Plaquenil^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Hydroxychloroquini sulfas.

Sostanze ausiliarie

Maydis Amylum, Lactosum monohydricum, Povidonum K25, Magnesii stearas,

Rivestimento: Hypromellosum, Lactosum monohydricum, Titanii dioxidum, Macrogolum 4000.

1 compressa rivestita con film contiene 33,5 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 200 mg

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Poliartrite cronica progredita

Lupus eritematoso

Fotodermatosi

Profilassi e trattamento della malaria

Posologia/Impiego

Assumere le compresse preferibilmente durante i pasti e con abbondante acqua.

Posologia abituale

Poliartrite cronica progredita

Dose iniziale: 1 compressa rivestita con film 2-3 volte al giorno (=400-600 mg al giorno). L'efficacia del trattamento non deve essere valutata prima di 4-12 settimane di assunzione di Plaquenil. Una volta migliorato il quadro clinico (in primo luogo si riduce il dolore, poi il gonfiore delle articolazioni e aumenta la mobilità), o non appena la velocità di eritrosedimentazione è diminuita in modo significativo, la posologia giornaliera può essere ridotta a 1 o 2 compresse rivestite con film, cioè 200-400 mg al giorno.

Lupus eritematoso

Dose iniziale, 1 compressa rivestita con film 2-3 volte al giorno (=400-600 mg al giorno). Se la remissione si verifica dopo alcune settimane, la posologia giornaliera verrà ridotta a 1 compressa rivestita con film 1-2 volte al giorno, cioè 200-400 mg al giorno.

Fotodermatosi

Plaquenil offre una protezione efficace contro i raggi luminosi con una lunghezza d'onda di 3100-3500 Å. Stessa posologia del lupus eritematoso con, come dose iniziale, 400-600 mg al giorno, cioè 1 compressa rivestita con film 2-3 volte al giorno.

Malaria

Per la malaria dovuta al Plasmodium sensibile al Plaquenil, prescrivere una dose iniziale di 800 mg (4 compresse rivestite con film), poi 6-8 ore dopo 400 mg (2 compresse rivestite con film) e per i due giorni successivi 400 mg al giorno.

Profilassi malarica

400 mg (2 compresse rivestite con film) 1 volta alla settimana (sempre lo stesso giorno!). Iniziare il trattamento preventivo 2 settimane prima di visitare l'area malarica e continuare per 8 settimane dopo la partenza. Questo trattamento è adeguato se il Plasmodium è sensibile al Plaquenil.

Bambini e adolescenti

Bambini di età superiore a 6 anni (>35 kg)

Si raccomanda una dose giornaliera di 5-7 mg/kg di peso corporeo per le seguenti indicazioni:

Artrite atrofica

Lupus eritematoso

Fotodermatosi

Questo medicamento non deve essere somministrato a bambini al di sotto dei 6 anni e/o con un peso corporeo inferiore a 35 kg, poiché le compresse rivestite con film da 200 mg non sono indicate.

In assenza di miglioramenti, si raccomanda di interrompere il trattamento dopo 6 mesi.

Per combattere un attacco di malaria, deve essere prescritta una singola dose iniziale di 13 mg/kg (massimo 800 mg). Successivamente, il trattamento viene proseguito secondo il seguente schema:

6 ore dopo: 6,5 mg/kg di peso corporeo,

24 ore dopo: 6,5 mg/kg di peso corporeo,

48 ore dopo: 6,5 mg/kg di peso corporeo.

Profilassi malarica

Assumere 6,5 mg/kg di peso corporeo di Plaquenil una volta alla settimana, sempre nello stesso giorno (massimo 400 mg). Iniziare il trattamento 2 settimane prima della partenza e continuare per 8 settimane dopo il rientro.

L'uso a lungo termine per la profilassi malarica nei bambini deve essere evitato.

Controindicazioni

Plaquenil non deve essere somministrato:

·in caso di ipersensibilità al principio attivo ai composti 4-aminochinolinici o a una delle sostanze ausiliarie,

·in presenza di anemia emolitica, porfiria e deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi,

·Plaquenil deve essere interrotto ai primi segni di agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia o leucopenia (a meno che queste anomalie non siano correlate alla malaria),

·a pazienti con retinopatia preesistente o campo visivo ridotto,

·in presenza di miastenia gravis [nei pazienti che ricevevano una terapia a base di idrossiclorochina è stato segnalato un aggravamento dei sintomi della miastenia gravis (debolezza generalizzata accompagnata da fiato corto, disfagia, diplopia, ecc)],

·a pazienti affetti da psoriasi.

·questo medicamento non deve essere somministrato ai lattanti e ai bambini di età inferiore ai 6 anni (le compresse rivestite con film da 200 mg non sono adatte ai bambini di peso inferiore a 35 kg).

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Durante l'uso di Plaquenil sono stati segnalati casi gravi di lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI), consistenti in danno epatocellulare, colestatico, epatite acuta e insufficienza epatica fulminante (compresi casi fatali).

I fattori di rischio possono includere malattia epatica preesistente o condizioni predisponenti, come il deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi (porfiria cutanea) o medicamenti epatotossici concomitanti.

Una rapida valutazione clinica e test epatici (citolisi epatocellulare, colestasi, funzionalità epatica) devono essere eseguiti nei pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare un danno epatico.

Per i pazienti con anomalie significative dei test epatici (vedere «Effetti indesiderati»), i medici devono valutare i benefici/rischi insiti nel proseguimento del trattamento.

Riattivazione di infezioni

Si consiglia cautela in presenza di un'infezione inattiva da virus dell'herpes zoster, tubercolosi o virus dell'epatite B in quanto in pazienti trattati con idrossiclorochina in associazione con altri immunosoppressori è possibile che si verifichi una riattivazione dell'infezione.

Cardiotossicità cronica

In pazienti trattati con idrossiclorochina sono stati segnalati casi di cardiomiopatia con insufficienza cardiaca, talvolta fatale. In numerosi casi, la biopsia endomiocardica ha mostrato un'associazione tra cardiomiopatia e fosfolipidosi in assenza di infiammazione, infiltrazione o necrosi. La fosfolipidosi indotta da medicamenti può verificarsi in altri sistemi di organi.

Si consiglia il monitoraggio clinico dei segni e dei sintomi di cardiomiopatia e l'interruzione dell'idrossiclorochina in caso di sviluppo di cardiomiopatia. La tossicità cronica deve essere presa in considerazione se vengono diagnosticati disturbi della conduzione (blocco di branca, blocco atrioventricolare) e ipertrofia biventricolare.

Durante il trattamento monitorare la funzionalità cardiaca secondo le indicazioni cliniche. Sospendere il trattamento con Plaquenil se si sospetta o si dimostra una cardiotossicità mediante biopsia dei tessuti (vedere «Effetti indesiderati»).

Miopatia o neuropatia dei muscoli scheletrici

Sono stati segnalati casi di miopatia o neuropatia dei muscoli scheletrici con progressiva debolezza e atrofia dei gruppi muscolari prossimali, diminuzione dei riflessi tendinei e anomalie della conduzione nervosa. Le biopsie dei muscoli e dei nervi hanno evidenziato una fosfolipidosi associata. La fosfolipidosi indotta da medicamenti può verificarsi in altri sistemi di organi.

La forza muscolare e i riflessi osteotendinei devono essere valutati periodicamente nei pazienti trattati cronicamente con Plaquenil. Sospendere il trattamento con Plaquenil se si sospetta o si dimostra una tossicità per i muscoli o per i nervi mediante biopsia dei tessuti.

Prolungamento dell'intervallo QT

L'idrossiclorochina può prolungare l'intervallo QT in pazienti con specifici fattori di rischio.

L'idrossiclorochina deve essere usata con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito e/o con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT, quali:

·malattie cardiache, ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico

·disturbi del ritmo, ad es. bradicardia (<50 bpm)

·anamnesi di disritmia ventricolare

·ipokaliemia e/o ipomagnesiemia non corrette

·somministrazione concomitante di agenti che prolungano l'intervallo QT, come l'alofantrina, in quanto ciò può comportare un aumento del rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, può esserci un aumento del rischio di sviluppare aritmia ventricolare se l'idrossiclorochina viene usata insieme ad altri medicamenti aritmogeni, come l'amiodarone o la moxifloxacina.

Altre interazioni farmacologiche sono elencate nella rubrica Interazioni. L'entità del prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare delle concentrazioni del medicamento. Pertanto, la dose raccomandata non deve essere superata.

Considerare attentamente i benefici e i rischi prima di prescrivere l'azitromicina o altri antibiotici macrolidi ai pazienti che assumono Plaquenil, a causa del rischio potenziale di aumento degli eventi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare (cfr. «Interazioni»).

Retinopatia

Prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi, è assolutamente necessario un attento controllo oftalmologico di entrambi gli occhi (acuità visiva, campo visivo centrale e visione dei colori) e del fundus.

La tossicità retinica è altamente dipendente dalla dose. Il rischio di danno retinico è basso con dosi giornaliere di idrossiclorochina solfato fino a 6,5 mg/kg di peso corporeo. Una volta superata la dose giornaliera raccomandata, la tossicità retinica aumenta significativamente.

Questo esame deve essere ripetuto più frequentemente e adattato al paziente nelle seguenti circostanze:

1.dose giornaliera superiore a 6,5 mg/kg di peso corporeo ideale (massa magra): non fare riferimento al peso corporeo complessivo, che potrebbe portare a una posologia eccessiva nelle persone obese

2.insufficienza renale

3.dose cumulativa superiore a 200 g

4.pazienti anziani

5.acuità visiva diminuita.

Se compare un'alterazione oculare (acuità visiva, visione dei colori, ecc.), il trattamento deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere monitorato regolarmente per rilevare un eventuale peggioramento dell'alterazione. I danni alla retina (e i problemi visivi) possono continuare anche dopo l'interruzione di terapia (vedere «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di idrossiclorochina con medicamenti noti per indurre tossicità retinica, come il tamoxifene, deve essere evitato.

Ipoglicemia

È stato dimostrato che l'idrossiclorochina provoca ipoglicemia grave, compresa la perdita di coscienza con pericolo di vita in pazienti con e senza terapia antidiabetica. I pazienti trattati con idrossiclorochina devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia e dei segni e sintomi clinici associati. I pazienti che presentano sintomi clinici suggestivi di ipoglicemia durante il trattamento con Plaquenil devono essere sottoposti al controllo della glicemia e al trattamento, se necessario.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con l'idrossiclorochina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, come la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET). I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono essere pericolose per la vita e fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle manifestazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Se si verificano segni e sintomi suggestivi di reazioni cutanee gravi, l'idrossiclorochina deve essere interrotta immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo.

Nei pazienti in trattamento a lungo termine

I pazienti in trattamento a lungo termine devono sottoporsi a controlli regolari dell'emocromo, poiché sono stati segnalati casi di anemia, aplasia midollare, agranulocitosi e trombocitopenia. L'idrossiclorochina deve essere interrotta se si riscontrano anomalie nelle analisi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In caso di trattamento a lungo termine, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzione muscolare e dei riflessi tendinei. Se si manifestano segnali di debolezza muscolare, il trattamento deve essere interrotto.

Potenziale rischio cancerogeno

I dati preclinici sulla cancerogenicità della clorochina (una molecola correlata all'idrossiclorochina) sono disponibili solo per una specie e questo studio è risultato negativo (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Nell'uomo, non ci sono prove sufficienti per escludere un aumento del rischio di cancro nei pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine.

Disturbi extrapiramidali

Possono insorgere disturbi extrapiramidali in corso di trattamento con Plaquenil (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Comportamento suicida e disturbi psichiatrici

In alcuni pazienti trattati con idrossiclorochina sono stati segnalati comportamenti suicidi e disturbi psichiatrici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Gli effetti indesiderati psichiatrici si verificano di solito entro il primo mese dall'inizio della terapia con idrossiclorochina e sono stati segnalati anche in pazienti senza anamnesi di disturbi psichiatrici. Si consiglia ai pazienti di rivolgersi tempestivamente a un medico in caso di sintomi psichiatrici durante il trattamento.

Tossicità renale

Con l'uso di Plaquenil è stata riportata proteinuria, con o senza moderata riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. La biopsia del rene ha evidenziato una fosfolipidosi senza depositi immunitari, infiammazione e/o aumento della cellularità. I medici devono considerare la fosfolipidosi come una possibile causa di lesione renale nei pazienti con disturbi sottostanti del tessuto connettivo che ricevono Plaquenil. La fosfolipidosi indotta da medicamenti può verificarsi in altri sistemi di organi. Sospendere il trattamento con Plaquenil se si sospetta o si dimostra una tossicità renale mediante biopsia dei tessuti.

Altre misure precauzionali

Si consiglia cautela quando:

·il paziente soffre di gravi epatopatie o nefropatie. In questi pazienti, così come in quelli che assumono medicamenti noti per influenzare questi organi, può essere necessario ridurre la dose,

·il paziente è un alcolista,

·il paziente soffre di una malattia gastrointestinale, neurologica, ematologica o di ipersensibilità al chinino,

·il paziente soffre di porfiria cutanea tarda (PCT), poiché è maggiormente soggetto ad epatotossicità (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Bambini

I bambini piccoli sono particolarmente sensibili agli effetti tossici dei composti 4-aminochinolinici e i pazienti devono essere istruiti a tenere l'idrossiclorochina fuori dalla portata dei bambini.

Poiché Plaquenil può scatenare crisi epilettiche, occorre prestare attenzione nei pazienti affetti da epilessia.

Utilizzo in caso di malaria

L'idrossiclorochina è inefficace contro i ceppi di P. falciparum resistenti alla clorochina e le forme esoeritrocitarie di P. vivax, P. ovale e P. malariae; pertanto non può prevenire le infezioni o le ricadute delle infezioni dovute a questi protozoi.

Lattosio

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Insulina e medicamenti antidiabetici

L'idrossiclorochina può ridurre la necessità di medicamenti ipoglicemizzanti. I pazienti trattati con queste sostanze devono monitorare più attentamente i livelli di glicemia quando viene introdotto un trattamento con idrossiclorochina.

Altre associazioni

Plaquenil non deve essere prescritto a chi assume medicamenti epatotossici. Analogamente, i derivati 4-aminochinolinici non devono essere associati a un inibitore delle monoamino-ossidasi (IMAO). Le sostanze che causano sensibilizzazione o dermatite, ad esempio il fenilbutazone o i sali d'oro, devono essere evitate se possibile nei pazienti che assumono Plaquenil.

La combinazione con probenecid o indometacina aumenta il rischio di sensibilizzazione e retinopatia.

Le miopatie o le cardiomiopatie possono essere potenziate dalla somministrazione concomitante di corticosteroidi.

La combinazione con aminoglicosidi può determinare un aumento del blocco neuromuscolare.

La combinazione con pirimetamina o sulfadossina aumenta significativamente il rischio di reazioni cutanee.

Altri antimalarici

L'idrossiclorochina può abbassare la soglia delle convulsioni. La somministrazione concomitante di idrossiclorochina con altri medicamenti antimalarici noti per abbassare la soglia delle convulsioni (ad es. meflochina) può aumentare il rischio di convulsioni.

La somministrazione concomitante di clorochina con altri medicamenti antimalarici potrebbe ridurne l'efficacia.

Medicamenti antiepilettici

Anche l'attività dei medicamenti antiepilettici può essere compromessa se somministrati in concomitanza con l'idrossiclorochina.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o potenzialmente in grado di indurre aritmia cardiaca

L'idrossiclorochina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono medicamenti che prolungano l'intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni antinfettivi, a causa dell'aumento del rischio di aritmia ventricolare.

L'alofantrina prolunga l'intervallo QT e non deve essere somministrata con l'idrossiclorochina.

Antibiotici macrolidi

Dati osservazionali hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di idrossiclorochina e azitromicina in pazienti con artrite reumatoide è associata a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare. Considerare attentamente il rapporto beneficio/rischio prima di prescrivere l'azitromicina ai pazienti che assumono idrossiclorochina. Un'analoga attenta valutazione del rapporto tra benefici e rischi deve essere effettuata anche prima di prescrivere altri antibiotici macrolidi a pazienti che assumano idrossiclorochina, a causa del rischio potenziale simile quando l'idrossiclorochina viene somministrata in concomitanza con questi medicamenti.

Antagonisti dell'acido folico

Gli effetti degli antagonisti dell'acido folico (metotrexato) sono potenziati da Plaquenil.

Con la clorochina sono stati osservate le seguenti interazioni. Per estrapolazione, date le somiglianze strutturali e i parametri farmacocinetici tra clorochina e idrossiclorochina, ci si può aspettare un effetto simile con l'idrossiclorochina:

Agalsidasi

La somministrazione concomitante di clorochina e α-galattosidasi non è raccomandata a causa del rischio teorico di inibire l'attività intracellulare dell'α-galattosidasi.

Inibitori della colinesterasi

L'effetto della neostigmina o della piridostigmina può essere attenuato dalla somministrazione concomitante di Plaquenil.

Metronidazolo

È stata osservata una reazione distonica acuta dopo il metronidazolo.

Penicillamina

La penicillamina può aumentare il rischio di gravi disturbi ematologici e/o effetti indesiderati renali e di reazioni cutanee.

Vaccini

La formazione di anticorpi può essere ridotta dopo la vaccinazione antirabbica con un vaccino HDC (si raccomanda la profilassi antirabbica intramuscolare). Non è stato osservato un effetto sulle vaccinazioni di routine (tetano, difterite, morbillo, poliomielite, tifo e tubercolosi).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di Plaquenil su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4

L'idrossiclorochina inibisce il CYP3A4 in vitro e può aumentare l'esposizione dei substrati del CYP3A4 in caso di somministrazione concomitante. Sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di ciclosporina (un substrato del CYP3A4 e della P-gp) in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina e idrossiclorochina. Si consiglia cautela (ad es. monitoraggio degli effetti indesiderati) in caso di somministrazione concomitante di substrati del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, statine).

Substrati del CYP2D6

L'idrossiclorochina inibisce il CYP2D6 in vitro. Nei pazienti che hanno ricevuto l'idrossiclorochina e una singola dose di metoprololo, un ligando del CYP2D6, la C_max e l'AUC del metoprololo sono aumentate di 1,7 volte, suggerendo che l'idrossiclorochina è un debole inibitore del CYP2D6. Si consiglia cautela (ad es. monitorando gli effetti indesiderati o le concentrazioni plasmatiche come appropriato) quando vengono somministrati contemporaneamente substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto (ad esempio flecainide, propafenone).

Substrati della glicoproteina P (P-gp)

L'idrossiclorochina inibisce la P-gp in vitro ad alte concentrazioni. Le concentrazioni dei substrati della P-gp possono quindi potenzialmente aumentare in caso di somministrazione concomitante di idrossiclorochina. Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici di digossina in caso di somministrazione concomitante di digossina e idrossiclorochina.

Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio degli effetti indesiderati o delle concentrazioni plasmatiche, a seconda dei casi) quando vengono somministrati contemporaneamente substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto (come digossina, dabigatran). I livelli sierici di digossina devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono contemporaneamente questi due medicamenti.

Substrati degli altri CYP o trasportatori

In vitro, l'idrossiclorochina non ha un potenziale significativo di inibizione dei CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. L'idrossiclorochina non ha un potenziale significativo di indurre il CYP1A2, il CYP2B6 e il CYP3A4.

Sulla base dei dati in vitro, l'idrossiclorochina non ha un potenziale significativo di inibire i principali trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3.

In vitro l'idrossiclorochina inibisce i trasportatori OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K. In assenza di dati in vivo, si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di substrati di questi trasportatori (ad es. metformina).

Con la clorochina sono stati osservate le seguenti interazioni. Per estrapolazione, date le somiglianze strutturali e i parametri farmacocinetici tra clorochina e idrossiclorochina, ci si può aspettare un effetto simile con l'idrossiclorochina:

L'assorbimento dell'ampicillina può essere ridotto dalla somministrazione concomitante di Plaquenil.

In uno studio di interazione a dose singola, è stato riportato che la clorochina riduce la biodisponibilità del praziquantel.

Effetti di altri medicamenti su Plaquenil

Antiacidi e caolino

La somministrazione concomitante di antiacidi contenenti magnesio o caolino può determinare una riduzione dell'assorbimento della clorochina. Per estrapolazione, l'idrossiclorochina dovrebbe quindi essere somministrata ad almeno quattro ore di distanza da antiacidi o caolino.

Inibitori e induttori del CYP

In vivo, nell'uomo, l'idrossiclorochina viene metabolizzata ed eliminata immutata nelle urine (20-25% della dose). In vitro, l'idrossiclorochina viene metabolizzata da CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, oltre che da FMO-1 e MAO-A (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, è probabile che gli inibitori e gli induttori del CYP2C8 e del CYP3A4 interagiscano con l'idrossiclorochina.

In assenza di studi in vivo sulle interazioni farmacologiche, si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio degli effetti indesiderati) in caso di somministrazione concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C8 e/o del CYP3A4 (come gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, succo di pompelmo).

È stata segnalata una mancanza di efficacia dell'idrossiclorochina in caso di somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore di CYP2C8 e/o CYP3A4. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio dell'efficacia) in caso di somministrazione concomitante di forti induttori del CYP2C8 e del CYP3A4 (come rifampicina, iperico, carbamazepina, fenobarbital).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'idrossiclorochina attraversa la barriera placentare. Per l'idrossiclorochina sono disponibili solo dati limitati sulla tossicità riproduttiva, pertanto sono stati utilizzati i dati relativi alla clorochina a causa della somiglianza della struttura e delle proprietà farmacologiche delle due molecole. Gli esperimenti condotti sugli animali con la clorochina hanno evidenziato una tossicità sullo sviluppo embrio-fetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Utilizzo in caso di malaria

Nell'uomo, alla posologia raccomandata per la profilassi e il trattamento della malaria, la clorochina sembra essere sicura da usare durante la gravidanza. Studi osservazionali con la clorochina e una meta-analisi, che include studi prospettici con un'esposizione elevata, non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite o di esiti avversi della gravidanza.

Se l'idrossiclorochina viene utilizzata come medicamento antimalarico durante la gravidanza, la valutazione del rapporto beneficio/rischio è generalmente favorevole alla sua somministrazione, poiché la malaria stessa causa malformazioni fetali.

Utilizzo nelle malattie autoimmuni

L'idrossiclorochina, quando utilizzata a dosi elevate durante il trattamento a lungo termine delle malattie autoimmuni: I dati provenienti da uno studio di coorte basato sulla popolazione (Huybrechts et al.-2021), che ha incluso 2045 gravidanze esposte all'idrossiclorochina, suggeriscono un leggero aumento del rischio relativo (RR) di gravi malformazioni congenite associato all'esposizione all'idrossiclorochina durante il primo trimestre (n=112 eventi). Con una dose giornaliera ≥400 mg, il RR era 1,33 (IC al 95%: da 1,08 a 1,65). Con una dose giornaliera <400 mg, il RR era 0,95 (IC al 95%: da 0,60 a 1,50).

A dosi ≥400 mg, occorre prestare cautela e l'idrossiclorochina deve essere evitata durante la gravidanza, a meno che in base al giudizio del medico, i potenziali benefici individuali non superino i potenziali rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio della gravidanza per la diagnosi precoce di malformazioni congenite.

Se l'idrossiclorochina viene utilizzata per il lupus eritematoso disseminato in gravidanza, la valutazione del rapporto beneficio/rischio è generalmente a favore del suo utilizzo, a causa del rischio di riacutizzazione del lupus in caso di interruzione di terapia.

Se l'idrossiclorochina viene utilizzata per qualsiasi altra indicazione, deve essere usata solo nelle donne in cui i potenziali benefici del trattamento superano i potenziali rischi.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una compromissione della fertilità maschile con la clorochina (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non ci sono dati sull'uomo.

Allattamento

Sebbene l'idrossiclorochina sia escreta nel latte materno, la quantità è insufficiente a fornire una qualunque protezione contro la malaria nei neonati. È necessaria una chemioprofilassi separata per il neonato.

L'idrossiclorochina viene escreta nel latte materno (meno del 2% della dose materna dopo la correzione per il peso corporeo).

Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza dell'idrossiclorochina nei neonati allattati al seno. Si ricorda inoltre che una posologia eccessiva dei composti 4-aminochinolinici è particolarmente pericolosa nei neonati (cfr. la rubrica «Posologia eccessiva»). La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere il trattamento con Plaquenil deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Plaquenil ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Occorre prestare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine, poiché con Plaquenil si osservano talvolta disturbi oftalmici reversibili come disturbi dell'accomodazione, sfarfallio, disturbi della visione a colori.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza in conformità alla seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune»(≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia, anemia aplastica e anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni allergiche (orticaria, angioedema, broncospasmo).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Non nota: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: labilità emotiva.

Non comune: sintomi nervosi.

Non nota: psicosi, comportamento suicida, depressione, allucinazioni, ansia, agitazione, confusione, deliri, stato maniacale e disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Non comune: stordimento mentale.

Non nota: convulsioni, disturbi extrapiramidali come distonia, discinesia, tremori (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi oftalmici reversibili, ad esempio disturbi dell'accomodazione come visione appannata.

Non comune: retinopatia con anomalie della pigmentazione e alterazioni del campo visivo, reversibile nella sua forma iniziale dopo interruzione di terapia; la retinopatia può essere irreversibile in caso di trattamento prolungato; pertanto, è necessario effettuare controlli oftalmologici prima e durante il trattamento con Plaquenil (ogni 3-6 mesi). Le anomalie retiniche possono essere inizialmente asintomatiche, manifestate da un campo visivo alterato a causa di scotomi (centrali, periferici e temporali) o da disturbi nella percezione dei colori. Non è ancora stata segnalata retinopatia irreversibile quando non si supera la dose massima di 400 mg al giorno durante il trattamento a lungo termine.

Anomalie corneali, tra cui edema e opacità, che portano a disturbi visivi come lo sfarfallio.

Non nota: maculopatia e degenerazione maculare che possono essere irreversibili.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, tinnito.

Non nota: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione, modifiche all'EGC.

Non nota: cardiomiopatia che può portare a insufficienza cardiaca, in alcuni casi con esito fatale. La tossicità cronica deve essere presa in considerazione quando si verificano disturbi della conduzione (blocchi di branca, blocchi atrioventricolari) e casi di ipertrofia biventricolare. Queste manifestazioni di solito scompaiono all'interruzione di terapia. Prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con fattori di rischio specifici per l'aritmia (torsioni di punta, tachicardia ventricolare).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (14,8%), dolore addominale (12,2%).

Comune: vomito, diarrea.

Patologie epatobiliari

Non comune: anomalie nelle prove di funzionalità epatica, come l'aumento delle transaminasi.

Non nota: lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI), compreso danno epatocellulare, colestatico, epatite acuta ed epatite fulminante.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Non comune: arrossamento, esantema, alopecia e decolorazione dei capelli. Questi sintomi scompaiono in genere rapidamente dopo la riduzione della posologia o l'interruzione di terapia.

Non nota: eritema multiforme, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, sindrome di Sweet e reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La pustolosi esantematica acuta generalizzata deve essere chiaramente distinta dalla psoriasi, sebbene l'idrossiclorochina possa aggravare la psoriasi. Questi casi possono essere associati a febbre e iperleucocitosi. L'evoluzione è solitamente favorevole dopo l'interruzione di terapia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: disturbi sensomotori.

Non nota: sono stati segnalati casi di miopatia o neuromiopatia prevalentemente motoria che possono condurre a debolezza muscolare e atrofia dei muscoli prossimali. La miopatia di solito regredisce all'interruzione di terapia, ma questo può richiedere diversi mesi. Si possono osservare lievi disturbi sensoriali, tendinei e della conduzione nervosa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Non nota: fosfolipidosi renale con conseguente compromissione della funzionalità renale (proteinuria con o senza moderata riduzione della velocità di filtrazione glomerulare) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il dosaggio dei composti 4-aminochinolinici è particolarmente pericoloso nei neonati: le intossicazioni con soli 1 o 2 grammi si sono rivelate fatali.

Una dose marcatamente eccessiva di composti 4-aminochinolinici provoca cefalea, disturbi visivi e collasso cardiovascolare, convulsioni, ipokaliemia e disturbi del ritmo e della conduzione, tra cui prolungamento del QT, torsione di punta, tachicardia, fibrillazione ventricolare, aumento dell'ampiezza dei complessi QRS, bradiaritmie, ritmo nodale e blocchi cardiaci atrioventricolari, con conseguente cessazione improvvisa e potenzialmente fatale della respirazione e della funzione cardiaca.

Trattamento

Poiché questi fenomeni possono verificarsi poco dopo una dose massiccia, i pazienti interessati devono essere posti immediatamente sotto controllo medico.

Lo stomaco deve essere evacuato immediatamente (tramite vomito o lavaggio gastrico). Le convulsioni devono essere trattate in via prioritaria (barbiturici ad azione brevissima, benzodiazepine o respirazione artificiale, ecc.).

L'introduzione di carbone attivo nello stomaco attraverso una sonda, dopo la lavanda gastrica ed entro 30 minuti dall'intossicazione, può inibire il riassorbimento del medicamento (utilizzare il carbone attivo a una dose pari ad almeno 5 volte la dose eccessiva di medicamento).

Una volta terminata la fase acuta, il paziente asintomatico deve rimanere sotto stretto controllo medico per almeno 6 ore. Per accelerare l'eliminazione di Plaquenil, si raccomanda di aumentare l'assunzione di liquidi per alcuni giorni e di somministrare cloruro di ammonio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

P01BA02

Meccanismo d'azione

Plaquenil è un medicamento antimalarico sintetico della classe dei composti 4-aminochinolinici.

L'azione antinfiammatoria di Plaquenil è probabilmente legata alla stabilizzazione delle membrane lisosomiali, che impedisce il rilascio di enzimi lisosomiali idrolitici.

Inibendo le reazioni del complemento, Plaquenil influenza le reazioni immunologiche, ad esempio le reazioni antigene-anticorpo. I composti 4-aminochinolici hanno la proprietà di bloccare i gruppi SH e quindi di inibire gli enzimi, le proteasi e le collagenasi.

Farmacodinamica

In reumatologia, Plaquenil è utilizzato nel trattamento di base della poliartrite cronica. Può rallentare il decorso della malattia, prolungare la durata delle remissioni e ridurre significativamente la frequenza e la gravità delle ricadute acute. L'effetto terapeutico di Plaquenil si manifesta solo dopo alcuni mesi di trattamento.

Plaquenil è utilizzato anche nel trattamento del lupus eritematoso cronico e subacuto e della fotodermatosi. L'azione fotoprotettiva di Plaquenil è dovuta alla riduzione della sensibilità cutanea ai raggi ultravioletti. Questa proprietà spiegherebbe la sua efficacia terapeutica nel trattamento del lupus eritematoso e delle fotodermatosi.

Plaquenil agisce sulle forme eritrocitarie del Plasmodium vivax (responsabile della febbre benigna di terzo grado), del P. malariae (responsabile della malaria quartana) e della maggior parte dei ceppi di P. falciparum (responsabile della febbre maligna di terzo grado). Plaquenil non agisce sui gametociti di P. falciparum.

Plaquenil non previene le ricadute della febbre benigna di terzo grado e della malaria quartana, poiché è inefficace contro le forme epatiche esoeritrocitarie del parassita. Queste forme di parassiti esoeritrocitari non causano sintomi clinici ma sono in grado di provocare recidive, anche dopo un lungo periodo di tempo.

Efficacia clinica

Cfr. la rubrica «Farmacodinamica».

Farmacocinetica

Assorbimento

Quando viene ingerita per via orale, l'idrossiclorochina viene rapidamente assorbita nel segmento terminale dell'ileo. Uno studio condotto su 5 volontari sani dimostra che, dopo la somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica o ematica viene raggiunto in circa 3-4 ore. La biodisponibilità orale assoluta media è di circa il 79% a digiuno. La biodisponibilità orale dell'idrossiclorochina non è influenzata dalla dieta.

In risposta a una dose orale dei composti 4-aminochinolinici, i livelli plasmatici e tissutali aumentano fino a un plateau che corrisponde alla saturazione del sistema di trasporto plasmatico e della capacità di legame tissutale. Tre ore dopo una dose orale di 400 mg di Plaquenil (=310 mg di idrossiclorochina base), i livelli plasmatici di picco sono dell'ordine di 80 µg/l. Vengono mantenuti a un livello terapeutico (10 µg/l o più) per 72 ore.

Nella terapia reumatologica, la concentrazione plasmatica dei composti 4-aminochinolinici aumenta bruscamente durante la prima settimana. Il punto di saturazione viene raggiunto tra la 3^a e la 4^a settimana di trattamento.

Distribuzione

Circa il 50% dell'idrossiclorochina si lega alle proteine plasmatiche. I composti 4-aminochinolinici si legano fortemente a molecole di grandi dimensioni come gli acidi nucleici, i glucosaminoglicani e la melanina. A seconda della dose somministrata, si concentrano in molti tessuti e organi, in particolare nel tessuto cutaneo e nelle strutture articolari, raggiungendo talvolta livelli centinaia di volte superiori a quelli plasmatici. L'idrossiclorochina ha un grande volume di distribuzione (5500 L quando è valutata sulla base delle concentrazioni ematiche, 44 000 L, quando è valutata sulla base delle concentrazioni plasmatiche), a causa dell'elevato accumulo tissutale (ad esempio negli occhi, nei reni, nel fegato e nei polmoni). È stato dimostrato che si accumula nelle cellule ematiche, con un rapporto sangue/plasma pari a 7,2.

La distribuzione nella membrana sinoviale è simile, dal punto di vista autoistoradiografico, a quella degli anticorpi antigammaglobulina. Plaquenil ha una particolare affinità per le nucleoproteine dei leucociti e per alcune frazioni plasmatiche di gammaglobulina. Un composto 4-aminochinolinico può essere presente nei tessuti nelle settimane e nei mesi successivi all'interruzione di terapia.

Plaquenil attraversa la barriera placentare e si diffonde nel latte materno.

Metabolismo

L'idrossiclorochina viene parzialmente metabolizzata. L'idrossiclorochina viene principalmente metabolizzata a N-desetilidrossiclorochina e ad altri due metaboliti in comune con la clorochina: desetilclorochina e bidesetilclorochina. In vitro, l'idrossiclorochina viene metabolizzata principalmente da CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, nonché da FMO-1 e MAO-A.

Eliminazione

L'idrossiclorochina ha un profilo di eliminazione multifasico con una lunga emivita terminale che va da 30 a 50 giorni. Circa il 60% della dose orale di clorochina o idrossiclorochina viene eliminata attraverso le urine, circa il 10% attraverso le feci e il restante 30% probabilmente attraverso la cute. Circa il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata come medicamento immutato nelle urine.

Dopo somministrazione orale cronica e ripetuta di 200 mg e 400 mg di idrossiclorochina solfato una volta al giorno in pazienti adulti con lupus o artrite reumatoide, le concentrazioni medie allo stato stazionario erano rispettivamente di circa 450-490 ng/ml e 870-970 ng/ml nel sangue.

La farmacocinetica dell'idrossiclorochina sembra essere lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche di 200-500 mg/die.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Non esistono studi controllati su pazienti con insufficienza renale. L'idrossiclorochina viene principalmente metabolizzata e solo il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata immutata nelle urine. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale non sono attese variazioni farmacocinetiche di rilievo. In studi limitati dal numero di partecipanti e con gruppi di pazienti diversamente combinati, l'esposizione all'idrossiclorochina è aumentata fino al 46% nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'idrossiclorochina non è stato valutato in uno studio farmacocinetico specifico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

I dati limitati disponibili nei pazienti anziani con artrite reumatoide suggeriscono che le esposizioni all'idrossiclorochina rimangono nello stesso range di quelle osservate nei pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica dell'idrossiclorochina nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.

Dati preclinici

Genotossicità

Sulla base degli studi standard di genotossicità condotti, si ritiene che l'idrossiclorochina non rappresenti un rischio genotossico per l'uomo.

L'idrossiclorochina non è mutagena nel test batterico di mutazione inversa (Ames).

Nel test del micronucleo in vitro su linfociti umani primari, l'idrossiclorochina ha dato un risultato positivo senza attivazione metabolica. Tuttavia, l'idrossiclorochina non ha mostrato clastogenicità o aneugenicità nel test del micronucleo in vivo nei ratti dopo somministrazione orale a dosi 4 volte superiori a quelle raccomandate per l'uomo.

Cancerogenicità

Non ci sono dati sulla cancerogenicità dell'idrossiclorochina.

In uno studio di 2 anni su ratti trattati con clorochina, non è stato osservato un aumento delle alterazioni neoplastiche o proliferative. Non sono stati condotti studi sui topi. Negli studi di tossicità sub-cronica non si sono verificate alterazioni proliferative.

Tossicità per la riproduzione

Esistono dati limitati sulla tossicità per la riproduzione dell'idrossiclorochina. I dati relativi alla clorochina sono quindi presi in considerazione a causa della somiglianza di struttura e proprietà farmacologiche tra i due prodotti.

Secondo quanto riportato in letteratura senza seguire le buone pratiche di laboratorio, la clorochina è teratogena nei ratti dopo somministrazione ad alte dosi, cioè 250-1500 mg/kg (circa 3-16 volte la dose terapeutica massima di 900 mg di clorochina base, in base al confronto con l'area di superficie corporea), mostrando un tasso di mortalità fetale del 25% e malformazioni oculari nel 45% dei feti nel gruppo da 1000 mg/kg.

Studi radiografici hanno dimostrato che, se somministrata all'inizio o alla fine della gestazione, la clorochina si accumula negli occhi e nelle orecchie.

Non esistono dati clinici sull'effetto dell'idrossiclorochina sulla fertilità.

Uno studio condotto su ratti maschi dopo 30 giorni di trattamento orale con 5 mg/die di clorochina ha mostrato una diminuzione della secrezione di testosterone, del peso dei testicoli e degli epididimi, delle vescicole seminali e della prostata.

La fertilità è risultata ridotta anche in un altro studio sui ratti dopo 14 giorni di trattamento intraperitoneale alla dose di 10 mg/kg/die di clorochina.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento nella scatola originale chiusa, a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

53831 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 200 mg (30) (B).

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Febbraio 2025