Takrozem^®

Pierre Fabre Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Tacrolimus come tacrolimus monoidrato

Sostanze ausiliarie

Vaselina bianca, paraffina liquida, carbonato di propilene, cera sbiancata, paraffina dura

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Pomata (da bianca a leggermente giallastra)

Takrozem 0,3 mg/g contiene 0,3 mg/g di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Takrozem 1 mg/g contiene 1 mg/g di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti e adolescenti (dai 16 anni in su)

Takrozem è indicato per il trattamento delle esacerbazioni acute della dermatite atopica da moderata a grave come terapia di seconda linea, qualora il trattamento convenzionale non sia sufficientemente efficace o si manifestino effetti collaterali.

Bambini (di età pari o superiore a 2 anni)

Trattamento dell'eczema atopico da moderato a grave nei bambini che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale, ad esempio con corticosteroidi topici. Nei bambini dai 2 ai 16 anni deve essere utilizzato solo Tacrolimus 0,3 mg/g pomata.

Posologia/Impiego

Takrozem è disponibile in due dosaggi: tacrolimus 0,3 mg/g pomata e tacrolimus 1 mg/g pomata.

Il trattamento con Takrozem deve essere iniziato solo da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti (dai 16 anni in su)

Applicare due volte al giorno uno strato sottile di Takrozem 0,3 mg/g o 1 mg/g sulle lesioni cutanee. Il medico curante decide il dosaggio appropriato in base alla gravità della malattia.

L'efficacia di Takrozem è stata dimostrata sia per il dosaggio da 0,3 mg/g che per quello da 1 mg/g. Alcuni studi hanno evidenziato una maggiore efficacia del dosaggio da 1 mg/g, mentre gli effetti indesiderati locali sono minori con il dosaggio più debole da 0,3 mg/g.

Durata della terapia

Il trattamento deve essere proseguito solo fino alla regressione dei sintomi. Deve essere limitato esclusivamente alle lesioni cutanee e deve essere continuato fino a una settimana dopo l'inizio del miglioramento delle lesioni o sostituito con una crema o un unguento grasso. È necessario evitare l'uso prolungato e continuativo di Takrozem (cfr. «Avvertenze e precauzioni»). Se dopo due settimane di trattamento non si riscontra alcun miglioramento, occorre prendere in considerazione altre misure terapeutiche. Evitare l'applicazione sotto bendaggio occlusivo, poiché ciò può aumentare l'esposizione sistemica (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Takrozem può essere applicato su tutte le parti del corpo, compreso il viso, il collo, la piega del gomito e il cavo popliteo, ad eccezione delle mucose, delle orecchie e della zona genitale.

Il medico curante deve raccomandare al paziente adeguate misure di protezione solare, come evitare l'esposizione al sole, utilizzare prodotti fotoprotectori e coprire la pelle con indumenti adeguati (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

I pazienti devono essere istruiti a non fare il bagno, la doccia o nuotare subito dopo l'applicazione della pomata. L'acqua può rimuovere il medicamento.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Pazienti anziani

Non sono disponibili studi specifici su pazienti anziani. Tuttavia, l'esperienza clinica con questa popolazione di pazienti dimostra che non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini (a partire dai 2 anni) e adolescenti

Nei bambini (a partire dai 2 anni) deve essere utilizzata la concentrazione più bassa di Takrozem 0,3 mg/g pomata.

Applicare uno strato sottile di Takrozem 0,3 mg/g sulle lesioni cutanee 2 volte al giorno.

All'inizio del trattamento, la pomata deve essere applicata due volte al giorno per un periodo massimo di tre settimane. Successivamente, la frequenza di applicazione deve essere ridotta a una volta al giorno fino alla guarigione delle aree cutanee interessate.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai due anni non sono state dimostrate. Takrozem non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Controindicazioni

Takrozem è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ai macrolidi in generale, al tacrolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti dell'unguento.

Avvertenze e misure precauzionali

Takrozem contiene come principio attivo il tacrolimus, un inibitore della calcineurina. Nei pazienti sottoposti a trapianto che sono esposti a una forte immunosoppressione sistemica prolungata, la somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina è associata a un aumento del rischio di sviluppare linfomi e tumori della pelle.

Takrozem non deve essere usato in pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti che assumono farmaci per l'immunosoppressione sistemica.

Nel trattamento topico della pelle, la disponibilità sistemica è notevolmente inferiore. Tuttavia, anche con questa modalità di somministrazione, la sicurezza a lungo termine degli inibitori della calcineurina non è stata dimostrata. Anche in pazienti trattati con inibitori della calcineurina per via topica (incluso Takrozem) sono stati segnalati rari casi di neoplasie maligne. Tuttavia, in nessun caso è stato possibile dimostrare un nesso causale con il trattamento topico della pelle.

Il trattamento continuativo a lungo termine con inibitori della calcineurina deve essere evitato e l'applicazione deve essere limitata esclusivamente alle zone cutanee colpite.

L'uso di Takrozem non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Takrozem non deve quindi essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

A causa del rischio di un assorbimento sistemico permanentemente elevato di tacrolimus, l'uso di Takrozem non è raccomandato in pazienti con anomalie genetiche della barriera cutanea, ad esempio sindrome di Netherton, ittiosi lamellare, eritrodermia generalizzata o reazione cutanea da trapianto contro l'ospite. La sicurezza di Takrozem non è stata dimostrata nei pazienti con eritrodermia generalizzata.

Anche l'uso orale di tacrolimus non è raccomandato per il trattamento di questa malattia cutanea. Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in questi pazienti.

L'effetto del trattamento con Takrozem sul sistema immunitario in fase di sviluppo nei bambini, in particolare nei bambini piccoli, non è noto.

Restrizioni relative all'uso:

Durante l'intero periodo di trattamento è necessario evitare un'eccessiva esposizione delle zone cutanee trattate alla luce ultravioletta (raggi UV, UVA o UVB), ad esempio al sole o in un solarium (vedere la sezione «Dati preclinici»). Il medico curante deve raccomandare al paziente adeguate misure di protezione solare, quali un'esposizione minima al sole, l'uso di creme solari e la copertura della pelle con indumenti adeguati.

Takrozem non deve essere applicato su lesioni cutanee potenzialmente maligne o premaligne.

Contemporaneamente a Takrozem possono essere utilizzati emollienti, ma tra l'applicazione dei due preparati sulla stessa zona cutanea devono intercorrere almeno due ore. L'uso concomitante di altri prodotti topici non è stato studiato. Non sono disponibili dati sulla somministrazione sistemica concomitante di steroidi o immunosoppressori; pertanto, se ne sconsiglia l'uso durante il trattamento con Takrozem.

Takrozem non è stato studiato per quanto riguarda l'efficacia e la tollerabilità nel trattamento della dermatite atopica con segni clinici di infezione. Prima di iniziare il trattamento con Takrozem, è necessario trattare i segni clinici di infezione nelle zone da trattare. I pazienti con dermatite atopica sono soggetti a infezioni cutanee superficiali. Durante il trattamento con Takrozem, il rischio di follicolite e infezione da virus dell'herpes può essere aumentato (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes labiale], eruzione varicelliforme di Kaposi).

In presenza di queste infezioni, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Takrozem.

Takrozem non deve essere applicato su aree cutanee affette da infezioni acute.

Durante trattamenti sistemici con tacrolimus sono stati segnalati casi occasionali di neoplasie benigne o maligne, compresi disturbi proliferativi associati al virus di Epstein-Barr.

Negli studi clinici si sono verificati rari casi (0,8%) di linfoadenopatia. Nella maggior parte dei casi si trattava di infezioni (cutanee, delle vie respiratorie, dentali) che sono regredite con un adeguato trattamento antibiotico.

Nei pazienti trapiantati trattati con immunosoppressori (come ad es. tacrolimus sistemico) il rischio di sviluppare un linfoma è aumentato; pertanto, i pazienti trattati con Takrozem che sviluppano linfadenopatia devono essere monitorati fino alla completa remissione della linfadenopatia. In caso di linfoadenopatia persistente, è necessario chiarirne l'eziologia. Se non è possibile determinare con certezza la causa della malattia o in caso di mononucleosi infettiva acuta, è necessario prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Takrozem.

Evitare qualsiasi contatto con gli occhi e le mucose. In caso di contatto accidentale, pulire accuratamente la zona interessata o sciacquarla con acqua.

Evitare l'applicazione sotto bendaggio occlusivo, poiché ciò può aumentare l'esposizione sistemica.

Come per tutti i medicamenti topici, i pazienti devono lavarsi le mani dopo l'applicazione dell'unguento, a meno che non debbano essere trattate le mani stesse.

Il tacrolimus viene metabolizzato in gran parte nel fegato. Nonostante le basse concentrazioni di principio attivo nel sangue dopo l'applicazione topica, l'unguento deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.

Qualsiasi cambiamento che si manifesti e che differisca dall'eczema originario nella zona già trattata deve essere controllato dal medico.

Vaccinazioni: vedere la sezione «Interazioni».

Interazioni

Non sono stati condotti studi sistematici sulle interazioni con altri prodotti topici con Takrozem.

Poiché il tacrolimus non viene metabolizzato attraverso la pelle, non sussiste alcun rischio di interazione percutanea che possa compromettere il metabolismo del tacrolimus.

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato nel fegato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) ed è un potente inibitore del CYP 3A4.

Dopo l'applicazione cutanea di Takrozem, l'assorbimento sistemico è basso (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, non si può escludere la possibilità di interazioni, pertanto la somministrazione sistemica concomitante di noti inibitori del CYP3A4 (ad es. eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) nei pazienti con malattia estesa e/o eritrodermica deve essere effettuata con cautela.

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di steroidi o immunosoppressori somministrati per via sistemica.

Bambini e adolescenti

È stato condotto uno studio di interazione con un vaccino coniugato proteico contro il sierogruppo C della Neisseria meningitidis in bambini di età compresa tra 2 e 11 anni. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla risposta immediata al vaccino, sulla formazione della memoria immunitaria o sull'immunità umorale o cellulo-mediata. Sebbene i dati di questo studio non possano essere generalizzati, è improbabile che Takrozem, se somministrato a bambini immunocompetenti, causi un'alterazione clinicamente rilevante della risposta immunitaria umorale al vaccino somministrato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Takrozem nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del tacrolimus sulle funzioni riproduttive solo dopo somministrazione sistemica di dosi chiaramente tossiche. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Takrozem non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

I risultati degli studi disponibili sull'uomo dimostrano che il tacrolimus passa nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Sebbene l'assorbimento sistemico del tacrolimus sia limitato in caso di applicazione della pomata contenente il principio attivo, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Takrozem.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati studiati gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Takrozem viene somministrato per via topica e non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con pomate a base di tacrolimus, circa il 50% dei pazienti ha manifestato effetti indesiderati sotto forma di irritazioni cutanee nella zona trattata. Bruciore e prurito sono stati molto frequenti, di solito di intensità da lieve a moderata, e sono generalmente scomparsi entro una settimana dall'inizio del trattamento. L'arrossamento cutaneo era un fenomeno frequente. Sono stati osservati frequentemente anche sensazione di calore, dolore, parestesia ed eruzioni cutanee nelle zone trattate. L'intolleranza all'alcol (arrossamento della pelle del viso o irritazioni cutanee dopo il consumo di bevande alcoliche) era frequente.

Il rischio di insorgenza di follicolite, acne e infezioni da virus dell'herpes può essere aumentato nei pazienti trattati.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che si ritiene siano correlati all'uso della pomata tacrolimus, suddivisi per classi di organi e sistemi MedDRA. La frequenza è definita come segue: «molto commune» (≥1/10), «commune» (≥1/100, <1/10), « non comune » (≥1/1000, <1/100) e «non nota» (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e parassitosi

Commune: infezioni cutanee locali indipendenti dall'eziologia, incluse, ma non limitate a: eczema erpetico, follicolite, herpes simplex, infezione da herpesvirus, eruzione varicelliforme di Kaposi*

Non nota: infezione da herpes simplex agli occhi*

Disturbi metabolici e nutrizionali

Commune: intolleranza all'alcol (arrossamento della pelle del viso o irritazioni cutanee dopo il consumo di bevande alcoliche).

Malattie del sistema nervoso

Commune: parestesia e disestesia (iperestesia, bruciore).

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

Commune: prurito, irritazione cutanea.

Non comune: acne*.

Non nota: rosacea*, lentigo*.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto commune: nel sito di applicazione: bruciore cutaneo (31,3%), prurito (20,4%).

Commune: nel sito di applicazione: sensazione di calore, arrossamento cutaneo, dolore, irritazione, parestesia, eruzione cutanea, ipersensibilità.

Non nota: edema nel sito di applicazione

Esami

Non nota: aumento dei livelli del principio attivo*.

* Questo effetto indesiderato è stato segnalato dopo l'immissione in commercio.

Effetti indesiderati dalla fase post-commercializzazione

Sono stati segnalati casi di neoplasie maligne, inclusi linfomi cutanei (cioè linfomi cutanei a cellule T) e altri tipi di linfomi, nonché tumori della pelle, in pazienti trattati con tacrolimus in pomata (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»).

Dopo un trattamento bisettimanale sono state segnalate infezioni nel sito di trattamento in bambini, adolescenti e adulti. Nei bambini è stata segnalata la comparsa di impetigine nel sito di applicazione, un'infezione cutanea superficiale di origine batterica che di solito provoca la formazione di vesciche o piaghe sulla pelle.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio è improbabile in caso di applicazione topica. Se il medicamento viene ingerito accidentalmente, possono essere necessarie misure di supporto. Queste includono il monitoraggio dei segni vitali e dello stato clinico.

A causa della natura della base dell'unguento, non è consigliabile indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH01

Meccanismo d'azione

Legandosi a una specifica immunofilina citoplasmatica (FKBP12), il tacrolimus inibisce i segnali di trasduzione calcio-dipendenti dei linfociti T, impedendo la trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e altre citochine come GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.

Farmacodinamica

In vitro, il tacrolimus inibisce l'espressione di citochine specifiche delle cellule TH2 (principalmente IL-4 e IL-5) e delle cellule TH1 (principalmente IL-2 e IFN-γ). Un'aumentata attivazione dei linfociti T potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi della dermatite atopica; essa sembra essere innescata dalle cellule di Langerhans epidermiche che esprimono recettori Fc per IgE. Studi in vitro ed ex vivo hanno dimostrato che il tacrolimus riduce l'espressione dei recettori Fc delle cellule di Langerhans e l'effetto stimolante sulle cellule T. È stato inoltre dimostrato che il tacrolimus inibisce il rilascio di mediatori dell'infiammazione dai mastociti e dai granulociti basofili ed eosinofili della pelle, il che potrebbe essere importante nella dermatite atopica.

In vivo, la pomata al tacrolimus sopprime le reazioni infiammatorie in modelli sperimentali e spontanei di dermatite paragonabili alla dermatite atopica nell'uomo. Si è inoltre dimostrata efficace in modelli animali con ipersensibilità ritardata.

La pomata al tacrolimus non ha alcun effetto sulla sintesi del collagene nell'uomo. Nei modelli animali non è stata osservata alcuna riduzione dello spessore cutaneo né atrofia cutanea.

Efficacia clinica

Un unguento a base di tacrolimus, la cui composizione era leggermente diversa da quella di Takrozem per quanto riguarda gli eccipienti, è stato testato in cinque studi controllati in doppio cieco di fase III. Questi studi sono stati condotti su un gruppo di 2113 pazienti, 1414 dei quali sono stati trattati con tacrolimus. Tre di essi sono stati condotti su un gruppo di 1202 adulti, di cui 804 trattati con tacrolimus. Gli altri due studi sono stati condotti su un gruppo di 911 bambini, di cui 610 trattati con la pomata a base di tacrolimus.

Dei tre studi condotti su adulti, due sono stati condotti negli Stati Uniti e il terzo in Europa. Dei due studi condotti su bambini, uno è stato condotto negli Stati Uniti e uno in Europa. I tre studi americani sono stati condotti nell'ambito di un trattamento di 12 settimane con un gruppo di controllo. Il criterio principale era la valutazione complessiva da parte del medico sperimentatore. In Europa, lo studio sugli adulti è stato condotto con un gruppo di controllo trattato con idrocortisone butirrato (un corticosteroide non alogenato di classe III), mentre lo studio sui bambini è stato condotto con un gruppo di controllo trattato con idrocortisone acetato. In entrambi i casi, la durata del trattamento è stata di 3 settimane. Il criterio principale dei due studi europei era un punteggio cumulativo dei segni e dei sintomi (Eczema Area and Severity Index Score; EASI) in base alla superficie cutanea interessata dalla malattia. Questo punteggio è stato modificato tenendo conto della gravità del prurito (in una scala analogica visiva da 0 a 10 cm). Negli studi americani, l'effetto è risultato significativamente migliore rispetto al gruppo di controllo per tutti i parametri primari e secondari esaminati.

In uno studio controllato in doppio cieco a tre bracci condotto su un totale di 650 pazienti randomizzati con dermatite atopica e trattati per un periodo fino a 6 settimane, Takrozem ha dimostrato un effetto equivalente (punteggio EASI) rispetto alla pomata al tacrolimus sopra descritta e una significativa superiorità rispetto al placebo.

In un altro studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con eczema atopico da moderato a grave hanno ricevuto una pomata al tacrolimus allo 0,03% due volte al giorno per tre settimane.

Pomata al tacrolimus allo 0,1% o pomata all'idrocortisone acetato all'1%. L'endpoint primario era l'AUC (area sotto la curva) del mEASI come variazione percentuale rispetto al valore basale durante il periodo di trattamento. I risultati di questo studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico hanno dimostrato che la pomata al tacrolimus allo 0,03% e allo 0,1% è significativamente più efficace (p < 0,001 per entrambe) rispetto alla pomata all'idrocortisone acetato all'1% (Tabella 1).

Tabella 1: Efficacia delle pomate dell'originatore rispetto all'idrocortisone acetato 1% Pomata dopo 3 settimane

^§ Valori più bassi = miglioramento maggiore.

La frequenza di bruciore cutaneo locale era maggiore nel gruppo trattato con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Il prurito è diminuito nel corso del tempo nel gruppo trattato con tacrolimus, ma non in quello trattato con idrocortisone. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti dei valori di laboratorio o dei segni vitali in nessuno dei due gruppi di trattamento durante l'intero periodo di studio.

Lo scopo di un ulteriore studio multicentrico randomizzato in doppio cieco era quello di valutare l'efficacia e la tollerabilità della pomata al tacrolimus allo 0,03%, applicata una o due volte al giorno su bambini con eczema atopico da moderato a grave, rispetto alla pomata all'idrocortisone acetato all'1% applicata due volte al giorno. La durata del trattamento è stata di tre settimane.

Tabella 2: Efficacia delle pomate dell'originatore rispetto all'idrocortisone acetato 1% pomata dopo 3 settimane

^§ Valori più alti = miglioramento maggiore.

L'endpoint primario è stato definito come la riduzione percentuale del mEASI dopo il trattamento rispetto al valore iniziale. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo con l'applicazione una o due volte al giorno di pomata al tacrolimus allo 0,03% rispetto all'applicazione due volte al giorno di pomata all'idrocortisone acetato (p < 0,001 per entrambi). L'applicazione due volte al giorno della pomata al tacrolimus allo 0,03% è risultata più efficace rispetto all'applicazione una volta al giorno (Tabella 2). La frequenza di bruciore cutaneo locale è stata maggiore nel gruppo trattato con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dei valori di laboratorio o dei segni vitali in nessuno dei due gruppi di trattamento durante l'intero periodo di studio.

È stato condotto uno studio di sette mesi in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e 11 anni) con eczema atopico da moderato a grave. In un braccio, i pazienti hanno ricevuto tacrolimus 0,03% pomata due volte al giorno per 3 settimane e successivamente una volta al giorno fino alla guarigione completa ( ) (n = 121). Nel braccio di confronto, i pazienti hanno ricevuto per 2 settimane due volte al giorno una pomata all'1% di idrocortisone acetato (HA) da applicare sulla testa e sul collo e una pomata allo 0,1% di idrocortisone butirrato da applicare sul tronco e sulle estremità (n = 111), seguita da HA due volte al giorno su tutte le aree cutanee interessate. Durante questa fase, tutti i pazienti e i controlli (n = 44) hanno ricevuto una vaccinazione primaria e una riesposizione con un vaccino proteico coniugato contro il sierogruppo C della Neisseria meningitidis.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta al vaccino, definito come la percentuale di pazienti con un titolo anticorpale sierico battericida (SBA) ≥8 alla visita della settimana 5. La valutazione del tasso di risposta alla settimana 5 ha dimostrato l'equivalenza dei gruppi di trattamento (idrocortisone 98,3%, pomata tacrolimus 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati nel gruppo di controllo erano simili.

La risposta primaria alla vaccinazione è rimasta inalterata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Studi condotti su soggetti sani dimostrano che i livelli ematici dopo una o più applicazioni topiche di pomata al tacrolimus erano bassi o non determinabili.

La concentrazione minima di tacrolimus nel sangue alla quale si osservano effetti sistemici non è nota.

Risultati degli studi sugli animali

Gli studi sulla penetrazione e la distribuzione del tacrolimus sono riassunti nel capitolo «Dati preclinici».

In generale, sono state osservate concentrazioni più elevate nei linfonodi che nel sangue.

Distribuzione

Data la bassa esposizione sistemica dopo l'applicazione della pomata al tacrolimus, non si ritiene che il forte legame del tacrolimus alle proteine plasmatiche (>98,8%) e agli eritrociti abbia effetti clinici.

Dopo l'applicazione locale della pomata al tacrolimus, il tacrolimus è disponibile in modo selettivo nella pelle con una diffusione minima nella circolazione sistemica.

La concentrazione tissutale nei linfonodi drenanti primari non è nota.

Metabolismo

Non è stata rilevata alcuna metabolizzazione del tacrolimus attraverso la pelle.

Dopo somministrazione sistemica, il tacrolimus viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) nel fegato; è un potente inibitore del CYP 3A4.

In studi in vitro su cellule epatiche umane e animali sono stati rilevati 8 metaboliti. Solo un metabolita, il 31-O-demetiltacrolimus, ha un effetto simile al tacrolimus.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance totale media del tacrolimus è bassa, pari a circa 2,25 l/ora, e l'emivita di eliminazione (sangue totale) è compresa tra 23 e 40 ore. I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso la bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disfunzioni epatiche

Dopo la somministrazione sistemica di tacrolimus, i pazienti con insufficienza epatica tendono ad avere un'emivita di eliminazione più lunga e una clearance inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Pazienti con disfunzioni renali

Poiché il tacrolimus viene metabolizzato quasi completamente, è altamente liposolubile e ha un peso molecolare di 822, non è dializzabile. Dopo somministrazione endovenosa, meno dell'1% del tacrolimus viene eliminato immodificato attraverso l'urina; pertanto, la farmacocinetica del tacrolimus non è probabilmente influenzata da una funzionalità renale compromessa.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del tacrolimus dopo somministrazione topica in pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Come negli adulti, anche nei bambini l'esposizione sistemica media dopo l'applicazione della pomata al tacrolimus è bassa. I dati disponibili indicano tuttavia che la clearance totale del tacrolimus somministrato per via sistemica è maggiore nei bambini che negli adulti.

Dati preclinici

Tossicità e tollerabilità locale in caso di somministrazione ripetuta

L'applicazione topica ripetuta di tacrolimus in pomata o di una base per pomata ha causato lievi alterazioni cutanee quali eritemi, edemi e papule in ratti, conigli e maiali nani.

L'applicazione topica a lungo termine ha causato nei ratti tossicità sistemica, comprese alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso. Le alterazioni sono dovute ad un'elevata esposizione sistemica al tacrolimus, causata da un forte assorbimento transdermico del tacrolimus nei roditori. Nei maiali nani, dopo il trattamento con un unguento ad alta concentrazione di tacrolimus (3%), l'unica alterazione sistemica osservata è stata una lieve riduzione dell'aumento di peso corporeo nelle femmine.

I conigli erano particolarmente sensibili alla somministrazione endovenosa di tacrolimus e hanno mostrato alterazioni cardiotossiche reversibili.

Genotossicità

Negli studi in vitro e in vivo non è stato riscontrato alcun potenziale genotossico del tacrolimus.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità sistemica condotti su topi (18 mesi) e ratti (24 mesi) non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno del tacrolimus.

In uno studio di carcinogenicità cutanea della durata di 24 mesi condotto sui topi, non sono stati osservati tumori cutanei in seguito al trattamento con una pomata allo 0,1%. Nello stesso studio è stata osservata una maggiore incidenza di linfomi in associazione a un'elevata esposizione sistemica.

In uno studio sulla fotocarcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati in modo cronico con pomata al tacrolimus e radiazioni UV. Gli animali trattati con pomata al tacrolimus hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del tempo necessario alla comparsa di tumori cutanei (carcinomi a cellule squamose) e un aumento del numero di tumori. Questo effetto si è verificato alle concentrazioni più elevate dello 0,3% e dell'1%. La rilevanza per l'uomo non è attualmente nota. Non è chiaro se questo effetto del tacrolimus sia dovuto all'immunosoppressione sistemica o a un effetto locale. Non è possibile escludere completamente un rischio per l'uomo, poiché l'effetto dell'immunosoppressione locale in caso di uso prolungato dell'unguento al tacrolimus non è noto.

Uno studio con applicazione singola di Takrozem sulla pelle dei topi ha dimostrato che la concentrazione di tacrolimus nei linfonodi drenanti può essere significativamente più alta (55 ng/g) rispetto al sangue (1,5 ng/ml). Non sono disponibili risultati di studi farmacocinetici con applicazioni ripetute.

Nel mini maiale Yucatan maschio, l'esposizione sistemica dopo 2 applicazioni topiche giornaliere per 14 giorni era significativamente più elevata rispetto al sangue totale.

Il rapporto di concentrazione più elevato (aumentato di 20 volte) è stato riscontrato nei linfonodi primari (linfonodi subileali e prescapolari).

Valori inferiori sono stati misurati nei linfonodi secondari (linfonodi poplitei e mesenterici) e in altri tessuti linfatici; il rapporto nel timo era di 1,81. Dopo la fine del trattamento, a partire dal 14° giorno, il tacrolimus è stato eliminato in modo continuo nell'arco di circa 14 giorni.

In generale, nei linfonodi si osservano concentrazioni più elevate rispetto al sangue.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti e nei conigli è stato osservato un effetto tossico sugli embrioni/feti. Tuttavia, questi effetti si sono verificati solo a dosaggi che hanno causato una tossicità significativa nelle madri. Dopo somministrazione e di dosi elevate di tacrolimus per via sottocutanea, sono state osservate alterazioni funzionali dello sperma nei maschi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicinale può essere utilizzato solo fino alla data indicata sulla confezione con «EXP».

Stabilità dopo l'apertura

Una volta aperto, conservare per 90 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67963 (Swissmedic)

Confezioni

Takrozem 0,3 mg/g e Takrozem 1 mg/g disponibili in tubetti da 10 g, 30 g e 60 g (B).

Titolare dell’omologazione

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Stato dell'informazione

Dicembre 2025