Rivaroxaban NOBEL vascular

Composition

Principes actifs

Rivaroxabanum.

Excipients

Noyau: Mannitolum (E421), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carmellosum natricum conexum (E468), Hypromellosum (E464), Natrii laurilsulfas (E487), Magnesii stearas (E470b).

Pellicule du comprimé: Hypromellosum (E464), Macrogol 3350, Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).

1 comprimé pelliculé contient 0.33 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2.5 mg de rivaroxaban.

Indications/Possibilités d’emploi

Rivaroxaban NOBEL vascular, administré en association avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d’origine cardiovasculaire) chez les patients présentant une maladie coronarienne ou une artériopathie périphérique manifeste et à haut risque d’événements ischémiques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Un comprimé pelliculé de Rivaroxaban NOBEL vascular doit être pris deux fois par jour en association avec 100 mg d’AAS une fois par jour.

Rivaroxaban NOBEL vascular deux fois par jour peut être pris avec ou en dehors des repas.

Patients ayant bénéficié d’une procédure de revascularisation réussie d’un membre inférieur

Chez les patients ayant bénéficié d’une procédure de revascularisation réussie (chirurgicale ou endovasculaire, procédures hybrides incluses) d’un membre inférieur suite à une maladie artérielle périphérique (MAP) manifeste, le traitement ne doit pas être instauré avant que l’hémostase soit obtenue. La durée du traitement sera déterminée au cas par cas pour chaque patient/patiente de façon régulière et elle tiendra compte du risque d’événements thrombotiques par rapport au risque hémorragique.

Administration concomitante d’un antiagrégant plaquettaire

Chez les patients présentant un événement thrombotique aigu ou ayant subi une procédure vasculaire et nécessitant une bithérapie antiplaquettaire, la poursuite du traitement par Rivaroxaban NOBELvascular deux fois par jour devra être évaluée en fonction du type d’événement ou de procédure et du schéma posologique antiplaquettaire.

La sécurité et l’efficacité de rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour en association avec une bithérapie antiplaquettaire ont été étudiées uniquement chez des patients ayant récemment bénéficié d’une procédure de revascularisation d’un membre inférieur suite à une MAP, en association avec l’AAS et, s’il y a lieu, avec du clopidogrel sur une courte durée.

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de rivaroxaban 2.5 mg en association avec l’AAS chez les patients qui reçoivent simultanément des anticoagulants par voie orale ou parentérale (voir rubrique «Contre-indications»).

Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés pelliculés de Rivaroxaban NOBEL vascular immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l’eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes).

Les comprimés pelliculés broyés de Rivaroxaban NOBEL vascular peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé pelliculé broyé de Rivaroxaban NOBEL vascular devra être pris avec un peu d’eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l’eau.

Prise retardée

En cas d’oubli d’une dose de Rivaroxaban NOBEL vascular 2.5 mg, le patient doit poursuivre son traitement normalement selon les recommandations et prendre la dose suivante à l’heure de prise habituelle.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Rivaroxaban NOBEL vascular est contre-indiqué chez les patients atteints d’affections hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques au stade Child Pugh B ou C (voir rubrique «Contre-indications»).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant d’autres affections hépatiques sans coagulopathie. Cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées. De manière générale, la prudence est donc requise lors de l’utilisation chez ces patients chez lesquels il faut procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), un ajustement posologique n’est pas nécessaire.

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/min), les données cliniques limitées montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Chez ces patients, Rivaroxaban NOBEL vascular doit donc être utilisé uniquement avec prudence.

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Rivaroxaban NOBEL vascular chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique nécessaire. Le risque hémorragique peut augmenter avec l’âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Rivaroxaban NOBEL vascular n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Poids corporel, sexe

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Contre-indications

Rivaroxaban NOBEL vascular est contre-indiqué en cas de:

·accident vasculaire cérébral ischémique récent (<1 mois) ou antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique/lacunaire;

·insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV selon la NYHA; FEVG ≤30%);

·clairance de la créatinine <15 ml/min ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse;

·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;

·saignement évolutif cliniquement significatif;

·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;

·hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients en fonction de la composition;

·endocardite aiguë d’origine bactérienne;

·grossesse et pendant la période d’allaitement;

·Association avec d’autres anticoagulants administrés par voie orale ou parentérale, sauf dans le cas particulier de la substitution du traitement anticoagulant ou en cas d’administration d’héparine non fractionnée aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter veineux central ou artériel.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

Comme avec d’autres anticoagulants, les patients qui prennent Rivaroxaban NOBEL vascular doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Chez tous les patients chez lesquels une augmentation du risque hémorragique est probable, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. La prudence est toujours de rigueur lors du traitement par Rivaroxaban NOBEL vascular. Des exemples de ces catégories de patients sont (énumération non exhaustive):

Patients:

·souffrant d’hypertension artérielle grave non contrôlée

·présentant une augmentation du risque d’hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales)

·atteints de rétinopathie vasculaire

·présentant des anomalies vasculaires intrarachidiennes/intracérébrales

·ayant subi des interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes

·ayant des antécédents de bronchectasie/d’hémorragie pulmonaire

Il faut s’attendre également à une augmentation du risque hémorragique:

·chez les patients âgés

·en association avec d’autres médicaments (voir rubrique «Interactions»)

Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d’un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d’hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d’hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.

De manière générale, la possibilité d’une hémorragie doit toujours être envisagée chez les patients traités par Rivaroxaban NOBEL vascular et l’origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l’hémoglobine ou de la tension artérielle.

Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).

Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l’activité de l’anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.

Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d’événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).

Bithérapie antiplaquettaire (DAPT)

On dispose de données sur l’efficacité et la sécurité du rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour en association avec une DAPT (AAS plus administration de clopidogrel sur une courte durée) chez des patients ayant bénéficié d’une procédure de revascularisation récente d’un membre inférieur suite à une MAP sévère. L’administration de clopidogrel dans le cadre d’une DAPT chez ces patients doit être limitée dans le temps (pas de DAPT à long terme).

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

Rivaroxaban NOBEL vascular ne doit pas être utilisé dans le cadre d’une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n’y a pas de données qui prouvent la sécurité et l’efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d’autres prothèses valvulaires cardiaques. L’utilisation de Rivaroxaban NOBEL vascular n’est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.

Interactions avec d’autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)

La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d’autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS]). Les patients qui prennent Rivaroxaban NOBEL vascular en association avec l’AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.

Les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp ne doivent pas être traités simultanément avec Rivaroxaban NOBEL vascular en association avec l’AAS (voir également rubrique «Interactions»).

Patients âgés

Le risque hémorragique peut augmenter avec l’âge. Il faut procéder régulièrement à une évaluation du rapport bénéfice/risque de l’utilisation de Rivaroxaban NOBEL vascular chez les patients à partir de 75 ans.

Insuffisance rénale

L’utilisation de rivaroxaban 2.5 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min n’a pas été étudiée et est contre-indiquée. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la concentration plasmatique de rivaroxaban peut être augmentée de manière significative (en moyenne de 1.6 fois), ce qui peut entraîner un risque hémorragique majoré. Rivaroxaban NOBEL vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Rivaroxaban NOBEL vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d’autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).

Agranulocytose

Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d’agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d’informer leur médecin si d’éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l’hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban NOBEL vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.

Réactions dermatologiques

Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d’informer leur médecin si d’éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s’aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d’ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban NOBEL vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.

Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales

En cas d’intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban NOBEL vascular doit être arrêté au moins 24 heures avant l’intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d’une part et l’âge ainsi que la fonction rénale d’autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. Si ceci est nécessaire et possible du point de vue médical, l’administration d’antiagrégants plaquettaires doit être interrompue comme indiqué dans l’Information professionnelle des médicaments concernés. En cas d’urgence, il faut peser le risque accru d’hémorragie contre la nécessité de l’intervention.

Le traitement par Rivaroxaban NOBEL vascular devrait être poursuivi le plus vite possible après l’intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Anesthésie péridurale/rachidienne

En cas d’anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d’apparition d’un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n’existe aucune expérience clinique avec l’administration de Rivaroxaban NOBEL vascular deux fois par jour en association avec l’AAS ou un autre antiagrégant plaquettaire dans ces situations. L’utilisation concomitante et l’arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.

Afin de réduire le risque d’hémorragie potentiel lié à l’utilisation concomitante de rivaroxaban et l’anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d’un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l’effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.

Sur la base des propriétés PC générales, le retrait d’un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.

En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban NOBEL vascular doit être retardée de 24 heures.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le rivaroxaban est éliminé en partie par métabolisation hépatique par les enzymes dépendant du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2J2). D’autre part, le rivaroxaban est éliminé par voie rénale sous forme de substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, telles que le CYP3A4.

Inhibiteurs enzymatiques

Données in vivo

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp:

L’utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l’élimination hépatique, mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.

Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l’administration de rivaroxaban n’est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2.6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1.5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1.5 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban à l’état d’équilibre.

L’érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1.3 fois la valeur moyenne de l’AUC et de la C_max moyenne du rivaroxaban à l’état d’équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l’AUC et de la C_max et n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l’érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d’un facteur 1.8 de l’AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d’un facteur 1.6 de la C_max par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n’étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d’un facteur 2 de l’AUC et une augmentation d’un facteur 1.6 de la C_max ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n’étaient pas sous co-médication.

L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1.3 fois et 1.4 fois de la C_max et de l’AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l’exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.

Selon une analyse des données de l’étude ROCKET AF, l’administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n’a entraîné aucune augmentation des taux d’hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP3A4:

L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d’environ 50% de l’AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.

L’emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.

Autres Interactions

Substrats du CYP3A4:

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l’inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d’aluminium/de magnésium.

Interactions pharmacodynamiques

AINS/antiagrégants plaquettaires:

La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d’autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d’acide acétylsalicylique.

L’antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg) n’a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.

Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d’utilisation simultanée d’ISRS ou d’IRSN en raison de l’effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d’événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec rivaroxaban.

Autres Interactions

Analyses de laboratoire

Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d’action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Rivaroxaban NOBEL vascular est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d’action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n’a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du rivaroxaban pendant l’allaitement. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l’utilisation de Rivaroxaban NOBEL vascular est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Des syncopes et des vertiges pouvant avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

La sécurité du rivaroxaban à différentes posologies (2.5/10/15/20 mg) a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 70’000 patients.

Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de manière suivante:

«très fréquent»: ≥1/10.

«fréquent»: ≥1/100 à <1/10.

«occasionnel»: ≥1/1’000 à <1/100.

«rare»: ≥1/10’000 à <1/1’000.

«très rare»: <1/10’000.

Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d’autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques menées avec le rivaroxaban à différentes posologies (2.5/10/15/20 mg):

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytose.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, céphalées.

Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.

Affections oculaires

Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l’appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).

Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.

Très rare: hémorragie d’ulcère gastro-intestinal mortelle.

Des cas isolés d’hémorragies surrénales ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis, hémoptysie.

Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.

Occasionnel: sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: augmentation des transaminases.

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.

Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d’ALAT).

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.

Occasionnel: urticaire.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs dans les extrémités.

Occasionnel: hémarthrose.

Rare: saignement musculaire.

Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d’une hémorragie.

Affections des reins et des voies urinaires

Fréquent: hémorragie dans l’appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d’une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion, néphropathie liée aux anticoagulants.

Troubles généraux

Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).

Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.

Rare: œdème localisé.

Effets indésirables après la commercialisation

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l’utilisation de rivaroxaban à différentes posologies (2.5/10/15/20 mg). La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l’expérience après l’autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.

Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.

Affections du rein et des voies urinaires: néphropathie liée aux anticoagulants.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: rupture de la rate (dans les études poolées de phase III, ces événements étaient très rares)

Description d’un choix d’effets secondaires

En raison de son mode d’action pharmacologique, le rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n’importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l’intensité de l’hémorragie et/ou de l’anémie.

Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d’une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment, une rupture de la rate et une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.

Chez les patients présentant des antécédents d’interventions, tels qu’un pontage coronarien, un pontage artériel périphérique ou une angioplastie périphérique, il faut s’attendre à une augmentation du risque d’hémorragie sous traitement par Rivaroxaban NOBEL vascular en association avec l’AAS.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Un surdosage consécutif à l’administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu’à 1960 mg ont été rapportés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l’absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu.

Traitement

L’utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l’absorption. Une absorption de charbon actif jusqu’à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l’absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration d’un des procoagulants suivants doit être envisagée:

·concentré du complexe de prothrombine (PCC)

·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)

·andexanet alpha (antidote spécifique des inhibiteurs du facteur Xa)

L’expérience clinique avec l’utilisation de ces produits chez les patients qui prennent du rivaroxaban n’est cependant que très restreinte à l’heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d’un bénéfice potentiel de l’utilisation d’agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L’expérience est limitée au sujet de l’emploi d’acide tranexamique. Il n’existe aucune expérience sur l’utilisation de l’aprotinine ou de l’acide aminocaproïque.

Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n’est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AF01

Mécanisme d’action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d’un bouchon de fibrine et l’activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300’000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.

Pharmacodynamique

Une inhibition dose-dépendante de l’activité du FXa a été observée chez l’homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0.98) lorsque la Neoplastin^® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs.

Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d’étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest^® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.

Efficacité clinique

Dans le cadre d’une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour en association avec l’AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l’efficacité et la sécurité d’emploi de rivaroxaban utilisé dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral, de l’infarctus du myocarde ou du décès d’origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27’395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l’artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n’étant pas à base d’AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l’étude COMPASS.

Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3.9 ans. L’âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l’étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d’une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l’artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d’une jambe ou d’un pied en raison d’une maladie vasculaire artérielle.

Le traitement par rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour en association avec de l’AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d’AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d’origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d’un facteur 1.7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l’ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour en association avec de l’AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d’AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d’incidence des événements hémorragiques à l’issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n’a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0.80; IC à 95% 0.70 – 0.91). Le taux d’événements d’ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0.55; IC à 95% 0.32 – 0.92). Le nombre d’amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0.48; IC à 95% 0.26 – 0.89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour associé à l’AAS 100 mg une fois par jour (RR 0.82; IC à 95% 0.71-0.96).

Tableau 1: Données d’efficacité de l’étude de phase III COMPASS

Tableau 2: Données de sécurité d’emploi de l’étude de phase III COMPASS

Durant l’étude de phase III VOYAGER PAD réalisée en double aveugle, 6564 patients ayant récemment subi une procédure de revascularisation des membres inférieurs (intervention chirurgicale ou endovasculaire, y compris interventions hybrides) pour MAP (maladie artérielle péripherique) manifeste ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l’un des deux groupes de traitement antithrombotique: association de rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour et d’AAS 100 mg une fois par jour ou traitement par AAS 100 mg une fois par jour seul. Les patients pouvaient recevoir en plus une dose standard de clopidogrel une fois par jour pendant 6 mois. La durée de suivi moyenne était de 24 mois, avec un maximum de 4.1 années. L’âge moyen des patients randomisés était de 67 ans et 17% de la population étaient de patients >75 ans).

Conformément aux données issues du sous-groupe MAP de l’étude COMPASS, l’association de rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour et d’AAS 100 mg une fois par jour était supérieure au traitement par AAS 100 mg seul concernant le critère d’évaluation primaire combiné (infarctus du myocarde, AVC ischémique, décès d’origine cardiovasculaire, ischémie périphérique aiguë et amputations majeures d’étiologie vasculaire). Dans la population MAP après intervention de l’étude VOYAGER PAD, cet effet était principalement dû à la prévention d’événements récurrents d’ischémie périphérique aiguë des membres.

Tableau 3: Données d’efficacité de l’étude VOYAGER PAD (population en intention de traiter) et de l’étude COMPASS (population MAP)

Dans une analyse en sous-groupes prédéfinis selon la procédure de revascularisation utilisée, c’est-à-dire la revascularisation chirurgicale (HR [IC à 95%]: 0.79 [0.66-0.95]) et la revascularisation endovasculaire avec clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0.86 [0.72-1.04]) ou sans clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0.98 [0.74-1.29]), les différences numériques observées concernant le critère d’efficacité primaire étaient minimes (p_interaction=0.4419).

Le critère principal de sécurité en termes d’événements hémorragiques graves TIMI était numériquement supérieur chez les patients traités par le rivaroxaban et l’AAS (HR 1.43; IC à 95% 0.97;2.10) avec des taux comparables d’hémorragies mortelles ou d’hémorragies intracrâniennes.

Pharmacocinétique

Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 2-4 heures après l’administration orale.

Le rivaroxaban 2.5 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé pelliculé à 2.5 mg est élevée (80–100%), indépendamment d’une prise à jeun ou après un repas.

La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l’état d’équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.

L’absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l’extrémité proximale de l’intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une C_max réduite de 56% par rapport aux comprimés pelliculés pris par voie orale ont été constatées. L’exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s’est faite à l’extrémité distale de l’intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C’est pourquoi l’administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l’estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l’exposition au principe actif.

Distribution

Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l’homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine. Le volume de distribution est modéré: le V_ss est d’environ 50 litres.

Métabolisme

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l’ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.

Élimination

L’excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1.2 en moyenne de l’AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n’a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.

Chez les patients (données limitées) atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l’AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2.3 par rapport aux volontaires sains et l’inhibition totale de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2.6; l’allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2.1).

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Il a été observé un lien inverse entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1.4, 1.5 et 1.6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1.5, 1.9 et 2.0; l’allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1.3, 2.2 et 2.4).

Patients âgés (>65 ans)

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1.5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Poids corporel

Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n’est pas nécessaire.

Différences interethniques

Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n’a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d’identifier de dangers particuliers pour l’être humain.

Pharmacologie de sécurité

Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n’a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu’à 30 mg/kg). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n’ont fourni aucun indice d’un potentiel arythmogène du rivaroxaban.

Mutagénicité

Des études de génotoxicité (test d’Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n’ont montré aucun résultat négatif.

Toxicité sur la reproduction

Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu’à 200 mg/kg de rivaroxaban n’ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d’une dose de 10 mg/kg de rivaroxaban et chez le lapin à partir d’une dose de 2.5 mg/kg de rivaroxaban une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d’un effet tératogène primaire n’ont pas été constatés.

Carcinogénicité

Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n’ont fourni aucun indice d’un potentiel carcinogène.

Autres données

Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n’a révélé aucun risque pour l’utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68021 (Swissmedic).

Présentation

Rivaroxaban NOBEL vascular: 56 et 196 (2x98) comprimés pelliculés [B].

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.

Mise à jour de l’information

Mai 2025