Caelyx

Composizione

Principi attivi

Doxorubicini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, N-(carbonyl-methoxymacrogolum 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminum natricum, Cholesterolum, Ammonii sulfas, Histidinum, Saccharum, Acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem.

Il flaconcino da 20 mg/10 ml contiene 0,54 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione, formulazione liposomiale:

Flaconcino da 20 mg/10 ml (concentrazione 2 mg/ml).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento di pazienti con carcinoma della mammella metastatico quando è indicata una monoterapia con antracicline.

Trattamento del carcinoma dell'ovaio avanzato in caso di insuccesso/recidiva dopo chemioterapia con paclitaxel e/o platino.

In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.

Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/µl) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.

Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).

Posologia/impiego

Informazioni generali sulla posologia

Caelyx deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.

Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.

Caelyx non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Caelyx viene somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione. Per la preparazione del preparato per infusione e la somministrazione, vedere «Altre indicazioni per la manipolazione».

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni correlate a infusione, la prima infusione deve essere somministrata in un tempo di 90 minuti (a una velocità non superiore a 1 mg/minuto) come segue:

il 5 % della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere interrotta nel corso dell'ora successiva.

Le successive infusioni di Caelyx possono poi essere somministrate in un tempo di 60 minuti a pazienti affette da carcinoma della mammella, dell'ovaio o in caso di mieloma multiplo o 30 minuti a pazienti affetti da sarcoma di Kaposi AIDS-correlato.

Se il paziente manifesta possibili sintomi precoci di reazione correlata a infusione, l'infusione deve essere sospesa immediatamente e, se necessario, deve essere somministrata una terapia appropriata (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d'azione). Dopo la risoluzione dei sintomi, l'infusione può essere ripresa alla velocità di 1 mg/min e proseguita come descritto sopra per la prima infusione (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Tumore mammario/Tumore ovarico

Caelyx va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m² oltre 60 min una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.

Mieloma multiplo

Caelyx è somministrato alla dose di 30 mg/m² il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci (Caelyx e Bortezomib) può essere ritardata fino a 24 - 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. La durata del trattamento dipende dalla risposta e dalla tollerabilità.

Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS

Caelyx va somministrato per via endovenosa durata di 30 min a dosi di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Caelyx in monoterapia

Qualora si manifestino effetti indesiderati quali ad esempio eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), stomatite o tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata (vedere Tabelle 1 + 2) per le pazienti con carcinoma della mammella o dell'ovaio (modifica del regime schema terapeutico raccomandato di 4 settimane). In caso di eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) o stomatite nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato, lo schema terapeutico raccomandato di 2-3 settimane può essere modificato di conseguenza.

Tabella 1: Eritrodisestesia Palmo-Plantare, Stomatite

Tabella 2: Tossicita ematologica (ANC o Piastrine)  - Gestione delle patienti con tumore mammario o ovarico

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato, gli aggiustamenti della dose a causa di tossicità ematologica devono essere effettuati come segue: Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei ANC é < 1.000/mm³ e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei ANC è < 1.000/mm³.

Nella terapia di combinazione Caelyx più bortezomib, in caso di EPP e mucosite si applicano le raccomandazioni di dose della Tabella 1, per gli altri effetti indesiderati, vedere la Tabella 3.

Tabella 3: Terapia di combinazione con Caelyx e bortezomib in pazienti con mieloma multiplo

*per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere il RCP di bortezomib

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il dosaggio di Caelyx deve essere ridotto nei pazienti con funzionalità epatica ridotta, come segue: se all'inizio della terapia la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose deve essere ridotta del 25%. Se il livello di bilirubina è >3,0 mg/dl, la prima dose viene ridotta del 50%. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50 %, portare al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Caelyx deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti splenectomizzati

Poiché non si ha alcuna esperienza sull’uso di Caelyx in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l’uso.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è raccomandato alcun particolare aggiustamento di dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Caelyx non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alla doxorubicina cloridrato o a un altro componente di Caelyx.

Intolleranza ad altri derivati delle antracicline o agli antracenedioni.

Qualsiasi forma di cardiomiopatia scompensata.

Infezioni floride.

Depressione midollare.

In pazienti già pretrattati con dosi massime cumulative di altre antracicline o antracenedioni.

Gravidanza e allattamento.

Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

Avvertenze e misure precauzionali

Rischi cardiaci

I pazienti che ricevono Caelyx devono essere sottoposti a una valutazione clinica cardiaca di routine. L'ECG e la misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) per mezzo dell'ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo della scansione MUGA (angiografia a gate multipli) devono essere eseguiti routinariamente prima dell'inizio della terapia con Caelyx e ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è obbligatoria prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx che superi una dose cumulativa di antraciclina di 600 mg/m² (Caelyx) in pazienti non precedentemente sottoposti a terapia con antracicline. Nei pazienti precedentemente trattati con antracicline o antracenedioni, le misurazioni della LVEF devono essere effettuate prima di ogni ulteriore somministrazione di Caelyx che superi una dose cumulativa di 450 mg/m² (doxorubicina, epirubicina). Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.

I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con Caelyx, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca.

L'insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può insorgere improvvisamente, senza precedenti alterazioni dell'ECG, e può manifestarsi anche a distanza di diverse settimane dalla cessazione della terapia.

Trattare con Caelyx i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.

Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx.

La dose totale di doxorubicina cloridrato deve inoltre tenere conto di eventuali terapie precedenti o concomitanti con sostanze affini come ad es. la daunorubicina (vedere «Controindicazioni» e l'inizio del paragrafo «Rischi cardiaci») o altri composti cardiotossici come ad es. il 5-fluorouracile.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con Caelyx sono stati osservati sintomi di mielosoppressione come anemia, trombocitopenia, leucopenia e raramente neutropenia febbrile.

Pertanto, i controlli periodici dell'emocromo devono essere eseguiti frequentemente durante il trattamento con Caelyx o quantomeno prima di ogni somministrazione di una dose di Caelyx. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati come indicato in «Posologia/Impiego».

Molti pazienti trattati con Caelyx presentano già un'emopoiesi compromessa a causa della malattia da HIV, legata ai farmaci o alle metastasi ossee.

A differenza dell'esperienza nelle pazienti con carcinoma della mammella o dell'ovaio, la mielosoppressione nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato sembra essere un effetto indesiderato limitante la dose.

Pazienti con metastasi del fegato

Nei pazienti con metastasi del fegato con concomitante aumento della bilirubina e degli enzimi epatici (fino a 4 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità), prima della somministrazione di Caelyx devono essere eseguiti i consueti esami clinici di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica, come ad esempio ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Reazioni correlate a infusione

Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Caelyx, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Queste sono caratterizzate da reazioni anafilattoidi o di tipo allergico, con sintomi che includono reazioni in sede di iniezione, eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema facciale, costrizione al petto e alla gola, faringite, dispnea, dolore toracico, asma, vasodilatazione, vampate di calore, attacchi di sudorazione, ipotensione, ipertensione, tachicardia, cefalea, febbre, brividi e/o mal di schiena. Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso a una velocità più lenta (non superiore a 1 mg/min) una volta che tutti i sintomi sono scomparsi e non si ripresentano più. Per ridurre al minimo il rischio di reazioni all'infusione, la prima infusione deve essere somministrata come indicato in «Posologia/Impiego». Le reazioni all'infusione dopo il primo ciclo di trattamento sono rare.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi respiratori come dispnea, tosse secca e febbre, il trattamento con Caelyx pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere prontamente esaminato. Se l’ILD è confermata, Caelyx pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Pazienti con carcinoma della mammella e dell'ovaio

L'effetto indesiderato più frequentemente documentato negli studi clinici sul carcinoma della mammella e dell'ovaio è stato l'eritrodisestesia palmo-plantare (EPP). L'incidenza complessiva dei casi di EPP riportati è stata del 46,9%, manifestazioni gravi (grado III) sono stata riportate nel 19% dei casi. La frequenza documentata di casi pericolosi per la vita (grado IV) era <1%. La EPP ha richiesto l'interruzione definitiva del trattamento nel 3,7%-7,0% delle pazienti. L’EPP è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari arrossate e dolorose . Nei pazienti che manifestano questo evento, esso viene osservato generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Un miglioramento si verifica generalmente dopo una o due settimane con o senza trattamento con corticosteroidi; in alcuni casi per la completa scomparsa della manifestazione possono essere necessarie fino a 4 settimane o più. Per la profilassi e il trattamento della EPP è stata utilizzata piridossina a una dose di 50-150 mg al giorno. Altre strategie per prevenire e trattare l’EPP includono: mantenere freschi mani e piedi esponendoli ad acqua fredda (maniluvi/pediluvi, bagni in vasca o nuoto), evitare calore eccessivo/acqua troppo calda e costrizioni (calze, guanti o scarpe stretti). Il rischio di EPP sembra dipendere principalmente dalla dose e dai tempi somministrazione e può essere ridotto prolungando l'intervallo somministrazione di Caelyx di 1-2 settimane o riducendo la dose di Caelyx (vedere «Posologia/Impiego», Tabella 1). Questa reazione può essere grave in alcuni pazienti, con conseguenze avverse significative e la necessità di interrompere il trattamento.

Neoplasie orali secondarie

Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m². I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Caelyx che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.

Sarcoma di Kaposi

Le esperienze nella terapia di seconda linea del sarcoma di Kaposi AIDS-correlato sono limitate.

Pazienti diabetici

Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx contiene saccarosio (94 mg/ml) e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Caelyx. È indicata cautela nell'impiego concomitante di medicamenti per i quali sono note interazioni con la doxorubicina cloridrato convenzionale.

Caelyx, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Non sono state osservate nuove tossicità additive in pazienti con carcinoma dell'ovaio o della mammella trattate in concomitanza con ciclofosfamide o taxani. Nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato, con la doxorubicina cloridrato convenzionale sono stati osservati un peggioramento della cistite emorragica indotta dalla ciclofosfamide e un aumento dell'epatotossicità della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/misure contraccettive negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico della doxorubicina cloridrato (vedere paragrafo Dati preclinici), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Caelyx e per 8 mesi dopo il completamento del trattamento.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con Caelyx e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento.

Gravidanza

Caelyx è embriotossico e teratogeno nei ratti ed embriotossico e abortivo nei conigli. Caelyx causa atrofia del testicolo nei ratti e nei cani dopo dosi multiple. Con i preparati a base di doxorubicina convenzionale sono stati osservati disturbi della spermatogenesi nell'uomo e negli animali.

Non vi sono esperienze con Caelyx nelle donne in gravidanza. Caelyx è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Caelyx venga escreto nel latte materno. A causa della possibilità di gravi effetti collaterali di Caelyx sui neonati allattati al seno, non si deve allattare al seno durante il trattamento con Caelyx.

In nessun caso le donne con infezione da HIV devono allattare i propri figli, per evitare di trasmettere l'HIV.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Caelyx può causare effetti indesiderati come sonnolenza, leggera confusione mentale, nausea e vomito. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nelle pazienti con carcinoma della mammella e dell'ovaio (50 mg/m² ogni 4 settimane) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), stomatite, mucosite e nausea. Nel programma KS-AIDS (20 mg/m² ogni 2 settimane), la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) è stato l'effetto indesiderato più comune.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con una combinazione di Caelyx (30 mg/m²) e bortezomib sono stati nausea (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%), trombocitopenia (29%), vomito (28%), stanchezza (27%) e stipsi (22%). L'eritrodisestesia palmo-plantare si è verificata nel 16% dei pazienti con mieloma multiplo. Ad eccezione della EPP, questi effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente con il trattamento combinato che con la monoterapia.

Nei pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione di bortezomib e Caelyx prevista al giorno 4 può essere ritardata fino a 48 ore se necessario dal punto di vista medico. Bortezomib deve essere somministrato a distanza di almeno 72 ore.

Altri effetti indesiderati importanti sono le reazioni correlate a infusione (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati per classe sistemico-organica negli studi condotti su pazienti affette da carcinoma della mammella e dell'ovaio (monoterapia con Caelyx), sarcoma di Kaposi AIDS-correlato (monoterapia con Caelyx) o mieloma multiplo (trattamento combinato Caelyx + bortezomib) o durante la sorveglianza di post-marketing:

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Infezioni e malattie parassitarie

Comune: Faringite, Infezione, Infezione delle vie respiratorie superiori, Candidosi orale, Herpes zoster, Herpes simplex, Polmonite

Non comune: Infezioni delle vie respiratorie inferiori, Infezioni della cute, Infezioni fungine, Infezione delle vie urinarie, Follicolite, Rinofaringite, Sepsis

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Molto raro: carcinoma orale secondario (vedere il paragrafo seguente «Tutti i pazienti»)

Patologie del sistema emolinfopoietic

Molto comune: Neutropenia (25,6 %, grado III/IV:14,2 %), Anemia (21,6 %, grado III/IV:5,1 %), Leucopenia (18,4 %, grado III/IV:5,7 %), Trombocitopenia (13,9 %, grado III/IV:7,1 %)

Comune: Neutropenia febbrile, Trombocitopenia

Non comune: Linfopenia, Anemia ipocromica

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Reazione correlata a infusione (9%), Reazione allergica

Non comune: Anafilassi, Reazione anafilattoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia (13,0 %, grado III/IV: 0,9 %)

Comune: Disidratazione, Riduzione dell’appetito, Calo ponderale. Ipokaliemia

Non comune: Iperkaliemia, Ipomagnesiemia, Iponatremia, Ipocalcemia, Cachessia

Disturbi psichiatrici

Comune: Ansia, Insonnia, Depressione

Patologie del sistema nervoso

Comune: Mal di testa, Parestesia, Neuropatia periferica, Polineuropatia, Capogiri, Disgeusia

Non comune: andatura alterata, Letargia, Ipoestesia, Disestesia, Sincope

Patologie dell’occhio

Comune: Congiuntivite

Non comune: aumento della lacrimazione, occhi irritati, secchi o dolore agli occhi, disturbi visivi

Patologie cardiache

Comune: Frazione di eiezione ridotta (nel mieloma multiplo)

Non comune: Aritmia ventricolare, Frazione di eiezione ridotta (nel carcinoma della mammella, dell'ovaio e nel sarcoma di Kaposi AIDS-correlato), Palpitazioni, Insufficienze cardiache, Cardiotossicità, Arresto cardiaco, Blocco di branca destra

Raro: Blocco atrioventricolare, Cianosi, disturbi della conduzione cardiaca

Patologie vascolari

Comune: Vasodilatazione, Ipotensione, Ipotensione ortostatica, Vampate

Non comune: Ipertensione, Tromboflebite, Trombosi venosa (vedere il paragrafo seguente «Tutti i pazienti»)

Raro: Embolia polmonare (vedere il paragrafo seguente «Tutti i pazienti»)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dispnea, Tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (38,5 %, grado III/IV: 3,3 %), Stomatite (28,1 %, grado III/IV: 5,5 %), Vomito (24,3 %, grado III/IV: 3,7 %), Diarrea (17,4 %, grado III/IV: 3,0 %), Stitichezza (14,4 %, grado III/IV: 0,7 %)

Comune: Dolore addominale, Dolore alla parte superiore dell’addome, Dispepsia, Disfagia, Ulcerazione della bocca, Bocca secca, Alterazione del gusto, Esofagite, Gastrite, Epistassi, Mucosite

Non Comune: Flatulenza, Dolore orale, Gengivite

Affezioni epatobiliari

Comune: AST aumentata

Non comune: Bilirubina totale aumentata, ALT aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: EPP (Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Sindrome mano-piede, 37,7 %, grado III: 19 %, grado IV: <1%), Eruzione cutanea (17,3 %, grado III/IV: 2,4 %), Disturbi delle mucose (solo pazienti con carcinoma dell'ovaio, 14,5 %, grado III/IV: 3,1 %), Alopecia (13,4 %, grado III/IV: 0,6 %)

Comune: Secchezza cutanea, Colorazione anormale della pelle, Pigmentazione anomala, Eritema, Prurito, Eruzione cutanea vescicolo-bollosa, Eruzione cutanea maculopapulare, Dermatite, Dermatite esfoliativa, Disturbo della pelle, Disturbi delle unghie, Esfoliazione cutanea

Non comune: Sudorazione, Acne, Orticaria, Ecchimosi, Ulcerazione cutanea, Esantema

Molto raro: Eritema multiforme, Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi epidermica tossica, Cheratosi lichenoide (vedere il paragrafo seguente «Tutti i pazienti»)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolori alla schiena, Mialgia, Dolori scheletrici, Dolori articolari, Dolori toracici, Spasmi muscolari

Non comune: Dolore osseo

Patologie renali e urinarie

Non comune: Creatinina sierica elevata, Disuria

Disturbi dell’apparato riproduttivo e ghiandola mammaria

Non comune: Dolore mammario, Infezione vaginale, Eritema allo scroto

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione e reazioni in sede di applicazione

Molto comune: Astenia (23,3 %, grado III/IV: 4,9 %), Fatica (13,2 %, grado III/IV: 1,6 %), Febbre (11,6 %, grado III/IV: 0,5 %),

Comune: Alterazioni delle mucose, Dolore, Brividi, Malessere, Edema periferico, Malattia simil-influenzale, Ipertermia, Disidratazione

Reazioni avverse al medicamento per classe di organi nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato non osservate nelle altre indicazioni:

Disturbi psichiatrici

Comune: Confusione

Patologie dell’occhio

Comune: Retinite

Patologie gastrointestinali

Comune: Glossite

Le infezioni opportunistiche più frequentemente osservate negli studi clinici sono state candidosi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocystis jirovecii e mycobacterium avium complex.

Determinate alterazioni dell'emocromo erano più frequenti nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato rispetto alle altre indicazioni: leucopenia (61,2%), anemia (55,4%), neutropenia (48,9%) e trombocitopenia (comune).

Tutti i pazienti

I pazienti oncologici sono a maggior rischio di tromboembolia. Nei pazienti trattati con Caelyx sono stati osservati occasionalmente casi di tromboflebite e trombosi venosa, nonché rari casi di embolia polmonare.

Negli studi clinici condotti con Caelyx si è occasionalmente verificata una dermatite da richiamo di radiazioni con l'uso di Caelyx.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo introduzione sul mercato di Caelyx, sono state segnalate molto raramente manifestazioni cutanee gravi, tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e cheratosi lichenoide.

Molto raramente sono stati segnalati casi di carcinoma orale secondario in pazienti in trattamento a lungo termine con Caelyx (da più di un anno) o a cui sia stata somministrata una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m².

La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali; la frequenza non è nota.

Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica

Come con altri principi attivi antineoplastici che danneggiano il DNA, sono stati segnalati rari casi di leucemia mieloide acuta secondaria e di sindrome mielodisplastica in pazienti sottoposti a trattamento combinato con doxorubicina. Pertanto, ogni paziente in trattamento con doxorubicina deve essere sottoposto a monitoraggio ematologico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01DB01

Meccanismo d’azione

Il principio attivo di Caelyx è la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. Per effetto dell'intercalazione nel DNA, inibisce la sintesi degli acidi nucleici attraverso il blocco della topoisomerasi II e pertanto anche la sintesi proteica della cellula, con conseguente azione citotossica.

Farmacodinamica

Caelyx è una dispersione rossa acquosa liposomiale contenente doxorubicina cloridrato. I liposomi contenenti doxorubicina sono polietilenglicolizzati, hanno cioè catene di metossipolietilenglicoli (MPEG) legate alla loro superficie. Queste formano uno strato idrofilo che si ritiene protegga i liposomi dalla fagocitosi da parte dei macrofagi, consentendo loro di circolare più a lungo nel flusso sanguigno. Allo stesso tempo, questi liposomi polietilenglicolizzati sono sufficientemente piccoli (circa 100 nm) da passare intatti attraverso i vasi sanguigni difettosi dei tumori e accumularsi nel tessuto tumorale. La doxorubicina cloridrato rimane incapsulata nei liposomi per tutto il tempo in cui circolano nel sangue e viene rilasciata nei tessuti solo dopo che i liposomi sono usciti.

Efficacia clinica

Carcinoma della mammella metastatico

In uno studio randomizzato di fase III su Caelyx rispetto alla doxorubicina cloridrato condotto in 509 pazienti con carcinoma della mammella metastatico è stata dimostrata l'equivalenza terapeutica. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6,9 vs 7,8 mesi. L'HR («Hazard Ratio») è risultato pari a 1,00 (intervallo di confidenza al 95% 0,82–1,22). La sopravvivenza globale mediana è stata di 21 vs 22 mesi e il tasso di risposta è stato del 33% vs il 38%.

Effetti collaterali cardiaci (definiti come riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di 20 punti al basale normale o di 10 punti al basale patologico) si sono verificati in 10/254 pazienti che hanno ricevuto Caelyx (50 mg/m² ogni 4 settimane) e in 48/255 pazienti che hanno ricevuto doxorubicina (60 mg/m² ogni 3 settimane) in questo studio. Nessuna delle 10 pazienti trattate con Caelyx ha sviluppato segni di insufficienza cardiaca congestizia, ma 10 delle 48 pazienti trattate con doxorubicina hanno avuto sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Il rischio di sviluppare un evento cardiaco è risultato significativamente inferiore con la terapia con Caelyx rispetto alla terapia con doxorubicina, a seconda della dose cumulativa di antracicline (HR [doxorubicina/Caelyx] = 3,16, p <0,001). Con dosi cumulative di antracicline comprese tra 450 mg/m² e 600 mg/m², non è stato riscontrato un aumento del rischio di tossicità cardiaca con Caelyx. Una progressione verso l'insufficienza cardiaca è stata osservata con Caelyx in 2 pazienti, una dei quali aveva una malattia cardiaca preesistente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nelle pazienti trattate con una dose di 50 mg/m²/ciclo e una dose cumulativa di antracicline fino a 1532 mg/m², l'incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente rilevanti è stata bassa. Su 418 pazienti con LVEF diagnosticata, 88 pazienti avevano una dose cumulativa di antracicline >400 mg/m². Solo 13 di queste 88 pazienti (15%) hanno avuto almeno una variazione clinicamente rilevante della LVEF (valore della LVEF inferiore al 45% o diminuzione di almeno 20 punti rispetto al valore iniziale). In una paziente (dose cumulativa di antracicline di 944 mg/m²), il trattamento dello studio è stato interrotto a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.

In 8 pazienti affette da un tumore solido in trattamento con dosi cumulative di antracicline (Caelyx) di 509 mg/m²-1680 mg/m², la biopsia endomiocardica ha mostrato punteggi di cardiotossicità di Billingham di grado 0–1,5. Questi punteggi sono coerenti con una cardiotossicità assente o lieve.

In uno studio comparativo di fase III su Caelyx vs vinorelbina o mitomicina C + vinblastina, sono state trattate 301 pazienti con carcinoma della mammella avanzato che non avevano risposto a un regime di trattamento contenente taxolo. La sopravvivenza libera da progressione è risultata equivalente per Caelyx e il comparatore attivo, con 2,86 contro 2,53 mesi. L'HR (Hazard Ratio) è risultato pari a 1,26 (intervallo di confidenza al 95% 0,98–1,62, p= 0,11).

Carcinoma dell'ovaio avanzato

Caelyx è stato confrontato con topotecan in uno studio di fase III su 474 pazienti con carcinoma dell'ovaio che non avevano risposto alla terapia di prima scelta a base di platino. Per le pazienti valutabili, Caelyx si è dimostrato superiore a topotecan rispetto all'endpoint primario del tempo alla progressione (rapporto di progressione 1,262, intervallo di confidenza al 90% 1,062–1,500, p= 0,026). Per l'intera popolazione ITT, il tasso di sopravvivenza globale con Caelyx è risultato almeno equivalente a topotecan, con un rapporto relativo alla sopravvivenza globale di 1,121 (intervallo di confidenza 90% 0,920-1,367, p= 0,34) a favore di Caelyx.

Per i sottogruppi platino-responsivi della popolazione ITT definita nel protocollo di studio, Caelyx è risultato significativamente superiore in termini di tempo alla progressione e tasso di sopravvivenza globale (rapporto di progressione 1,349, p= 0,037, intervallo di confidenza al 90% 1,065–1,709, media 202 e 163 giorni; rapporto relativo alla sopravvivenza globale 1,720, intervallo di confidenza al 90% 1,222–2,422, p <0,01, media 756 e 498 giorni).

Benché il dolore dovuto all'eritrodisestesia palmo-plantare sia più comune nei pazienti trattati con Caelyx, raramente questo ha portato all'interruzione prematura della terapia. Nell'analisi della sopravvivenza, Caelyx è risultato superiore a topotecan in ciascuno dei parametri della qualità di vita come tossicità e progressione.

Mieloma multiplo

Uno studio multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto, condotto su 646 pazienti con mieloma multiplo in progressione dopo una precedente terapia, ha confrontato la terapia di combinazione con Caelyx più bortezomib rispetto alla monoterapia con bortezomib. Il tempo mediano alla progressione (time to progression, TTP) è stato di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti in terapia combinata con Caelyx più bortezomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).

Il tasso di risposta è stato del 43% vs il 48%, con un tasso di risposta completa (complete response, CR) del 3% vs il 5%. La sopravvivenza globale mediana non è stata ancora determinata (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).

Farmacocinetica

Le farmacocinetiche plasmatiche di Caelyx nell’uomo differiscono significativamente da quelle riportate in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m² - 20 mg/m²) Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica lineare. Nell’intervallo compreso tra 10 mg/m² e 60 mg/m² Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica non lineare.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Caelyx rimane principalmente confinato nel volume del fluido vascolare, il volume di distribuzione centrale medio è di 1,93 l/m² (range: 0,96 3,85 l/m²), equivalente al volume plasmatico. La doxorubicina convenzionale mostra invece una distribuzione tissutale pronunciata (volume di distribuzione 700–1100 l/m²). A dosi comparabili, le concentrazioni plasmatiche e i valori di AUC sono significativamente più elevati con Caelyx rispetto ai preparati convenzionali di doxorubicina. Il 90–95% della doxorubicina misurata nel sangue è incapsulata nei liposomi.

Metabolismo

In termini di metabolismo, Caelyx non differisce dai preparati convenzionali di doxorubicina: la doxorubicina viene parzialmente metabolizzata. Il metabolita principale è il doxorubicinolo attivo (= adriamicina = 13-OH-doxorubicina). Il metabolismo avviene a livello sia epatico sia extraepatico attraverso un'aldo-cheto-reduttasi NADPH-dipendente.

Eliminazione

L'eliminazione avviene come per la doxorubicina convenzionale principalmente attraverso la bile e le feci, in forma immutata e come metabolita (doxorubicinolo). La clearance di Caelyx è dipendente dal sistema di trasporto liposomiale ed è di 0,030 l/h/m² (range 0,008–0,152 l/h/m²), l'emivita è di 73,9 h (range: 24–231 h). In confronto, l'eliminazione della doxorubicina convenzionale è rapida (clearance 24–73 l/h/m²).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di Caelyx, determinata in un piccolo numero di pazienti con bilirubina totale elevata (fino a 4 mg/dl), non differiva da quella dei pazienti con bilirubina totale normale.

Disturbi della funzionalità renale

Le analisi di diversi gruppi di pazienti confermano che le variazioni della funzionalità renale nell'intervallo studiato (clearance stimata della creatinina 30-156 ml/min) non influiscono sulla farmacocinetica di Caelyx. Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti anziani

L'età (gruppi d'età studiati: 21–75 anni) non comporta variazioni significative nella farmacocinetica di Caelyx.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in età pediatrica.

Dati preclinici

Mutagenicità

Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx, è mutagena. I liposomi placebo pegilati non sono né mutageni né genotossici.

Carcinogenicità

Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx, carcinogenica.

Tossicità per la riproduzione

Caelyx dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina atrofia ovarica e testicolare di grado lieve-moderato. Calo del peso testicolare e ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi ripetute  0,25 mg/kg/die e nei cani è stata osservata, dopo somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi e un marcato calo della spermatogenesi.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Nefrotossicità

Uno studio ha mostrato che un’unica somministrazione endovenosa di Caelyx di oltre il doppio del dosaggio clinico determina tossicità renale nelle scimmie. La tossicità renale è stata osservata persino con singole somministrazioni a dosaggio inferiore di doxorubicina HCl in ratti e conigli.

Tossicità cutanea

In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx su ratti e cani sono stati osservati a dosaggi clinicamente rilevanti, gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello studio sul cane l’incidenza e la gravità di queste lesioni sono state ridotte abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi. Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione endovenosa a lungo termine (vedere il paragrafo seguente «Effetti indesiderati»).

Risposta anafilattoide

Durante gli studi di tossicologia per dosi ripetute condotti sul cane, è stata osservata dopo la somministrazione di liposomi pegilati (placebo), una risposta acuta caratterizzata da ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di iperattività seguiti da ipoattività e letargia. Una risposta simile, ma meno grave è stata riscontrata in cani trattati con Caelyx e doxorubicina standard. La risposta ipotensiva è stata ridotta di intensità con un pretrattamento a base di antistaminici. Tuttavia, la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che hanno recuperato rapidamente dopo sospensione del trattamento.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo «Istruzioni per l'uso».

Caelyx è incompatibile con l'alcol benzilico, può verificarsi una precipitazione.

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Caelyx non contiene conservanti. Devono essere rigorosamente osservate condizioni asettiche. Dopo l'apertura del flaconcino, il concentrato per infusione deve essere utilizzato immediatamente e gli eventuali residui devono essere smaltiti correttamente.

Il preparato per infusione diluito (vedere sotto, «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C). Per ragioni microbiologiche, deve essere utilizzato subito dopo la preparazione; se necessario, può essere conservato in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non utilizzare flaconcini che presentano segni di precipitazione o altre particelle.

Preparazione del preparato per infusione e somministrazione

Caelyx non deve essere somministrato come iniezione in bolo e.v., per via intramuscolare, sottocutanea né come concentrato per infusione non diluito.

Il concentrato per infusione Caelyx viene diluito con glucosio al 5% prima della somministrazione: per dosi <90 mg con 250 ml e per dosi ≥90 mg con 500 ml.

Il preparato diluito viene somministrato per infusione endovenosa (tempo: vedere «Posologia/Impiego», «Informazioni generali sulla posologia»). Non si devono usare filtri in linea.

Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5% (50 mg/ml). L’infusione può essere praticata attraverso una vena periferica. Caelyx deve essere considerato un irritante locale, anche se molto raramente è stata osservata necrosi locale in seguito a stravaso. Se compaiono sintomi di stravaso (ad es. sensazione di bruciore, eritema), l'infusione deve essere interrotta immediatamente e riavviata in un'altra vena. Coprire la sede di stravaso con ghiaccio per circa 30 minuti può essere utile per alleviare la reazione locale.

Tra le somministrazioni di 2 medicamenti, il catetere venoso e la linea devono essere lavati con una soluzione di glucosio al 5% per infusione.

Manipolazione di citostatici

Caelyx deve essere manipolato con cura. È necessario indossare i guanti. Se Caelyx viene a contatto con la cute o le mucose, l'area deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

Per la manipolazione di Caelyx, la preparazione del preparato per infusione e lo smaltimento, osservare le linee guida per i citostatici.

Numero dell’omologazione

54273 (Swissmedic)

Confezioni

Caelyx Inf Conc 20 mg Fiala perforabile 10 ml. (A)

Titolare dell’omologazione

Baxter AG, Opfikon

Stato dell’informazione

Ottobre 2023