattati con dosi di perampanel fino a 8 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, la clearance della creatinina è risultata inferiore del 18.5% nelle donne (0.5264 l/h) rispetto agli uomini (0.646 l/h).

Pazienti anziani (dai 65 anni di età)

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali (età 12-74 anni) e con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (età 12-58 anni), trattati con dosi di perampanel rispettivamente fino a 8 mg/die e 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, non è stato riscontrato alcun effetto significativo dell'età sulla clearance del perampanel. Un adeguamento della dose nei pazienti anziani non è considerato necessario.

Pazienti pediatrici

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di dati aggregati ottenuti in bambini di età compresa tra 4 e 11 anni, adolescenti a partire da 12 anni e adulti, la clearance di perampanel aumentava con l'aumento del peso corporeo. È quindi necessario un adeguamento della dose nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni con peso corporeo < 30 kg (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici potenzialmente rilevanti per l'uso clinico sono riassunti di seguito:

In uno studio farmacologico di sicurezza nei ratti è stato osservato un aumento dose-dipendente della temperatura corporea (fino a +0.6 °C con 5 mg/kg). In studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta, sono stati osservati alcuni casi di ipotermia a dosaggi elevati. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento o una riduzione evidente della temperatura corporea.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità, è stato stabilito che il fegato è l'organo bersaglio dopo somministrazione ripetuta a dosaggi elevati (peso aumentato, atrofia e/o necrosi cellulare). Sulla base del legame covalente alle macromolecole, il perampanel si accumula e raggiunge concentrazioni tissutali elevate in questo organo, interagendo con gli enzimi del citocromo P450 e UGT nonché con la proteina di trasporto OAT2. In relazione all'esposizione sistemica (AUC) per il livello senza effetti avversi osservati (no observed adverse effect level, NOAEL) determinato negli animali e per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica, il margine di sicurezza è ≤1.

Mutagenicità

Perampanel non si è dimostrato genotossico negli studi in vitro e in vivo effettuati.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nei ratti, nel gruppo di controllo e, con un'incidenza maggiore, nei gruppi trattati con perampanel sono stati osservati cheratoacantomi (nei maschi) e feocromocitomi (nelle femmine), senza significatività statistica. L'incidenza era nel range di insorgenza spontanea nei ratti anziani.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla funzione riproduttiva nei ratti, nelle femmine trattate con dosi elevate (30 mg/kg; margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica al livello senza effetti osservati (no observed effect level, NOEL) e a una dose clinica da 12 mg di parampanel/die) sono stati osservati cicli prolungati e irregolari; queste alterazioni tuttavia non hanno influito sulla fertilità e le prime fasi dello sviluppo embrionale. Non vi sono stati effetti sulla fertilità maschile.

L'escrezione nel latte materno è stata determinata nei ratti a 10 giorni dal parto. I valori massimi sono stati raggiunti dopo un'ora ed erano 3.65 volte più alti dei valori plasmatici. Perampanel attraversa la barriera placentare. Tuttavia, il passaggio attraverso la placenta è risultato relativamente ridotto; nel feto è stato recuperato lo 0.09% o meno della dose somministrata.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, ma nei ratti è stata osservata embriotossicità con la somministrazione di dosi tossiche per la madre (margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo peri- e postnatale nei ratti, sono stati osservati parti e condizioni di allattamento anomali e un aumento del numero di nati morti nella prole a dosi tossiche (margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, al NOEL e a una dose clinica da 12 mg/die di perampanel). Inoltre, l'indice di natalità e l'indice di vitalità tendevano a diminuire 4 giorni dopo il parto e nella prole sono state osservate soppressione dell'aumento ponderale e differenziazione morfologica ritardata (ritardo nell'apertura del canale vaginale o nella separazione del solco balano-prepuziale). Tuttavia, non sono stati osservati effetti sulle funzioni comportamentali o riproduttive nella prole.

Studi di tossicità in animali giovani

Negli studi di tossicità in giovani ratti e cani è stata osservata una maggiore sensibilità a perampanel rispetto agli esemplari adulti ad esposizioni sistemiche simili.

Altri dati (fototossicità)

Negli studi sugli animali è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni cutanee dopo esposizione alla luce UV (formazione di rughe, comparsa di zone bianche o eritematose/arrossate), con un margine di sicurezza ≤3 (basato sull'esposizione sistemica, AUC, e ad una dose clinica da 12 mg di perampanel/die). Gli studi sulla distribuzione nei tessuti con 14C-perampanel hanno evidenziato lunghi tempi di ritenzione della radioattività (fino a 110 settimane) nel bulbo oculare nei roditori e non-roditori. Gli studi di tossicità generale per somministrazione ripetuta non hanno rivelato reperti oftalmoscopici o istopatologici correlati al trattamento. Tuttavia, nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni sono stati osservati cheratite dose-dipendente (≥3 mg/kg/die, margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die) nonché infiltrazioni di cellule infiammatorie/ulcere della cute (≥3 mg/kg/die, margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die) nei topi. Gli effetti non-neoplastici sull'apparato urogenitale (dilatazioni e lesioni mesenchimali) emersi in questo studio si spiegano con la presenza di ritenzione urinaria/ostruzioni renali e vescicali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Sospensione: dopo l'apertura, consumare entro 90 giorni.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62440, 67665 (Swissmedic).

Confezioni

Fycompa 2 mg: confezioni da 7 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 4 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 6 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 8 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 10 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 12 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B)

Fycompa 0,5 mg/ml: 340 ml di sospensione orale in un flacone con chiusura a prova di bambino; ogni confezione contiene un adattatore a pressione per flacone e due siringhe da 20 ml graduate in incrementi da 0,5 ml. (B)

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2024