Inovelon^®

Eisai Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Rufinamidum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

lattosio monoidrato (100 mg: 20 mg, 200 mg: 40 mg, 400 mg: 80 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, ipromellosa, croscarmellosa sodica (E466), magnesio stearato, diossido di silicio colloidale, sodio dodecilsolfato, macrogol 8000, diossido di titanio (E171), talco, ossido di ferro (E172). Contenuto di sodio per compressa: 100 mg: 0.49 mg, 200 mg: 0.98 mg, 400 mg: 1.96 mg

Sospensione orale:

Sorbitolo liquido cristallizzabileo (sorbitolo (E420) 175 mg/ml), glicole propilenico (E1520) 25 mg/ml, cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, acido citrico (E330), idrossietilcellulosa, potassio sorbato (E202), dimeticone, polisorbato 65, metilcellulosa, diossido di silicio, macrogol stearato, acido benzoico (E210) 0.005 mg/ml, acido sorbico (E200), acido solforico, polossamero 188, aroma di arancia (contiene alcol benzilico), metilidrossi benzoato (E218) 1.2 mg/ml, propile paraidrossibenzoato (E216) 0.3 mg/ml, acqua. Contenuto di sodio per millilitro di sospensione: 0.22 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Inovelon 100 mg (divisibile): compressa rivestita con film lievemente convessa, ovale, rosa, contiene 100 mg di rufinamide, con linea di incisione su entrambi i lati, con «E261» impresso su un lato.

Inovelon 200 mg (divisibile): compressa rivestita con film lievemente convessa, ovale, rosa, contiene 200 mg di rufinamide, con linea di incisione su entrambi i lati, con «E262» impresso su un lato.

Inovelon 400 mg (divisibile): compressa rivestita con film lievemente convessa, ovale, rosa, contiene 400 mg di rufinamide, con linea di incisione su entrambi i lati, con «E263» impresso su un lato.

Inovelon 40 mg/ml: sospensione opaca, bianca, lievemente viscosa, contiene 40 mg di rufinamide per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Inovelon è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut, negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Inovelon deve essere iniziato da un pediatra o un neurologo, con esperienza nel trattamento dell'epilessia. Inovelon sospensione orale e Inovelon compresse rivestite con film sono intercambiabili a parità di dose. Nella fase di passaggio, i pazienti vanno tenuti in osservazione.

Posologia abituale

Uso negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 1 anno d'età e di peso corporeo inferiore ai 30 kg

- Pazienti che non ricevono valproato:

La terapia deve essere iniziata alla dose di 10 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.25 ml/kg/giorno di sospensione. La dose viene poi aumentata con incrementi fino a 10 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o fino a 0.25 ml/kg/giorno di sospensione ogni tre giorni, fino a una dose raccomandata di 45 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 1.125 ml/kg/giorno di sospensione. Per questi pazienti, la dose massima raccomandata è di 1000 mg/giorno di compresse rivestite con film o di 25 ml/giorno di sospensione.

- Pazienti che ricevono anche valproato:

Siccome il valproato riduce in misura significativa la clearance della rufinamide, si raccomanda una dose massima di Inovelon più bassa nei pazienti che ricevono allo stesso tempo valproato. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 10 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.25 ml/kg/giorno di sospensione. La dose viene poi aumentata con incrementi fino a 10 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o fino a 0.25 ml/kg/giorno di sospensione ogni tre giorni, fino a una dose raccomandata di 30 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.75 ml/kg/giorno di sospensione. Per questi pazienti, la dose massima raccomandata è di 600 mg/giorno di compresse rivestite con film o di 15 ml/giorno di sospensione.

Uso negli adulti e negli adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg

- Pazienti che non ricevono valproato:

Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 20 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.5 ml/kg/giorno di sospensione. La dose viene poi aumentata con incrementi fino a 20 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o fino a 0.5 ml/kg/giorno di sospensione ogni due giorni, fino a una dose raccomandata di 45 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 1.125 ml/kg/giorno di sospensione. La dose giornaliera non deve superare la dose massima raccomandata per range di peso, riportata nella seguente tabella.

- Pazienti che ricevono anche valproato:

Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 20 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.5 ml/kg/giorno di sospensione. La dose viene poi aumentata con incrementi fino a 20 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o fino a 0.5 ml/kg/giorno di sospensione ogni due giorni, fino a una dose raccomandata di 30 mg/kg/giorno di compresse rivestite con film o di 0.75 ml/kg/giorno di sospensione. La dose giornaliera non deve superare la dose massima raccomandata per il peso, riportata nella seguente tabella.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è stato studiato. È necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con lieve o moderata disfunzione epatica e si raccomanda un'accurata titolazione della dose. L'uso nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica severi non è raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Uno studio su pazienti con severi disturbi della funzionalità renale indica che in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti che richiedono l'emodialisi: i pazienti in emodialisi non necessitano, di regola, di alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di Inovelon negli anziani. Siccome la farmacocinetica della rufinamide non è alterata negli anziani (vedere «Farmacocinetica»), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

L'analisi della cinetica di popolazione della rufinamide (vedere «Farmacocinetica») mostra che non sono necessari aggiustamenti della dose a causa dell'età. La sicurezza e l'efficacia della rufinamide nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono note; nessun dato disponibile.

Schema di somministrazione

Interruzione di Inovelon: se il trattamento con Inovelon va interrotto, ciò deve avvenire gradualmente. In alcuni studi clinici, Inovelon è stato interrotto riducendo gradualmente la dose ogni due giorni di circa il 25%.

Se sono state tralasciate una o più dosi, è necessaria una valutazione clinica individuale.

Modo di somministrazione

Inovelon è destinato all'uso orale e viene assunto due volte al giorno, di mattina e di sera, a intervalli di 12 ore, in due dosi uguali. Siccome si è osservato un effetto dipendente dagli alimenti, Inovelon va assunto preferibilmente con il cibo (vedere «Farmacocinetica»).

Compresse rivestite:

Le compresse rivestite con film vanno assunte con acqua. La compressa può essere divisa in corrispondenza della linea di incisione per facilitarne l'assunzione o per la somministrazione di una dose parziale. Se il paziente ha difficoltà di deglutizione, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e somministrate in mezzo bicchiere d'acqua.

Sospensione:

La sospensione orale di Inovelon va agitata energicamente prima di ogni assunzione. L'adattatore da introdurre nel flacone (Press-in-Bottle-Adapter, PIBA), accluso alla confezione, viene inserito fermamente nel collo del flacone prima dell'uso, rimanendovi per la durata dell'uso del flacone. Il tappo si adatta correttamente anche quando l'adattatore è inserito. La siringa dosatrice viene inserita nell'adattatore e la dose viene prelevata dal flacone capovolto. Dopo ogni utilizzo, il flacone va richiuso bene con il tappo a vite.

Le istruzioni per l'uso della siringa e dell'adattatore sono riportate di seguito:

1.Agitare bene prima dell'uso.

2.Premere (1) e ruotare (2) la capsula di chiusura per aprire il flacone.

3.Inserire l'adattatore nel collo del flacone fino a ottenere una perfetta tenuta.

4.Premere fino in fondo lo stantuffo della siringa per somministrazione orale.

5.Inserire il più possibile la siringa per somministrazione orale nell'apertura dell'adattatore.

6.Capovolgere e prelevare la quantità prescritta di sospensione dal flacone.

7.Riportare in posizione verticale ed estrarre la siringa.

8.Lasciare l'adattatore in posizione e riposizionare la capsula di chiusura sul flacone.

9.Dopo aver somministrato la sospensione, estrarre lo stantuffo dalla siringa e riporre entrambi i componenti in acqua calda e sapone. Trasferire quindi lo stantuffo e il corpo della siringa in acqua pulita, risciacquare e lasciare asciugare all'aria. Non asciugare con uno strofinaccio.

La dose prescritta di Inovelon sospensione orale può essere somministrata mediante un sondino di alimentazione enterale*. Seguire le istruzioni del produttore del sondino di alimentazione per somministrare il medicamento. Per garantire un dosaggio corretto, dopo la somministrazione della sospensione, il sondino di alimentazione enterale deve essere lavato almeno una volta con 1 ml d'acqua. (*: sondino in polivinilcloruro (PVC) di lunghezza non superiore a 40 cm e di diametro non superiore a CH 5.)

Controindicazioni

Sindrome congenita del QT corto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati triazolici o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

Sospensione orale: a causa del suo contenuto in sorbitolo, la sospensione orale non deve essere somministrata alle persone con intolleranza (ereditaria) al fruttosio. Non va impiegato nemmeno nelle persone con ipersensibilità ai parabeni (metil e propilparaidrossibenzoato E 218, E 216) e glicole propilenico (E1520).

Avvertenze e misure precauzionali

Stato di male epilettico

Durante gli studi di sviluppo clinico con rufinamide, si sono osservati casi di stato di male epilettico, ma tali casi non sono stati osservati con il placebo. Questi eventi hanno portato all'interruzione della rufinamide nel 20% dei casi. Se i pazienti sviluppano nuove forme di crisi epilettiche e/o se compare uno stato di male epilettico con una frequenza maggiore rispetto alla malattia iniziale del paziente, il rapporto beneficio-rischio della terapia deve essere rivalutato.

Riduzione dell'intervallo QT

In uno studio approfondito sull'effetto della rufinamide sull'intervallo QT, la rufinamide ha prodotto una riduzione dipendente dalla concentrazione dell'intervallo QTc. La sindrome congenita del QT corto è associata a un rischio aumentato di comparsa di morte cardiaca improvvisa o di aritmie ventricolari, soprattutto di fibrillazione ventricolare. Si ritiene che tali eventi compaiano soprattutto quando l'intervallo QT corretto scende al di sotto dei 300 msec. Negli studi formali sull'ECG, non sono stati descritti per la rufinamide riduzioni dell'intervallo QT al di sotto di 300 msec né segni di morte cardiaca improvvisa indotta dalla sostanza o di aritmie ventricolari. Tuttavia, è attualmente sconosciuta la rilevanza clinica dell'entità osservata per la rufinamide dell'accorciamento dipendente dalla concentrazione dell'intervallo QT. Pertanto, la rufinamide non va utilizzata nei pazienti con sindrome congenita del QT corto. È necessaria cautela anche quando si prende in considerazione la somministrazione di rufinamide assieme ad altre sostanze che accorciano l'intervallo QT.

Interruzione di Inovelon

Gli antiepilettici come Inovelon devono essere interrotti gradualmente, per ridurre la comparsa di possibili convulsioni da astinenza. In studi clinici, Inovelon è stato interrotto riducendo gradualmente la dose ogni due giorni di circa il 25%. Non sono disponibili dati sufficienti riguardanti l'interruzione di medicamenti antiepilettici dopo il controllo delle convulsioni con l'aggiunta di Inovelon.

Effetto sul sistema nervoso centrale

Il trattamento con rufinamide è stato associato a capogiri, sonnolenza, atassia e disturbi dell'andatura, che potrebbero causare un aumento delle cadute accidentali in questa popolazione (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti e gli infermieri devono essere prudenti, fino a quando non acquisiscono familiarità con i potenziali effetti di questo medicamento.

Reazioni di ipersensibilità

In trattamento con rufinamide, sono comparse severe reazioni di ipersensibilità agli antiepilettici, inclusa la DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, reazione al medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici) e la sindrome di Steven-Johnson. La sintomatologia è varia; di regola, ma non sempre, i pazienti presentavano febbre ed eruzione cutanea, con interessamento di altri organi. Altri effetti collaterali associati a un'ipersensibilità agli antiepilettici sono stati linfoadenopatie, anomalie ai test di funzionalità epatica ed ematuria. Siccome questa malattia si manifesta in modi diversi, possono comparire segni e sintomi in altri sistemi di organi qui non specificati. Questa sindrome è comparsa in stretta connessione temporale con l'inizio di una terapia con rufinamide e nella popolazione pediatrica. Se si sospetta questa reazione, la rufinamide va interrotta e va avviata un'altra terapia. Tutti i pazienti che sviluppano un'eruzione cutanea in trattamento con rufinamide vanno attentamente monitorati.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare delle misure contraccettive durante il trattamento con Inovelon. I medici devono cercare di garantire che venga utilizzato un metodo contraccettivo appropriato e valutare, sulla base della loro esperienza clinica, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, siano adeguati rispetto alla situazione clinica della singola paziente (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Ideazione e comportamenti suicidari

Ideazione e comportamento suicidari sono stati osservati in pazienti trattati con antiepilettici per diverse indicazioni. Una metanalisi di studi randomizzati controllati con placebo su medicamenti antiepilettici, ha inoltre dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Non sono noti i meccanismi di questo rischio e i dati disponibili non escludono un aumentato del rischio con Inovelon.

Pertanto, i pazienti vanno tenuti in osservazione, per poter rilevare i segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve prendere in considerazione un trattamento adeguato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere invitati a consultare il medico in caso di segni di ideazione o comportamento suicidari.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Compresse rivestite con film:

Le compresse contengono rispettivamente 20 mg (Inovelon 100 mg), 40 mg (Inovelon 200 mg) e 80 mg (Inovelon 400 mg) di lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento. Le compresse contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè sono praticamente «senza sodio».

Sospensione:

Sorbitolo: questo medicamento contiene 175 mg di sorbitolo per ml, equivalente a 150 mg/kg/giorno. Sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo. Sorbitolo è una fonte di fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento. Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento. Glicole propilenico: questo medicamento contiene 25 mg di glicole propilenico per ml, equivalente a 21.4 mg/kg. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati. Sodio: la sospensione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio». Acido benzoico: questo medicamento contiene 0.005 mg di acido benzoico per ml, equivalente a 0.004 mg/kg. Alcol benzilico: questo medicamento contiene 0.0003 mg di alcol benzilico per ml. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Parabeni: la sospensione contiene metilidrossi benzoato e propilidrossi benzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Interazioni

Influenza di altri medicamenti su Inovelon

Altri antiepilettici

Le concentrazioni di rufinamide non subiscono variazioni clinicamente rilevanti in caso di somministrazione concomitante di antiepilettici noti induttori enzimatici. Nei pazienti in trattamento con Inovelon che iniziano l'assunzione di valproato, possono comparire significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide (vedere le raccomandazioni nella rubrica «Posologia/impiego»).

Nell'aggiunta o nella sospensione di questi medicamenti o in caso di aggiustamento della dose di questi medicamenti durante una terapia con Inovelon, può essere necessario un aggiustamento della dose di Inovelon.

Non si osservano variazioni significative nella concentrazione di rufinamide in seguito alla co-somministrazione di lamotrigina, topiramato o benzodiazepine.

Influenza di altri medicamenti su Inovelon

Altri antiepilettici

Le interazioni farmacocinetiche tra rufinamide e altri antiepilettici sono state esaminate in pazienti affetti da epilessia, con l'uso del «Population Pharmacokinetic Modelling» (modellizzazione della farmacocinetica di popolazione). La rufinamide non sembra avere effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni allo stato stazionario di carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, topiramato o valproato.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di rufinamide 800 mg due volte al giorno e un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 35 μg e noretindrone 1 mg) per 14 giorni ha causato una riduzione media dell'AUC_0–24 dell'etinilestradiolo del 22% e dell'AUC_0-24 del noretindrone del 14%. Non sono stati condotti studi con altri contraccettivi orali o impiantabili. Alle donne in età fertile che usano contraccettivi ormonali, si raccomanda di utilizzare in aggiunta un metodo contraccettivo sicuro ed efficace (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Enzimi del citocromo P450

La rufinamide viene metabolizzata per idrolisi e non viene metabolizzata in misura rilevante dagli enzimi del citocromo P450. Inoltre, la rufinamide non inibisce l'attività degli enzimi del citocromo P450 (vedere «Farmacocinetica»). Pertanto, è improbabile che compaiano interazioni clinicamente significative a causa dell'inibizione del sistema del citocromo P450 da parte della rufinamide. È stato dimostrato che la rufinamide induce l'enzima CYP3A4 del citocromo P450 e può, quindi, ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati da questo enzima. L'effetto è stato lieve o moderato. L'attività media del CYP3A4, valutata in base alla clearance del triazolam, è risultata aumentata del 55% dopo 11 giorni di trattamento con rufinamide 400 mg due volte al giorno. L'esposizione al triazolam era ridotta del 36%. Dosi più elevate di rufinamide possono provocare un'induzione più pronunciata. Non si può escludere che la rufinamide riduca anche l'esposizione ad altri medicamenti metabolizzati da altri enzimi o trasportati da proteine di trasporto quali la P-glicoproteina.

Si raccomanda che i pazienti trattati con medicamenti metabolizzati dal sistema dell'enzima CYP3A siano tenuti sotto attenta osservazione per due settimane all'inizio o alla fine del trattamento con Inovelon, o dopo qualsiasi modifica sostanziale della dose. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione un aggiustamento della dose del medicamento co-somministrato. Queste raccomandazioni vanno osservate anche quando la rufinamide è utilizzata assieme a medicamenti con spettro terapeutico ristretto, quali warfarin e digossina.

Uno studio specifico sulle interazioni, condotto su soggetti sani, non ha messo in evidenza alcuna influenza della rufinamide, a una dose di 400 mg due volte al giorno, sulla farmacocinetica dell'olanzapina, un substrato del CYP1A2.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra rufinamide e alcool.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Rischi collegati all'epilessia e agli antiepilettici:

È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è due o tre volte superiore al valore di circa il 3% nella popolazione generale. Nella popolazione trattata, si è osservato un aumento della frequenza delle malformazioni con la politerapia; tuttavia, non è stato chiarito in che misura siano responsabili la terapia e/o la malattia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta bruscamente, perché un aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre che per il feto.

Rischi collegati alla rufinamide:

Gli studi effettuati sugli animali non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno, ma una fetotossicità dopo dosi che avevano portato a tossicità materna (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Non sono disponibili dati clinici sulle donne con gravidanze esposte.

Se si tengono in considerazione questi dati, la rufinamide non deve essere usata nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive, se non in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile devono adottare delle misure contraccettive durante il trattamento con Inovelon. I medici devono cercare di garantire che venga utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e valutare, sulla base della loro esperienza clinica, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, siano adeguati rispetto alla situazione clinica della singola paziente (vedere «Interazioni»).

Se una donna trattata con rufinamide ha intenzione di iniziare una gravidanza, l'indicazione per questo medicamento va attentamente valutata. Durante la gravidanza, una terapia antiepilettica efficace con rufinamide non deve essere interrotta bruscamente, perché un aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre che per il feto.

Allattamento

Non è noto se la rufinamide passi nel latte materno. A causa dei potenziali effetti dannosi per il lattante, l'allattamento deve essere evitato durante il trattamento con rufinamide.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Inovelon può causare capogiri, sonnolenza e visione confusa. A seconda della sensibilità individuale, Inovelon può avere un effetto più o meno marcato sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Ai pazienti bisogna raccomandare di essere prudenti nelle attività che richiedono un livello elevato di attenzione, come ad esempio la guida di veicoli o l'uso di macchine.

Inovelon sospensione orale può inoltre causare sintomi simili a quelli che compaiono dopo assunzione di alcool. Ai pazienti si raccomanda di non guidare veicoli e di non utilizzare macchine, se compaiono sonnolenza, capogiri o visione confusa.

Effetti indesiderati

Il programma di sviluppo clinico ha coinvolto oltre 1900 pazienti con diverse forme di epilessia, esposti alla rufinamide. Gli effetti indesiderati riportati più comunemente sono stati in generale cefalea, capogiri, affaticamento e sonnolenza. Gli effetti indesiderati più comuni, comparsi più frequentemente rispetto al placebo nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut in trattamento con rufinamide, sono stati sonnolenza e vomito. La severità degli effetti indesiderati è stata in generale lieve o moderata. Il tasso di interruzione a causa di effetti collaterali nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut è stato dell'8.2% nei pazienti che assumevano rufinamide e dello 0% nei pazienti che ricevevano il placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno comportato la sospensione della terapia nel gruppo di trattamento con rufinamide sono stati eruzione cutanea e vomito.

Di seguito, sono elencati gli effetti indesiderati la cui incidenza era superiore rispetto a quella degli effetti indesiderati comparsi con il placebo. Essi sono stati osservati negli studi in doppio cieco su pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut o nella popolazione totale esposta alla rufinamide. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo i termini preferiti MedDRA, la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza.

La frequenza deve essere indicata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: polmonite, influenza, rinofaringite, infezione dell'orecchio, sinusite, rinite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, disturbi alimentari, inappetenza.

Disturbi psichiatrici:

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza*, cefalea, capogiri*.

Comune: stato epilettico*, crisi convulsiva, anomalie della coordinazione*, nistagmo, iperattività psicomotoria, tremore.

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione confusa.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: capogiri.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito.

Comune: dolori epigastrici, stipsi, dispepsia, diarrea.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea*, acne.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: oligomenorrea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza.

Comune: disturbi dell'andatura*.

Esami diagnostici

Comune: riduzione del peso corporeo.

Traumatismo

Comune: lesione della testa, contusione.

* Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Popolazione pediatrica (1 - 4 anni): uno studio multicentrico in aperto, a gruppi paralleli, ha confrontato la rufinamide (n=25) a una dose fino a 45 mg/kg/giorno con altri antiepilettici a scelta dello sperimentatore (n=11), tutti somministrati come trattamento aggiuntivo in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 4 anni con LGS non adeguatamente controllata. Il profilo degli effetti indesiderati nella popolazione di questa età era simile a quello dei bambini dai 4 anni, degli adolescenti e degli adulti. Nel gruppo dei pazienti trattati con rufinamide, l'incidenza era maggiore di quella del gruppo con i trattamenti di confronto: vomito (24%), sonnolenza (16%), bronchite (12%), stipsi (12%), ridotto appetito (12%), tosse (12%), eruzione cutanea (12%), perdita di peso (8%), polmonite (8%), otite media (8%), gastroenterite (8%), congestione nasale (8%) e polmonite da aspirazione (8%) (vedere anche la rubrica «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La somministrazione ripetuta di 7200 mg/giorno non ha causato segni o sintomi pronunciati.

Trattamento

Dopo un sovradosaggio acuto, lo svuotamento dello stomaco può essere effettuato con lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esistono antidoti specifici per la rufinamide. Il trattamento deve essere di supporto e può prevedere l'emodialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AF03

Meccanismo d'azione

La rufinamide modula l'attività dei canali del sodio, prolungandone lo stato di inattività. La rufinamide è efficace in una serie di modelli animali di epilessia.

Efficacia clinica

Adulti, adolescenti e bambini dai 4 anni d'età

Inovelon (compresse rivestite con film) è stato utilizzato in uno studio in doppio cieco controllato con placebo a dosi fino a 45 mg/kg/giorno per 84 giorni in 139 pazienti con convulsioni non adeguatamente controllate nella sindrome di Lennox-Gastaut (con assenze atipiche e cadute). I pazienti di sesso maschile o femminile (tra i 4 e i 30 anni) sono stati inclusi, quando trattati contemporaneamente con uno, due o tre medicamenti antiepilettici a dose fissa. Tutti i pazienti dovevano aver avuto almeno 90 crisi convulsive nel mese precedente lo studio. È stato riscontrato un miglioramento significativo per tutti e tre i parametri primari: nella variazione percentuale della frequenza complessiva delle crisi convulsive dopo 28 giorni in fase di mantenimento rispetto al basale (–35.8% con Inovelon vs. 1.6% con il placebo, p= 0.0006), nel numero delle crisi tonico-atoniche (–42.9% con Inovelon vs. 2.2% con il placebo, p= 0.0002) e nella classificazione della severità delle crisi convulsive secondo la valutazione generale fatta dal genitore/tutore alla fine della fase in doppio cieco (fortemente o molto fortemente migliorata nel 32.2% con Inovelon vs. 14.5% nel gruppo placebo, p= 0.041). Nello studio sono state utilizzate dosi fino a 4000 mg/giorno (nell'intervallo 30–50 kg) o fino a 4800 mg/giorno (sopra i 50 kg) in un numero limitato di pazienti.

Un «Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling» (modellizzazione della farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione) ha dimostrato che la riduzione della frequenza delle crisi convulsive in generale e della frequenza delle crisi tonico-atoniche, il miglioramento della valutazione complessiva della severità delle crisi convulsive e l'aumento della probabilità di una riduzione della frequenza delle crisi dipendevano dalle concentrazioni di rufinamide.

Bambini da 1 a meno di 4 anni d'età

Uno studio controllato con principio attivo, multicentrico, in aperto ha confrontato la rufinamide come terapia aggiuntiva ad altri 1-3 AED (Anti-Epileptic Drugs, antiepilettici) scelti dallo sperimentatore in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e meno di 4 anni con LGS non sufficientemente controllata. 25 pazienti hanno ricevuto rufinamide come terapia aggiuntiva per 106 settimane a un dosaggio fino a 45 mg/kg/giorno in due somministrazioni singole. 12 pazienti hanno ricevuto un altro AED. L'obiettivo primario dello studio era quello di valutare un effetto sullo sviluppo cognitivo e sul comportamento nella popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e <4 anni con LGS. Inoltre, è stata condotta una caratterizzazione specifica per età della farmacocinetica ed è stata confrontata l'efficacia. Lo sviluppo cognitivo, il comportamento e lo sviluppo del linguaggio dei partecipanti trattati con rufinamide erano paragonabili a quelli dei partecipanti nel gruppo di trattamento con AED alternativi. Nel corso del tempo, nessuno dei due gruppi di trattamento ha mostrato una tendenza uniforme, in presenza tuttavia di piccole dimensioni del campione, quadro patologico più severo all'inizio dello studio in molti partecipanti e un alto tasso di interruzione in entrambi i gruppi di trattamento, per cui questi risultati non possono essere considerati conclusivi. La farmacocinetica della rufinamide valutata in un modello basato su popolazione era indipendente dalla dose e, tenendo conto del peso corporeo, non era significativamente dipendente dall'età, né come covariabile continua (1 - 35 anni) né come covariabile categoriale (categorie di età: da 1 a meno di 4 anni, e da 4 anni e oltre). Analogamente, l'esposizione nel gruppo da 1 a meno di 2 anni era paragonabile a quella dei partecipanti di età da 2 a meno di 4 anni. La co-somministrazione di acido valproico ha ridotto in maniera dipendente dalla concentrazione la clearance della rufinamide nei partecipanti di età compresa tra 1 e meno di 4 anni, come in quelli di età ≥4 anni.

A causa delle piccole dimensioni del campione in questo studio, i dati non sono stati sufficienti a fornire informazioni sulle differenze di efficacia nel controllo delle crisi convulsive tra i due gruppi di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti a circa 6 ore dall'assunzione. La concentrazione massima (Cmax) e l'AUC plasmatica della rufinamide aumentano sottoproporzionalmente rispetto alle dosi, sia nei soggetti sani e sia nei pazienti, a digiuno o a stomaco pieno, probabilmente a causa di un assorbimento dose-limitato. Dopo dosi singole, il cibo aumenta la biodisponibilità (AUC) della rufinamide di circa il 34% e la concentrazione plasmatica massima del 56%.

Inovelon sospensione orale e Inovelon compresse rivestite con film sono bioequivalenti.

Distribuzione

Negli studi in vitro, solo una piccola frazione della rufinamide (34%) era legata alle proteine sieriche umane, con l'albumina responsabile dell'80% circa di questo legame. Ciò indica un rischio minimo di interazioni farmacologiche per spiazzamento dai siti di legame nella somministrazione concomitante di altri medicamenti. La rufinamide era distribuita uniformemente tra eritrociti e plasma.

Metabolismo

La rufinamide viene eliminata quasi esclusivamente per via metabolica. La via metabolica principale è l'idrolisi del gruppo carbossilamidico nel derivato acido farmacologicamente inattivo CGP 47292. Il metabolismo mediato dal citocromo P450 è trascurabile. Non si può escludere completamente la formazione di piccole quantità di coniugati del glutatione.

La rufinamide ha dimostrato, in vitro, una capacità limitata o scarsamente significativa di agire come inibitore competitivo o basato sul meccanismo d'azione dei seguenti enzimi del P450 umani: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11-2.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 6-10 ore nei soggetti sani e nei pazienti epilettici. Se utilizzata due volte al giorno, a intervalli di 12 ore, la rufinamide si accumula nella misura prevista dalla sua emivita terminale, indicando che la farmacocinetica della rufinamide è indipendente dal tempo (cioè non vi è autoinduzione del metabolismo).

In uno studio con marcatori radioattivi su tre volontari sani, la sostanza madre (rufinamide) è stata il principale componente nel plasma, rappresentando circa l'80% della radioattività totale, mentre il metabolita CGP 47292 ne costituiva solo circa il 15%. I prodotti del metabolismo del medicamento sono stati eliminati prevalentemente per via renale, con l'84.7% della dose.

Linearità/non linearità

La biodisponibilità della rufinamide è dose-dipendente. Quando aumenta la dose, diminuisce la biodisponibilità.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

L'influenza del sesso sulla farmacocinetica della rufinamide è stata studiata con l'ausilio del «Population Pharmacokinetic Modelling». Questo studio indica che il sesso non influisce in misura clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della rufinamide.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con disfunzioni epatiche e quindi Inovelon non deve essere somministrato nei pazienti con insufficienza epatica severa.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di una dose singola da 400 mg di rufinamide non è risultata alterata in soggetti con insufficienza renale severa cronica, rispetto ai volontari sani. Tuttavia, i livelli plasmatici erano ridotti di circa il 30% quando l'uso della rufinamide era seguito da emodialisi; ciò suggerisce che l'emodialisi potrebbe essere una procedura utile in caso di sovradosaggio (vedere «Posologia/impiego» e «Posologia eccessiva»).

Le simulazioni di dati farmacocinetici provenienti da pazienti emodializzati con insufficienza renale severa cronica indicano che l'emodialisi (6 ore al giorno, 3 giorni alla settimana) non causa una riduzione clinicamente rilevante dei livelli di rufinamide (riduzione media di circa il 12%). Se in un paziente clinicamente stabile con rufinamide si osserva, dopo l'inizio del trattamento emodialitico, un cambiamento nella situazione delle crisi convulsive, ad esempio un aumento della frequenza (vedere «Posologia/impiego»), va preso in considerazione un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Uno studio di farmacocinetica su volontari anziani sani non ha messo in evidenza differenze significative nei parametri farmacocinetici, rispetto agli adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

Nei bambini, in generale, la clearance della rufinamide è più bassa che negli adulti; questa differenza è correlata alle dimensioni corporee. L'analisi della cinetica di popolazione di 115 pazienti, comprendenti 85 bambini (24 di 1 - 3 anni d'età, 40 di 4 - 11 anni e 21 di 12 - 17 anni), ha dimostrato che, tenendo conto del peso corporeo, la farmacocinetica non viene influenzata significativamente dall'età. Non sono stati condotti studi nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Dati preclinici

Gli studi farmacologici convenzionali sulla sicurezza non hanno messo in evidenza rischi speciali alle dosi clinicamente rilevanti.

Gli effetti tossici osservati nel cane, a concentrazioni simili a quelle dell'esposizione umana alla dose massima raccomandata, comprendevano alterazioni epatiche con trombi biliari, colestasi e innalzamento degli enzimi epatici, ritenuti correlati all'aumento delle secrezioni biliari in questa specie animale. Negli studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nella scimmia, non sono stati individuati segni di un rischio associato.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo, si sono messe in evidenza riduzioni dello sviluppo del feto e del tasso di sopravvivenza e alcuni aborti causati da effetti tossici nella madre. Tuttavia, non si sono osservati nella prole effetti sulla morfologia e sulle funzioni, quali l'apprendimento e la memoria. Inovelon non è risultato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio.

Il profilo di tossicità della rufinamide negli animali giovani è simile a quello degli animali adulti. Un ridotto aumento del peso corporeo si è osservato nel ratto e nel cane giovani. Nel ratto giovane, si è osservata un'ipertrofia epatocellulare centrolobulare adattativa a dosi di 150 mg/kg, e vacuolizzazione citoplasmatica ipofisaria a dosi di 50 e di 150 mg/kg. Nel cane giovane, si sono ritrovati livelli sierici elevati di alanina aminotransferasi e depositi di pigmenti marroni nel fegato. I cani che ricevevano 200 mg/kg dall'età di sei settimane (corrispondente a un'esposizione plasmatica (AUC) nell'area di esposizione terapeutica) presentavano un aumento del peso epatico e una lieve riduzione dello sviluppo e dell'assunzione di alimenti, rispetto al gruppo di controllo. Tutte queste alterazioni sono risultate reversibili entro 4-10 settimane.

La rufinamide non è risultata genotossica e non ha presentato potenziale cancerogeno. Un effetto indesiderato non osservato negli studi clinici, ma osservato negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l'uso umano, è stato una mielofibrosi del midollo osseo nello studio sulla cancerogenicità nel topo. Le neoplasie ossee benigne (osteomi) e l'iperostosi osservate nel topo sono state ritenute un risultato dell'attivazione di un virus specifico del topo, da parte degli ioni fluoruro rilasciati durante il metabolismo ossidativo della rufinamide.

Per quanto riguarda il potenziale immunotossico, si sono osservate ipoplasia timica e involuzione timica nel cane in uno studio di 13 settimane, con risposta significativa alla dose più elevata nel maschio. Nello studio di 13 settimane, sono segnalate nelle femmine alterazioni midollari e linfatiche con una debole incidenza. Nel ratto si sono osservate riduzione della cellularità midollare e atrofia timica solo nello studio sulla cancerogenicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film: non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Sospensione orale: non conservare a temperature superiori a 30 °C. La sospensione va utilizzata entro 90 giorni dall'apertura.

Numero dell'omologazione

58097, 62066 (Swissmedic).

Confezioni

Inovelon 100 mg (divisibile) (attualmente non in commercio) [B]

Inovelon 200 mg (divisibile): 60 compresse rivestite con film (50 compresse rivestite con film attualmente non in commercio) [B]

Inovelon 400 mg (divisibile): 100 compresse rivestite con film (50, 60 e 200 compresse rivestite con film attualmente non in commercio) [B]

Inovelon 40 mg/ml: 1 flacone con chiusura a prova di bambino da 460 ml di sospensione orale, 2 siringhe dosatrici calibrate da 20 ml e un adattatore da introdurre nel flacone. [B]

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Settembre 2022.