Jentadueto^®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composizione

Principi attivi

Linagliptin, metformina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Arginina, copovidone, magnesio stearato, amido di mais, silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa:

·Jentadueto 2,5 mg/500 mg compresse rivestite con film: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172), glicole propilenico

·Jentadueto 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), glicole propilenico

·Jentadueto 2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro rosso (E172), glicole propilenico

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da

2,5 mg di linagliptin e 500 mg di metformina cloridrato oppure

2,5 mg di linagliptin e 850 mg di metformina cloridrato oppure

2,5 mg di linagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Jentadueto in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico è indicato nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico, quando è indicata una terapia con linagliptin e metformina e i pazienti non raggiungono un adeguato controllo glicemico con metformina in monoterapia oppure quando i pazienti sono già stati trattati con una terapia combinata di linagliptin e metformina.

Jentadueto in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico è indicato anche in co-somministrazione con una sulfanilurea (come triplice terapia combinata) nei pazienti che non raggiungono un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di metformina e sulfanilurea.

Jentadueto in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico è indicato in co-somministrazione con un'insulina basale nei pazienti che non raggiungono un adeguato controllo glicemico con l'insulina e la metformina in monoterapia.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata è di 2,5/500 mg, 2,5/850 mg o 2,5/1000 mg 2 volte al giorno.

La posologia della terapia ipoglicemizzante con Jentadueto dovrebbe essere aggiustata caso per caso in base alla terapia attuale del paziente, all'efficacia e alla tolleranza. La dose massima giornaliera raccomandata è di 5 mg di linagliptin e 2000 mg di metformina.

Jentadueto deve essere assunto durante i pasti per ridurre eventuali disturbi gastrointestinali associati a metformina.

Pazienti che non raggiungono un adeguato controllo glicemico con la massima dose tollerata di metformina in monoterapia

Si raccomanda una dose iniziale di 2,5 mg di linagliptin in aggiunta alla dose di metformina già assunta dal paziente, rispettivamente 2 volte al giorno (ad es.: terapia attuale: 1000 mg di metformina 2 volte al giorno. Aggiunta di Jentadueto 2,5 mg/1000 mg 2 volte al giorno).

Pazienti che passano dalla terapia combinata con linagliptin e metformina a Jentadueto

Con il preparato combinato Jentadueto è possibile continuare a somministrare al paziente la dose abituale di linagliptin e metformina assunta dal paziente.

Pazienti che non raggiungono un adeguato controllo glicemico con la massima dose tollerata di metformina più una sulfanilurea

Si raccomanda una dose di 2,5 mg di linagliptin in aggiunta alla dose di metformina già assunta dal paziente, rispettivamente 2 volte al giorno. Se Jentadueto viene assunto in associazione con una sulfanilurea, si raccomanda di ridurre inizialmente la posologia della sulfanilurea e di effettuare controlli più ravvicinati della glicemia durante la fase di passaggio per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti che non raggiungono un adeguato controllo glicemico con insulina e la massima dose tollerata di metformina

Si raccomanda una dose di 2,5 mg di linagliptin 2 volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) in aggiunta alla dose di metformina già assunta dal paziente. Se Jentadueto viene assunto in associazione con insulina, si raccomanda di effettuare controlli più ravvicinati della glicemia; potrebbe essere richiesta una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale non è raccomandato un aggiustamento della dose.

L'eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicamenti contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere monitorata con maggiore frequenza, ad es. ogni 3–6 mesi.

Prima di prendere in considerazione l'inizio di un trattamento con metformina in pazienti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m², è opportuno valutare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Posologia per i pazienti con disturbi della funzionalità renale

*Qualora non fosse disponibile un dosaggio appropriato di Jentadueto, si raccomanda di impiegare le sostanze singole al posto della combinazione a dose fissa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Jentadueto è controindicato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Uno studio controllato verso placebo in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni non ha evidenziato alcun miglioramento statisticamente significativo del controllo glicemico in questa popolazione durante il trattamento con linagliptin (cfr. «Efficacia clinica»). L'efficacia e la sicurezza di linagliptin non sono state esaminate in bambini di età inferiore ai 10 anni. Pertanto, l'uso di Jentadueto non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Poiché nei pazienti anziani la funzionalità renale potrebbe essere compromessa, è opportuno aggiustare con cautela la dose di metformina tenendo conto dei parametri della funzionalità renale. Sono necessari regolari controlli della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso momento. In questo caso, la dose dimenticata deve essere saltata.

Controindicazioni

·Ipersensibilità ai principi attivi linagliptin e/o metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

·Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica).

·Coma e pre-coma diabetico.

·Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min o eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

·Condizioni acute con potenziale alterazione della funzionalità renale, ad es. disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o peggioramento di una malattia cronica), come ad es. insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, sepsi o shock. In queste situazioni aumenta il rischio di sviluppare un'acidosi lattica.

·Disturbi della funzionalità epatica.

·Intossicazione acuta da alcol.

·Alcolismo.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Jentadueto non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.

Ipoglicemia

Linagliptin in monoterapia mostra un'incidenza di ipoglicemie confrontabile a quella del placebo. L'insulina e i secretagoghi insulinici aumentano invece il rischio di ipoglicemia. Pertanto si consiglia prudenza quando si somministra Jentadueto in associazione con insulina o una sulfanilurea. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di insulina o sulfanilurea.

Metformina in monoterapia non aumenta l'incidenza degli episodi di ipoglicemia. Può verificarsi tuttavia un'ipoglicemia in caso di insufficiente apporto calorico, quando il consumo calorico in caso di intenso sforzo fisico non è adeguatamente compensato oppure quando si assumono contemporaneamente altri medicamenti ipoglicemizzanti (come sulfaniluree o insulina) o si consuma alcol.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave.

Fattori di rischio: i fattori di rischio sono, tra gli altri, diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, infezioni gravi, sepsi, insufficienza epatica e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, ad es. insufficienza cardiaca scompensata, malattie cardiorespiratorie o infarto acuto. È richiesta prudenza anche in caso di co-somministrazione di Jentadueto con medicamenti che possono causare un'acidosi lattica, ad es. inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa.

Il rischio di acidosi lattica aumenta proporzionalmente al grado di disfunzione renale e al progredire dell'età del paziente. Durante il trattamento con Jentadueto è richiesto un regolare monitoraggio della funzionalità renale. Questo monitoraggio deve essere particolarmente accurato nei pazienti anziani.

Può verificarsi un'acidosi lattica anche come conseguenza di un accumulo di metformina. Nella maggior parte dei casi di acidosi lattica durante la terapia con metformina resi noti fino ad oggi, i pazienti interessati soffrivano di insufficienza renale acuta o di un peggioramento acuto della funzionalità renale. È richiesta pertanto particolare prudenza nei casi in cui può insorgere un peggioramento acuto della funzionalità renale, ad es. in caso di disidratazione (grave diarrea, febbre o vomito recidivante), inizio di un trattamento con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, diuretici, in particolare diuretici dell'ansa oppure medicamenti antireumatici non steroidei, tra cui inibitori della ciclossigenasi 2 (COX-2).

I pazienti devono essere avvisati di evitare un eccessivo consumo di alcol, sia acuto che cronico, perché l'alcol potenzia l'effetto di metformina sul metabolismo del lattato.

Sintomi: i possibili sintomi aspecifici di un'acidosi lattica sono crampi muscolari, disturbi gastrointestinali, come dolore addominale, e astenia grave. Un'acidosi lattica è caratterizzata inoltre da ipotermia e dispnea acidotica, seguite da coma.

Il medico deve informare il paziente e/o coloro che lo assistono in merito al rischio e ai sintomi di un'acidosi lattica. Inoltre, i pazienti devono essere avvertiti di interrompere immediatamente Jentadueto e di consultare senza indugio un medico in caso di segni di un'acidosi lattica.

Diagnosi: un'acidosi lattica si riconosce dai seguenti parametri di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento dei livelli di lattato plasmatico >5 mmol/l, aumento del gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Terapia: se si sospetta un'acidosi lattica è necessario un immediato ricovero in ospedale del paziente. Il trattamento con Jentadueto viene interrotto finché non sono stati eseguiti opportuni accertamenti. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l'emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva»). Prima di considerare una ripresa del trattamento con Jentadueto sono opportuni nuovi accertamenti della funzionalità renale e la valutazione del rapporto rischio-beneficio individuale.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette

In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), la metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva.

Funzionalità renale

L'eGFR deve essere determinata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, ad intervalli regolari (cfr. «Posologia/impiego», rubrica «Istruzioni posologiche speciali»). Jentadueto è controindicato in pazienti con eGFR < 30 ml/min/1,73 m² e deve essere interrotto temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»). È richiesta particolare prudenza e sono indicati controlli ravvicinati nei casi in cui fattori predisponenti di base o l'eventuale assunzione concomitante di altri medicamenti possano compromettere la funzionalità renale (ad es. in pazienti anziani, in pazienti disidratati, all'inizio di una terapia con diuretici, antipertensivi o medicamenti antireumatici non steroidei). Anche in questi casi è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale sia prima del trattamento che successivamente a intervalli regolari. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione un'interruzione temporanea di Jentadueto.

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un rischio maggiore di ipossia e compromissione renale. Jentadueto può essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile a condizione che venga effettuato un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale.

Jentadueto è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e/o scompensata (cfr. «Controindicazioni»).

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati per esami radiologici può portare a insufficienza renale. Poiché questo può causare l'accumulo di metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica, nei pazienti con eGFR <60 ml/min/1,73 m² il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto tempestivamente prima di tali esami (circa 2 giorni prima) e deve essere ripreso solo a condizione che la funzionalità renale non sia peggiorata nei primi due giorni successivi alla somministrazione del mezzo di contrasto.

Interventi chirurgici

Il trattamento con metformina cloridrato deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale, spinale o epidurale. Jentadueto deve essere ripreso non prima di 48 ore dopo l'intervento chirurgico o alla ripresa della nutrizione orale, a condizione che sia stata riscontrata un'adeguata funzionalità renale (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²).

Livelli di vitamina B₁₂

Metformina può causare una riduzione dei livelli sierici di vitamina B₁₂. L'aumento del rischio di una diminuzione dei livelli sierici di vitamina B₁₂ è associato all'aumento della dose di metformina, alla durata del trattamento e a pazienti con fattori di rischio di una carenza di vitamina B₁₂. Si raccomanda un controllo dei livelli sierici di vitamina B₁₂ ad intervalli regolari (ad es. su base annua) e qualora si sospetti una carenza di vitamina B₁₂ (ad es. in caso di anemia o neuropatia).

Consumo di alcol

L'alcol potenzia l'effetto di metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti devono essere quindi avvisati di evitare il consumo eccessivo di alcol durante il trattamento con Jentadueto.

Pancreatite

Nei pazienti in terapia con linagliptin sono stati osservati casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi di una pancreatite acuta. Se si riscontra o si sospetta una pancreatite, il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto. È richiesta prudenza nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Nello studio CARMELINA, uno studio sulla sicurezza su vasta scala (cfr. «Proprietà/effetti»), nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con placebo sono stati riportati casi di pancreatite acuta confermata. Negli studi clinici con linagliptin è stato osservato non comunemente un aumento dell'amilasi e/o della lipasi di > 3 volte l'ULN (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pemfigoide bolloso

Sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso nei pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA (cfr. «Proprietà/effetti») sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.

Avvisare i pazienti di contattare il loro medico qualora osservino la formazione di vesciche o erosioni cutanee durante il trattamento con linagliptin. Si raccomanda di sospendere Jentadueto se si sospetta un pemfigoide bolloso.

Miopatia/rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Jentadueto sono stati riportati casi di miopatia, che si sono manifestati sotto forma di dolore, debolezza o sensibilità muscolare associati ad un marcato aumento della creatinchinasi (CK, dieci volte il limite superiore della norma). La miopatia può manifestarsi talvolta sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa di una mioglobinuria, raramente con esito fatale.

I medici devono prescrivere Jentadueto con cautela ai pazienti con fattori predisponenti per una rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento, è opportuno prendere in considerazione la determinazione del valore della creatinchinasi nelle seguenti condizioni:

·Disturbi della funzionalità renale

·Ipotiroidismo non controllato

·Anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

·Anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

·Dipendenza da alcol

·Pazienti anziani (≥65 anni): la necessità di tale misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti per una rabdomiolisi

In queste situazioni è opportuno ponderare il rischio di un trattamento rispetto al possibile beneficio.

Interazioni

Generali

La co-somministrazione di dosi multiple di linagliptin (10 mg una volta al giorno) e metformina (850 mg due volte al giorno) non altera significativamente la farmacocinetica di metformina e linagliptin in volontari sani.

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione con Jentadueto, tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi di Jentadueto, cioè linagliptin e metformina.

Linagliptin

Studi di interazione con medicamenti in vitro

Linagliptin è un inibitore da debole a moderato del CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Linagliptin non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi reperti e dei risultati degli studi di interazione in vivo, si ritiene improbabile che linagliptin in concentrazioni terapeutiche causi interazioni con altri substrati della P-gp.

Studi di interazione con medicamenti in vivo

Gli induttori del CYP3A4 o della glicoproteina P (ad es. rifampicina) causano una riduzione dell'esposizione a linagliptin in concentrazioni subterapeutiche e probabilmente inefficaci. Si consiglia di somministrare un medicamento diverso da linagliptin ai pazienti che necessitano dei suddetti medicamenti. Gli studi in vivo indicano che esiste solo una lieve tendenza a interazioni medicamentose con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatori di cationi organici (OCT). I risultati degli studi farmacocinetici descritti non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di linagliptin.

Effetti di altri medicamenti su linagliptin

Metformina: la co-somministrazione di 850 mg di metformina tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non ha alterato in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin in volontari sani.

Sulfaniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è stata modificata dalla co-somministrazione di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Ritonavir: la co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l'AUC e la C_max di linagliptin rispettivamente di circa 2 e 3 volte. La concentrazione non legata di linagliptin, che solitamente è inferiore all'1% della dose terapeutica, era aumentata di 4–5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l'aumento dell'esposizione non è associato ad un aumento dell'accumulo. Queste variazioni della farmacocinetica di linagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.

Rifampicina: la co-somministrazione di dosi multiple di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un efficace induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha prodotto una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell'AUC e della C_max di linagliptin allo stato stazionario e una diminuzione di circa il 30% dell'inibizione di DPP-4 a valle. Pertanto, si suppone che la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della glicoproteina P o del CYP3A4 potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Effetti di linagliptin su altri medicamenti

Metformina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina, un substrato di OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree: la co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) ha prodotto una diminuzione clinicamente non rilevante del 14% sia dell'AUC sia della C_max di glibenclamide. Dato che il metabolismo di glibenclamide avviene principalmente tramite CYP2C9, questi dati supportano la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (ad es. glipizide, tolbutamide e glimepiride) che, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.

Digossina: la co-somministrazione di dosi multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato dalla glicoproteina P in vivo.

Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica degli enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, un substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola. Non sono stati condotti studi di interazione con acenocoumarolo o femprocoumone.

Simvastatina: dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, un substrato sensibile del CYP3A4. La co-somministrazione di una dose giornaliera superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin con 40 mg al giorno di simvastatina per 6 giorni ha prodotto per la simvastatina un aumento del 34% dell'AUC plasmatica e del 10% della C_max plasmatica.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel e di etinilestradiolo.

Metformina

In caso di co-somministrazione dei medicamenti elencati di seguito con metformina e di interruzione di questi medicamenti durante la terapia con metformina, si raccomanda un attento controllo dei livelli glicemici. I pazienti devono esserne opportunamente informati. Se necessario, la posologia del trattamento antidiabetico deve essere aggiustata nel corso del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto di metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante:

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), β₂-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazine (ad es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, preparati per la terapia ormonale sostitutiva, fenitoina, acido nicotinico, calcio-antagonisti, isoniazide e tetracosactide possono aumentare la glicemia.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante:

Furosemide aumenta la concentrazione plasmatica di metformina (C_max del 22%, AUC del 15%) senza modificare in modo significativo la clearance renale.

Nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica di metformina (C_max del 20%, AUC del 9–20%) poiché ne aumenta l'assorbimento.

Cimetidina aumenta la C_max di metformina del 60% e l'AUC del 40%. L'emivita di eliminazione di metformina non viene influenzata.

Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina), eliminati tramite secrezione tubulare renale attiva, possono potenzialmente interagire con metformina. Pertanto, durante il trattamento con metformina, i pazienti che assumono tali medicamenti devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia.

La glicemia può essere ridotta ugualmente dai betabloccanti, anche se le interazioni dei betabloccanti cardioselettivi (β₁-selettivi) sono di entità molto più ridotta di quella dei non cardioselettivi.

La co-somministrazione di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e incrementare l'effetto ipoglicemico.

La co-somministrazione con alcol può potenziare l'effetto ipoglicemizzante di metformina fino ad indurre coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante di metformina:

H₂-antagonisti, clonidina e reserpina possono aumentare o ridurre l'effetto di metformina.

Sono state osservate alterazioni del controllo glicemico (incluse iperglicemia o ipoglicemia) in caso di co-somministrazione di chinoloni e metformina.

Interazioni che aumentano gli effetti collaterali di metformina

Diuretici: una compromissione renale da diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può portare ad acidosi lattica. I diuretici possono anche indurre un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati:

Per le interazioni con mezzi di contrasto iodati e il conseguente pericolo di un'acidosi lattica, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Una co-somministrazione di metformina con:

·substrati/inibitori di OCT1, come ad es. verapamil, può ridurre l'efficacia di metformina.

·induttori di OCT1, come ad es. rifampicina, può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e anche l'efficacia di metformina.

·substrati/inibitori di OCT2, come cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib, può ridurre l'eliminazione renale e quindi determinare un aumento della concentrazione plasmatica.

Pertanto, in caso di co-somministrazione di questi medicamenti con metformina è consigliata cautela, in particolare nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, perché può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. Eventualmente si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono modificare l'efficacia di metformina.

Alcol: un'eventuale intossicazione acuta da alcol nei pazienti trattati con metformina è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

Metformina abbassa la concentrazione plasmatica di furosemide (C_max del 33%, AUC del 12%) e l'emivita terminale si riduce del 32% senza modificare la clearance renale di furosemide.

L'effetto di fenprocoumone può essere ridotto poiché metformina ne accelera l'escrezione.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno evidenziato effetti di rilevanza clinica sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. betabloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) la percezione dei segni premonitori di un'ipoglicemia può essere compromessa.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e rigorosamente controllati con Jentadueto né con i suoi singoli componenti in donne in gravidanza.

Il diabete mal controllato durante la gravidanza (gestazionale o preesistente) è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

Studi preclinici con la combinazione linagliptin e metformina somministrata a ratte gravide non hanno indicato alcun effetto teratogeno imputabile alla co-somministrazione di linagliptin e metformina.

Esistono solo dati limitati relativi all'uso di linagliptin in donne in gravidanza. Gli studi preclinici non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione.

Esiste un'esperienza limitata per l'uso di metformina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con metformina hanno evidenziato una potenziale tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Jentadueto non deve essere usato in gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità. Si raccomanda di stabilizzare la glicemia il più possibile a livelli normali mediante un trattamento con insulina in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali e altre complicanze per il bambino.

Allattamento

Non sono stati condotti studi su animali in allattamento con la combinazione metformina e linagliptin. Studi preclinici hanno mostrato che entrambi i principi attivi, metformina e linagliptin, sono escreti nel latte di ratte in allattamento.

Metformina è escreta nel latte materno umano.

Non è noto se linagliptin sia escreto nel latte materno umano. I dati disponibili limitati non consentono di escludere un rischio teorico di ipoglicemie per il lattante.

La decisione se interrompere la terapia con Jentadueto o l'allattamento deve essere presa tenendo conto del beneficio del medicamento per la madre e del potenziale rischio per il bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (o 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina è stata valutata in oltre 6'800 pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Gli studi controllati verso placebo hanno incluso sette studi in cui linagliptin è stato somministrato come terapia aggiuntiva a metformina e uno studio con linagliptin come terapia aggiuntiva a metformina + sulfanilurea.

L'effetto collaterale più comune riportato negli studi controllati verso placebo è stato la diarrea, con un'incidenza dello 1,6% nella combinazione linagliptin + metformina e dell'2,4% nella terapia metformina + placebo.

I disturbi gastrointestinali, come dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e diminuzione dell'appetito, compaiono generalmente all'inizio della terapia con metformina cloridrato e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. A scopo preventivo, si raccomanda di assumere Jentadueto durante o dopo i pasti.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato con la terapia combinata linagliptin/metformina sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. La frequenza è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili e si basa prevalentemente su segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Nasofaringite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità (come orticaria, angioedema, iperreattività bronchiale).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Calo di appetito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Diarrea, aumento della lipasi (> 3 volte l'ULN).

Non comune: Nausea, vomito, aumento dell'amilasi (> 3 volte l'ULN).

Raro: Ulcere orali, pancreatite.

Patologie epatibiliari

Non comune: Colelitiasi e colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Prurito, eruzione cutanea.

Raro: Pemfigoide bolloso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: Rabdomiolisi.

Altri effetti indesiderati associati alla co-somministrazione di linagliptin e metformina con una sulfanilurea:

In caso di somministrazione di linagliptin e metformina in associazione con una sulfanilurea, l'ipoglicemia è stata l'evento indesiderato più comune riportato (linagliptin + metformina + sulfanilurea 23,7% rispetto a 16,0% con linagliptin più metformina).

Altri effetti indesiderati associati alla co-somministrazione di linagliptin e metformina con insulina:

In caso di co-somministrazione di linagliptin e metformina con insulina, l'ipoglicemia (compresa ipoglicemia asintomatica con glicemia < 3,9 mmol/l) è stata l'effetto indesiderato più comune, ma con una frequenza simile a quella osservata con la combinazione placebo e metformina con insulina (linagliptin + metformina + insulina 31,4% rispetto a 32,9% con placebo + metformina + insulina). La percentuale di ipoglicemie severe, cioè episodi che hanno richiesto l'assistenza di un'altra persona per la somministrazione attiva di carboidrati o glucagone oppure per altri interventi di rianimazione, è stata bassa (1,1% vs 1,7%).

Con questa combinazione sono stati riportati non comunemente anche casi di stipsi.

Uno studio randomizzato condotto su circa 7'000 pazienti (CARMELINA; cfr. «Proprietà/effetti») ha valutato nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad aumentato rischio cardiovascolare la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto al placebo (rispettivamente in aggiunta al trattamento standard). All'inizio dello studio, il 57% dei pazienti è stato trattato con insulina, il 54% con metformina e il 32% con sulfaniluree. I dati sulla sicurezza ottenuti da questo studio hanno confermato complessivamente il profilo di sicurezza già noto per linagliptin. L'incidenza globale di effetti indesiderati ed effetti indesiderati gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin è stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi

Gli effetti indesiderati già segnalati per uno dei singoli principi attivi potrebbero manifestarsi ugualmente con Jentadueto, anche se gli stessi non sono stati osservati fino ad ora negli studi clinici con Jentadueto.

Tutti gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con linagliptin in monoterapia sono stati elencati ugualmente per Jentadueto e sono descritti qui sopra.

Gli effetti indesiderati noti per metformina, ma non riportati negli studi, sono elencati qui di seguito.

Reazioni avverse nei pazienti trattati con metformina in monoterapia:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Casi isolati: Leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Riduzione/carenza di vitamina B₁₂

Molto raro: Acidosi lattica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Disgeusia (gusto metallico).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Molto raro: Disturbi della funzionalità epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Eritema, prurito.

Ipoglicemia

Nello studio CARMELINA (cfr. «Proprietà/effetti») sono stati riportati episodi di ipoglicemia severa nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano sulfaniluree all'inizio dello studio, l'incidenza di un'ipoglicemia severa in questo studio è stata del 2,0% in terapia con linagliptin e dell'1,7% in terapia con placebo. Nei pazienti trattati con insulina all'inizio dello studio, l'incidenza di un'ipoglicemia severa è stata del 4,4% in terapia con linagliptin e del 4,9% in terapia con placebo.

Bambini e adolescenti

Dati sulla sicurezza di linagliptin 5 mg nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono stati raccolti nel quadro dello studio DINAMO (cfr. «Efficacia clinica»). Il profilo di sicurezza di linagliptin è risultato simile a quello riscontrato nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In studi clinici controllati su volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non c'è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.

Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Un forte sovradosaggio di metformina cloridrato può portare ad acidosi lattica. L'acidosi lattica rappresenta un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Terapia

In caso di sovradosaggio, è opportuno utilizzare le abituali misure di supporto, ad esempio rimuovere il medicamento non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina cloridrato è l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD11

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Linagliptin è un inibitore della DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell'inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall'enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete ad un basso livello basale durante la giornata e i loro livelli aumentano immediatamente dopo un pasto. Gli ormoni GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell'insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli glicemici. Inoltre, GLP-1 riduce la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, determinando una riduzione del rilascio di glucosio da parte del fegato.

Linagliptin si lega in maniera reversibile a DPP-4, portando a un aumento sostenuto dei livelli di incretina e a un prolungamento dell'attività di questi ormoni. In base al livello glicemico, linagliptin aumenta la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, migliorando in tal modo il controllo glicemico. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4, per la quale presenta in vitro una selettività maggiore di 10'000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.

La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici sia sull'iperglicemia sia basale sia postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. La metformina riduce l'iperinsulinemia basale e, in combinazione con l'insulina, diminuisce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico tramite molteplici meccanismi:

La metformina riduce la produzione epatica di glucosio.

La metformina favorisce l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico, in parte aumentando l'azione dell'insulina.

La metformina altera turnover del glucosio nell'intestino: ne aumenta la captazione dalla circolazione sanguigna e ne riduce l'assorbimento dal cibo. Ulteriori meccanismi attribuiti all'intestino comprendono un aumento del rilascio di peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e una riduzione dell'assorbimento degli acidi biliari. La metformina altera il microbiota intestinale.

La metformina può migliorare il profilo lipidico in soggetti iperlipidemici.

Negli studi clinici, l'uso di metformina era associato ad un peso corporeo stabile o ad un moderato calo ponderale.

La metformina è un attivatore dell'adenosina monofosfato-protein-chinasi (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori del glucosio nella membrana cellulare (GLUT).

Efficacia clinica

Linagliptin come terapia aggiuntiva a metformina

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo dell'HbA1_c (variazione di -0,64% rispetto al placebo) partendo da un valore al basale medio di HbA1_c dell'8%.

Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) di -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG). L'incidenza dell'ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è stata simile a quella nei pazienti trattati con placebo.

In uno studio controllato verso placebo della durata di 24 settimane, la terapia combinata linagliptin 2,5 mg due volte al giorno più metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha mostrato un miglioramento significativo del controllo glicemico rispetto ad entrambe le monoterapie; i dati sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2 Parametri glicemici alla visita finale a 24 settimane, rispettivamente per linagliptin e metformina in monoterapia e in terapia combinata, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico.

* Dose totale giornaliera di linagliptin = 5 mg

Le riduzioni medie dell'HbA1_c rispetto al valore al basale sono risultate generalmente maggiori per i pazienti con valori al basale di HbA1_c più elevati. Gli effetti sui lipidi ematici sono stati generalmente neutri. La diminuzione del peso corporeo associato alla terapia combinata linagliptin più metformina è risultata simile a quella osservata con metformina in monoterapia o con placebo; non ci sono state variazioni del peso corporeo rispetto al basale nei pazienti trattati con linagliptin in monoterapia. L'incidenza di ipoglicemie è stata simile tra tutti i gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptin 2,5 mg più metformina due volte al giorno 1,4%).

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno rispetto a 5 mg una volta al giorno in associazione con metformina, somministrati ai pazienti che non raggiungevano un adeguato controllo glicemico con metformina in monoterapia, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane. Linagliptin (2,5 mg due volte al giorno e 5 mg una volta al giorno) in aggiunta a metformina ha prodotto un miglioramento significativo dei parametri glicemici rispetto al placebo.

La somministrazione di linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno ha portato a riduzioni medie simili dell'HbA1c, cioè dello 0,80% (da un valore al basale di 7,98%) in terapia con linagliptin 5 mg una volta al giorno rispetto allo 0,74% (da un valore al basale di 7,96%) in terapia con linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (differenza: 0,06%, IC 95% [0,07; 0,19]. L'incidenza di ipoglicemie osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella nei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative in termini di peso corporeo tra i gruppi.

Linagliptin in associazione con metformina e insulina

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin (5 mg una volta al giorno) sono state valutate in uno studio controllato verso placebo della durata di 24 settimane in aggiunta a insulina e con o senza metformina. In questo studio, l'83% dei pazienti ha assunto metformina in associazione con insulina. Linagliptin in associazione con metformina più insulina ha prodotto, in questo sottogruppo, miglioramenti significativi dell'HbA1_c. Il miglioramento medio dal valore al basale è stato di -0,68% (IC 95%: -0,78, -0,57) (valore al basale medio dell'HbA1_c: 8,28%) rispetto al placebo in associazione con metformina più insulina. In entrambi i gruppi non c'è stata una variazione significativa del peso corporeo dal valore al basale.

La terapia combinata di Jentadueto con sulfaniluree non è stata studiata clinicamente. I risultati di studi su un'associazione libera di linagliptin più metformina con una sulfanilurea sono descritti nell'Informazione professionale di Trajenta.

Linagliptin come terapia aggiuntiva in pazienti anziani (età: ≥70 anni) con diabete mellito di tipo 2

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin in pazienti anziani (età: ≥70 anni) con diabete mellito di tipo 2 sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo dell'HbA1c di -0,64% (IC 95% -0,81, -0,48, p < 0,0001) rispetto al placebo, riferito a un valore medio al basale dell'HbA1_c di 7,8%.

Complessivamente, effetti indesiderati sono stati riportati da 60 pazienti nel gruppo placebo (75,9%) e da 123 pazienti (75,9%) nel gruppo linagliptin. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado lieve e moderato. L'effetto collaterale più comune, riscontrato al di là del placebo, è stata l'ipoglicemia (16,5% placebo; 22,8% linagliptin), seguita dalla nasofaringite (8,9% placebo; 10,5% linagliptin). Non sono emerse indicazioni di particolari problemi di sicurezza per i pazienti anziani.

In un'analisi dei dati aggregati di pazienti anziani (età ≥70 anni) con diabete mellito di tipo 2 in terapia di base con metformina e insulina basale, l'assunzione di linagliptin in associazione con metformina più insulina (n=93 pazienti) ha prodotto, in termini di variazione media dal basale (valore al basale medio dell'HbA1c 8,13%), un miglioramento significativo dell'HbA1_c di -0,81 (IC: -1,01, -0,61) rispetto al placebo in associazione con metformina più insulina (n=90 pazienti). L'incidenza di ipoglicemie nei pazienti con ≥70 anni è stata pari al 37,2% con linagliptin in associazione con metformina più insulina rispetto al 39,8% con placebo in associazione con metformina più insulina.

Studi clinici sulla sicurezza

Sicurezza cardiovascolare

Sono stati condotti due studi randomizzati su un totale di circa 13'000 pazienti con diabete mellito di tipo 2 per valutare la non inferiorità di linagliptin in termini di rischi cardiovascolari rispetto al placebo (CARMELINA) e rispetto a glimepiride (CAROLINA). In entrambi gli studi, l'endpoint primario era l'endpoint composito «MACE a 3 punti», definito come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. Dopo un periodo di osservazione mediano rispettivamente di 2,2 anni e 6,25 anni, nessuno dei due studi ha evidenziato per linagliptin un aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi.

Sicurezza renale

Lo studio CARMELINA summenzionato (condotto su un totale di circa 7000 partecipanti) ha valutato come endpoint secondario anche la sicurezza renale di linagliptin rispetto al placebo. Sono stati inclusi pazienti con pregressa nefropatia o malattia macrovascolare. Il 62% dei pazienti manifestava un'insufficienza renale. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) si è attestata tra ≥45 e < 60 ml/min/1,73 m² in circa il 19% della popolazione, tra ≥30 e < 45 ml/min/1,73 m² nel 28% della popolazione e a valori <30 ml/min/1,73 m² nel 15% della popolazione.

In termini di endpoint composito, definito come insufficienza renale in stadio terminale, riduzione sostenuta dell'eGFR di ≥40% o morte per insufficienza renale, dopo un periodo di osservazione mediano di 2,2 anni non è stato osservato un aumento del rischio di questi eventi renali in terapia con linagliptin rispetto al placebo. L'hazard ratio stimato per una progressione dell'albuminuria è risultato pari a 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza clinica di linagliptin 5 mg una volta al giorno in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state esaminate per 26 settimane nel quadro dello studio DINAMO, uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, seguito da una fase di estensione di sicurezza attiva della durata massima di 52 settimane. I partecipanti allo studio erano stati precedentemente trattati con metformina (51,0%), una combinazione di metformina e insulina (40,1%) o insulina (3,2%) oppure erano naïve alla terapia. Il valore al basale medio dell'HbA1c era dell'8,03%.

L'endpoint primario dello studio era la variazione del valore di HbA1c dal basale alla fine della settimana 26, indipendentemente dall'eventuale ricorso a una terapia di salvataggio o dall'interruzione del trattamento. Il trattamento con linagliptin 5 mg non ha prodotto un miglioramento significativo del valore di HbA1c. La differenza tra i trattamenti della variazione media ponderata dell'HbA1c tra linagliptin (N=52) e placebo (N=53) è stata di -0,34% (IC 95%: -0,99; 0,30; p = 0,2935). La variazione media ponderata del valore di HbA1c rispetto al basale è stata dello 0,33% nei pazienti trattati con linagliptin e dello 0,68% nei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

Jentadueto

Studi di bioequivalenza in volontari sani hanno dimostrato che Jentadueto (combinazione di linagliptin e metformina cloridrato) è bioequivalente alla co-somministrazione di linagliptin e metformina cloridrato come compresse singole.

La somministrazione di Jentadueto 2,5/1000 mg con la contemporanea assunzione di cibo non modifica l'assorbimento totale di linagliptin. L'AUC di metformina è rimasta invariata, ma la media della concentrazione sierica massima di metformina si è ridotta del 18% quando metformina è stata somministrata contemporaneamente all'assunzione di cibo. Inoltre, è stato osservato un ritardo di 2 ore della concentrazione sierica massima di metformina. Tali variazioni non sono probabilmente clinicamente significative.

I dati riportati di seguito riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Jentadueto.

Linagliptin

La farmacocinetica di linagliptin è stata descritta in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg a volontari sani e a pazienti, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (t_max mediano) raggiunte 1,5 ore dopo l'assunzione.

La concentrazione plasmatica di linagliptin diminuisce in almeno due fasi con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all'accumulo della sostanza. L'emivita effettiva per l'accumulo di linagliptin, determinata in seguito a somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una monosomministrazione giornaliera di 5 mg di linagliptin, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta dopo la terza dose. Dopo la somministrazione allo stato stazionario di dosi di 5 mg, l'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione intra-individuale e inter-individuale dell'AUC di linagliptin erano bassi (rispettivamente 12,6% o 28,5%). L'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata in misura sottoproporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin è risultata generalmente simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di linagliptin con un pasto ad alto contenuto di grassi ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C_max di 2 ore e ha ridotto la C_max del 15%, ma non ha fatto osservare alcuna influenza sull'AUC_0-72h.

Non è atteso alcun effetto clinicamente rilevante derivante dalla modifica di C_max e/o t_max.

Pertanto linagliptin può essere somministrato durante o lontano dai pasti.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 5 mg di linagliptin in volontari sani è di circa 1110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino al 75–89% a ≥30 nmol/l, riflettendo una saturazione del legame con DPP-4 all'aumentare della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, cioè ad una completa saturazione di DPP-4, il 70–80% di linagliptin è risultato legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto è stata rilevata una frazione plasmatica libera del 20–30%.

Metabolismo

Dopo la somministrazione di una dose orale di 10 mg di linagliptin [¹⁴C], circa il 5% della radioattività è stata eliminata nelle urine. Il metabolismo ha un ruolo subordinato nell'eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un'esposizione relativa del 13,3% rispetto a quella di linagliptin allo stato stazionario, ma questo metabolita si è dimostrato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all'attività inibitoria di linagliptin sull'enzima DPP-4 plasmatico.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose orale di 10 mg di linagliptin [¹⁴C] a volontari sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%). La clearance renale allo stato stazionario è risultata di circa 70 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

È stato condotto uno studio in aperto con dosi multiple per valutare la farmacocinetica di linagliptin (5 mg) in pazienti con insufficienza renale cronica di vario grado rispetto a soggetti di controllo sani con normale funzionalità renale. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale lieve (da 50 a <80 ml/min), moderata (da 30 a <50 ml/min) o grave (<30 ml/min) e/o pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. Inoltre, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e con grave compromissione renale (<30 ml/min) sono stati confrontati con pazienti con normale funzionalità renale. La clearance della creatinina è stata calcolata misurando la concentrazione di creatinina urinaria nelle 24 ore o stimata a partire dalla creatinina sierica utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.

Allo stato stazionario, l'esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei volontari sani. Nella compromissione renale moderata è stato osservato un moderato aumento dell'esposizione pari a 1,7 volte rispetto ai soggetti di controllo. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale grave, l'esposizione rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale è aumentata di 1,4 volte. Il calcolo dell'AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD ha indicato un'esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o grave. Non ci si attende che linagliptin venga eliminato in misura rilevante dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di dosi multiple di 5 mg di linagliptin a pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori medi dell'AUC e della C_max della sostanza sono risultati simili a quelli dei soggetti di controllo sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario un aggiustamento della dose in funzione del BMI. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi fase I e fase II, l'indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Sesso

Non è necessario un aggiustamento della dose in funzione del sesso. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi fase I e fase II, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose in funzione dell'età. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi fase I e fase II, l'età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65–80 anni) mostravano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei volontari più giovani.

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state esaminate la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin. Le reazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche riscontrate erano coerenti con quelle osservate nei soggetti adulti. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un'esposizione che rientrava nell'intervallo osservato nei pazienti adulti. Il rapporto esposizione-risposta osservato era complessivamente comparabile tra pazienti pediatrici ed adulti. Linagliptin 5 mg è risultato superiore a linagliptin 1 mg per quanto riguarda i valori minimi di inibizione di DPP-4 (72% vs 32%, p = 0,0050) e ha evidenziato una riduzione numericamente maggiore in termini di variazione media del valore di HbA1c corretta per il placebo (-0,63% vs -0,48%, n.s.) dopo 12 settimane.

Origine etnica

Non è necessario un aggiustamento della dose in funzione dell'origine etnica. Un'analisi aggregata dei dati farmacocinetici disponibili, riguardanti pazienti di origine europea, ispanica, afroamericana e asiatica, ha mostrato che l'appartenenza tecnica non ha alcun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre, studi di fase I specifici hanno mostrato caratteristiche farmacocinetiche simili di linagliptin in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il t_max è di 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg in volontari sani è di circa il 50–60%. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di metformina cloridrato è saturabile ed incompleto. Con dosi tra 500 mg e 2000 mg ciò porta a un aumento delle concentrazioni plasmatiche in misura sottoproporzionale alla dose.

Secondo gli schemi posologici raccomandati per metformina cloridrato, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24–48 ore e generalmente sono inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina cloridrato (C_max) non hanno superato 4 µg/ml nemmeno alla posologia massima.

La contemporanea assunzione di cibo diminuisce e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina cloridrato. Dopo la somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica massima risulta inferiore del 40%, l'AUC si riduce del 25% e il tempo alla concentrazione plasmatica massima si prolunga di 35 minuti. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue intero è minore rispetto a quella plasmatica e si manifesta approssimativamente con gli stessi tempi. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 l.

Non è noto se metformina attraversi la barriera placentare e venga escreta nel latte materno. Nel ratto, metformina passa nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

Metformina cloridrato viene escreta immodificata nelle urine. Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale di metformina cloridrato è > 400 ml/min ed indica che metformina cloridrato viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo assunzione per via orale, l'emivita di eliminazione terminale è di circa 6,5 ore, nel sangue intero di circa 17,6 ore.

In caso di compromissione renale, la clearance renale risulta diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l'emivita di eliminazione viene prolungata, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina cloridrato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Studio a dose singola: dopo dosi singole di 500 mg di metformina, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce in misura proporzionale alla clearance della creatinina o all'eGFR e/o l'emivita di eliminazione viene prolungata con conseguente rischio di accumulo.

Dati preclinici

Nei ratti sono stati condotti studi di tossicità generale con il preparato combinato Jentadueto per una durata fino a 13 settimane. La sola interazione osservata tra linagliptin e metformina è stata una riduzione dell'aumento del peso corporeo. Non è stata osservata nessun'altra tossicità additiva causata dall'associazione di linagliptin e metformina.

Uno studio sulla riproduzione condotto su ratte gravide non ha indicato alcun effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina.

I dati di seguito riportati sono i risultati di studi condotti con linagliptin o metformina singolarmente.

Linagliptin

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni superiori all'esposizione massima nell'uomo. Ciò sta ad indicare una ridotta rilevanza per l'uso clinico.

Genotossicità: con o senza attivazione metabolica, linagliptin non ha mostrato alcun effetto mutageno o clastogeno nel test di Ames per la mutagenicità batterica, in un test di aberrazione cromosomica su linfociti umani e in un test del micronucleo in vivo.

Cancerogenicità: in uno studio di cancerogenicità condotto sui ratti, la somministrazione di dosi fino a 60 mg/kg/giorno non ha prodotto un aumento dell'incidenza dei tumori per nessuna classe di organi. A questa posologia, l'esposizione nel ratto corrisponde a circa 418 volte l'esposizione nell'uomo con la dose giornaliera massima raccomandata per adulti (maximum recommended human dose, MRHD) pari a 5 mg/giorno. Uno studio di cancerogenicità condotto nei topi a dosi fino a 80 mg/kg/giorno, cioè corrispondenti a circa 242 volte l'esposizione nell'uomo con somministrazione della MRHD, non ha evidenziato indicazioni di potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione: in studi di fertilità condotti sui ratti non stati osservati effetti indesiderati del trattamento a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (corrispondenti a circa 943 volte l'esposizione nell'uomo con la MRHD di 5 mg/giorno) sullo sviluppo embrionale precoce, sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità e sulla capacità di avere prole vitale.

Studi sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato potenziale teratogeno per linagliptin a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (943 volte la MRHD) nei ratti e fino a 150 mg/kg/giorno (1943 volte la MRHD) nei conigli.

Metformina

I dati preclinici derivanti da studi convenzionali sulla sicurezza, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non mostrano rischi particolari per l'uomo. In uno studio sulla tossicità della durata di 13 settimane condotto sui ratti, dosi di metformina corrispondenti a 7 o più volte l'esposizione nell'uomo non hanno causato effetti tossici a livello del cuore, del fegato, dei reni, delle ghiandole salivari, delle ovaie, del timo, dell'apparato gastrointestinale e dei surreni.

Metformina non è risultata teratogena nei ratti Han Wistar a una dose di 200 mg/kg/giorno (corrispondente a 4 volte l'esposizione nell'uomo). A dosi superiori (500 e 1000 mg/kg/giorno, corrispondenti rispettivamente a 11 e 23 volte l'esposizione nell'uomo) è stata osservata teratogenicità nei ratti Han Wistar.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C) e proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62492 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 2,5/500 mg: 60 e 180 [3 x 60] (B)

Compresse rivestite con film da 2,5/850 mg: 60 e 180 [3 x 60] (B)

Compresse rivestite con film da 2,5/1000 mg: 60 e 180 [3 x 60] (B)

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Stato dell'informazione

Dicembre 2025