Ramipril HCT Zentiva®
Helvepharm AG
Composizione
Principi attivi
Ramiprilum e hydrochlorothiazidum.
Sostanze ausiliarie
1 compressa di Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg contiene: Amylum pregelificatum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Natrii stearylis fumaras (corrisp. natrium 0,015 mg).
1 compressa di Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg contiene: Amylum pregelificatum, Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Natrii stearylis fumaras (corrisp. natrium 0,03 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa (divisibile) di Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
1 compressa (divisibile) di Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Ipertensione in pazienti che necessitano un trattamento combinato.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La posologia viene stabilita caso per caso, in base alla riduzione desiderata e alla tolleranza. Sarà il medico a stabilire la durata del trattamento con Ramipril HCT Zentiva.
La posologia abituale è una compressa di Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg o di Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg al giorno. Con queste dosi la pressione arteriosa di solito si normalizza. Se la pressione arteriosa è troppo bassa, la dose può essere ridotta fino alla metà. Se la pressione arteriosa non risponde sufficientemente bene, la posologia può essere aumentata fino a un massimo di 2 compresse di Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg al giorno per almeno 3 settimane.
Dopo la prima dose di Ramipril HCT Zentiva può insorgere ipotonia sintomatica, soprattutto in pazienti ipovolemici o iponatremici in seguito a trattamento con diuretici.
In caso di deplezione idrosodica, questa dovrà essere corretta prima di iniziare il trattamento.
In pazienti precedentemente trattati con un diuretico, si deve prendere in considerazione la possibilità di interromperne l'assunzione, o perlomeno di ridurne il dosaggio, almeno 2 o 3 giorni (o più, a seconda della durata d'azione del diuretico) prima di iniziare il trattamento con Ramipril HCT Zentiva.
Se tale interruzione non è possibile, si raccomanda di iniziare con una dose minima (1,25 mg/giorno) di ramipril in combinazione con il diuretico in questione, per poi aumentare fino a una dose iniziale di ½ o 1 compressa di Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg al giorno.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I tiazidici devono essere utilizzati con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (ad es. in caso di grave malattia epatica avanzata), perché le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo del coma epatico. Si sconsiglia l'uso di tiazidici, soprattutto nei pazienti in precoma o in coma epatico.
Non esistono esperienze sull'uso di Ramipril-HCT in pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina compresa tra 30-80 ml/min), il trattamento con Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg deve essere iniziato dopo un aumento graduale della dose di ramipril. La dose massima giornaliera consentita è di 1 compressa di Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg.
Gli anziani spesso presentano una funzionalità renale ridotta. Per questo motivo è necessario stabilire una riduzione della dose corrispondente in base a ogni singolo paziente.
Bambini e adolescenti
In mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia, si sconsiglia l'utilizzo di Ramipril HCT Zentiva nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Modo di somministrazione
Le compresse di Ramipril HCT Zentiva devono essere inghiottite senza essere masticate, durante o dopo la colazione con sufficiente liquido.
Controindicazioni
Ipersensibilità al ramipril, ad altri ACE-inibitori, ai tiazidici compresa l'idroclorotiazide, ai derivati dei sulfamidici o ad una delle sostanze ausiliarie, grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min.) o insufficienza epatica e nei pazienti in dialisi, stenosi dell'arteria renale con ripercussioni emodinamiche (bilaterale o unilaterale), deplezione di liquidi e squilibrio elettrolitico clinicamente significativi, che potrebbero peggiorare con Ramipril HCT Zentiva.
Ramipril HCT Zentiva è controindicato nei pazienti con edema di Quincke ereditario o che avevano sviluppato in precedenza un edema di Quincke durante il trattamento con un altro ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
L'utilizzo concomitante di ACE-inibitori e di terapie extra-corporee che portano il sangue a contatto con superfici a carica negativa deve essere evitato, in quanto potrebbero insorgere reazioni anafilattoidi gravi potenzialmente letali e persino shock. Tali terapie extra-corporee comprendono la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alta velocità (ad es. il poliacrilonitrile) e l'aferesi di LDL con destrano solfato (attenersi alle indicazioni del produttore della membrana).
·Associazione con medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti diabetici (di tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min/ 1,73 m2).
·Associazione con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) nei pazienti con nefropatia diabetica.
·Gli ACE-inibitori, tra cui Ramipril HCT Zentiva non devono essere somministrati in associazione con sacubitril/valsartan perché aumentano il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
·L'uso concomitante di racecadotril e ACE-inibitori, tra cui Ramipril HCT Zentiva, è sconsigliato se vi sono precedenti di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (ad es. ramipril) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
·In linea di principio, Ramipril HCT Zentiva non deve essere usato in gravidanza.
Avvertenze e misure precauzionali
Inibitori del recettore dell'angiotensina e della neprilisina (ARNI)
L'utilizzo concomitante di un ACE-inibitore con sacubitril/valsartan è controindicato perché fa aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con Ramipril HCT Zentiva deve essere iniziato dopo avere eliminato sacubitril/valsartan dall'organismo (devono trascorrere almeno 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose). Viceversa, se si passa da Ramipril HCT Zentiva al sacubitril/valsartan, è necessario che Ramipril HCT Zentiva venga eliminato dall'organismo prima di poter iniziare il trattamento con sacubitril/valsartan (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Ramipril HCT Zentiva non è un trattamento di prima linea dell'iperaldosteronismo primitivo.
Si sconsiglia il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) associando Ramipril HCT Zentiva con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o con medicamenti contenenti aliskiren perché, rispetto a una monoterapia, fa aumentare il rischio di ipotensione, sincope, iperkaliemia ed alterazioni della funzionalità renale (fino a provocare un'insufficienza renale acuta), soprattutto nei pazienti che sono all'inizio del trattamento e sono normotesi/ipertesi. Tuttavia, qualora fosse considerata assolutamente necessaria, tale associazione dovrà essere somministrata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti ematici e della pressione arteriosa.
L'utilizzo di Ramipril HCT Zentiva in associazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete (tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m2) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Iperstimolazione del sistema renina-angiotensina
Si raccomanda particolare prudenza nel trattamento di pazienti che presentano una iperstimolazione del sistema renina-angiotensina. ll rischio di un improvviso caduta della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all'inibizione dell'ACE è elevato. La somministrazione della prima dose o di un aumento iniziale della dose deve essere accompagnata da un monitoraggio della pressione arteriosa, fino a quando non c'è più motivo di temere un'improvvisa caduta della pressione arteriosa. Si può prevedere un'attivazione significativa del sistema renina-angiotensina nei seguenti pazienti:
·pazienti con ipertensione arteriosa grave, in particolare ipertensione maligna;
·pazienti disidratati o carenti di sali, o a rischio di disidratazione (ad es. a causa di un'assunzione insufficiente di liquidi o NaCl, o in seguito a diarrea, vomito o sudorazione eccessiva senza compensazione delle perdite idrosaline);
·pazienti trattati con terapia diuretica;
·pazienti con insufficienza cardiaca, soprattutto severa;
·pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dovuta a disturbi delle valvole cardiache, ad es. stenosi mitralica o aortica con ripercussioni emodinamiche;
·pazienti con stenosi delle arterie renali con ripercussioni emodinamiche (può essere necessaria un'interruzione di terapia diuretica).
Prima di iniziare il trattamento è necessario compensare la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di sale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca associata, questo deve ovviamente essere attentamente valutato rispetto al rischio di sovraccarico di volume. Prima di iniziare il trattamento, correggere eventuali disidratazioni, ipovolemia o deplezione di sodio. Se queste alterazioni sono clinicamente significative, il trattamento con Ramipril HCT Zentiva può essere iniziato o continuato solo se si adottano contemporaneamente misure per evitare eccessiva ipotensione e compromissione renale.
Pazienti con rischio elevato di grave caduta della pressione
Inizialmente, i pazienti in cui una caduta indesiderata della pressione arteriosa potrebbe avere gravi conseguenze (ad es. in caso di stenosi delle arterie coronarie o delle arterie cerebrali con ripercussioni emodinamiche) dovrebbero essere monitorati allo stesso modo.
Per valutare la piena portata dell'ipotensione acuta e prendere in considerazione le procedure interventistiche necessarie, è opportuno controllare in generale la pressione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose di Ramipril HCT Zentiva e dopo ogni incremento della dose fino a quando non sia stata scongiurata un'ipotensione acuta rilevante.
Una caduta improvvisa della pressione arteriosa dovrebbe richiedere le seguenti cure: mettere il paziente a letto con le gambe sollevate, trattare lo shock mediante espansione di volume del sangue o assunzione di liquidi e adottare qualsiasi altra misura appropriata.
Funzionalità renale
I diuretici tiazidici possono risultare inefficaci nei pazienti con insufficienza renale. Sono inefficaci se la clearance della creatinina è pari o inferiore a 30 ml/min.
I pazienti con valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 80 ml/min devono essere trattati con Ramipril HCT Zentiva solo quando la somministrazione delle dosi corrispondenti delle sostanze isolate ha dimostrato che le posologie della combinazione sono indicate.
Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale, soprattutto nelle prime settimane di terapia. I pazienti con insufficienza cardiaca, malattia vascolare renale (ad es. stenosi delle arterie renali ancora senza evidenza emodinamica o stenosi di arteria renale monolaterale con effetti emodinamici), con disfunzione renale pregressa o trapianto di reni dovranno essere monitorati con particolare attenzione.
Valori di laboratorio
La monoterapia con ACE-inibitori può causare iperkaliemia, mentre l'ipokaliemia è spesso la conseguenza del trattamento con tiazidici. Studi controllati condotti con Ramipril HCT Zentiva hanno dimostrato che il ramipril riduce l'escrezione renale di potassio causata dall'idroclorotiazide.
ll ramipril aumenta l'escrezione renale di sodio.
Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio, potassio, calcio, acido urico, creatinina e glicemia.
I livelli di potassio devono essere monitorati con particolare frequenza nei casi di insufficienza renale e anche in caso di associazione con diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone) o sali di potassio.
In alcuni pazienti ipertesi senza insufficienza renale trattati con ramipril può verificarsi un lieve aumento, di solito transitorio, dei livelli di urea e creatinina. Questo fenomeno si verifica soprattutto quando il ramipril è associato a un diuretico. In questo caso, il trattamento con Ramipril HCT Zentiva deve essere interrotto. Una volta ripristinati i valori normali, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore o con uno solo dei due principi attivi.
Un'ipercalcemia significativa può rivelare un iperparatiroidismo latente. ll trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare gli esami sulla funzionalità delle ghiandole paratiroidee.
Malattie epatiche
Ramipril HCT Zentiva deve essere usato con cautela, poiché anche piccole variazioni dei livelli di elettroliti sierici o del volume ematico possono portare al coma epatico. In caso di funzionalità epatica compromessa, la trasformazione di ramipril in ramiprilato può essere ritardata, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Inoltre, l'escrezione del ramiprilato può essere rallentata.
Intervento chirurgico/anestesia
In caso di procedure interventistiche maggiori o di anestesia con medicamenti che riducono la pressione arteriosa, il ramipril blocca il sistema renina-angiotensina, che non può più attivarsi in caso di ipotensione. Se si verifica un'ipotensione, questa deve essere compensata mediante espansione di volume del sangue.
Leucopenia/piastrinopenia
La conta-formula leucocitaria deve essere monitorata; questi controlli devono essere particolarmente frequenti all'inizio del trattamento e nei pazienti a rischio, come definito nella rubrica «Effetti indesiderati». Se compaiono segni di immunodeficienza in concomitanza con leucopenia o con la tendenza all'emorragia in seguito a trombocitopenia, è necessario controllare l'emocromo.
Edema di Quincke
Un edema angioneurotico può risultare fatale e richiedere misure di emergenza. Il trattamento con ACE-inibitore deve essere sospeso immediatamente. La sindrome angioneurotica può colpire anche il viso, la lingua, l'apparato vocale e la laringe.
Durante la terapia con un ACE-inibitore si possono osservare edemi angioneurotici a livello intestinale.
Il rischio di angioedemi potrebbe risultare maggiore nei pazienti trattati simultaneamente con un inibitore del mTOR (ad es. temsirolimus), un inibitore della DPP-4 (ad es. vildagliptin) o un inibitore della neprilisina (ad es. sacubitril, racecadotril). Nei pazienti che utilizzano già un ACE-inibitore, si raccomanda la massima prudenza sin dall'inizio del trattamento con un inibitore del mTOR, un inibitore della DPP-4 o un inibitore della neprilisina (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione agli imenotteri
In casi rari, nei pazienti trattati con un ACE-inibitore possono insorgere reazioni anafilattiche potenzialmente letali in occasione di una desensibilizzazione al veleno d'insetto. Tali reazioni possono essere attenuate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima della desensibilizzazione. In tal caso il ramipril non deve essere sostituito con un betabloccante. Accade raramente che insorgano reazioni anafilattiche dopo punture di insetti.
Effusione coroideale, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta
L'idroclorotiazide è un sulfamidico. I sulfamidici o i derivati dei sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica che può portare ad effusione coroideale con difetti del campo visivo, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta. Ciò si manifesta con una riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare, che insorge generalmente a poche ore o settimane dall'inizio dell'assunzione del medicamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento iniziale consiste nell'interrompere l'assunzione del medicamento il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare non può essere controllata con altri mezzi, si deve prendere in considerazione un trattamento chirurgico o medico tempestivo. Un'allergia preesistente ai sulfamidici o alle penicilline potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Cancro della cute non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del registro nazionale dei tumori danese, si è osservato un aumento del rischio di cancro della cute non-melanoma (CPNM) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma squamoso (SCC)] associato all'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo del CPNM.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di CPNM e invitati a sottoporsi a controllo regolare della cute, per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Per ridurre al minimo il rischio di cancro della cute, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive, quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, di una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato CPNM in precedenza (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Insufficienza respiratoria acuta
In seguito all'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati rarissimi casi gravi di insufficienza respiratoria acuta, in particolare di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente da pochi minuti a poche ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi comprendono inizialmente dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta una diagnosi di ARDS, Ramipril HCT Zentiva deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che hanno sviluppato ARDS in precedenza dopo aver assunto idroclorotiazide.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Associazioni controindicate e non raccomandabili
La somministrazione concomitante di un ACE-inibitore, tra cui Ramipril HCT Zentiva con l'associazione sacubitril/valsartan può aumentare il rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
È stato osservato un rischio maggiore di angioedema in occasione dell'uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori della neprilisina (NEP, endopeptidasi neutra) quale il racecadotril (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Terapie extra-corporee che comportano un contatto del sangue con superfici con carica negativa, ad es. dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso o le aferesi di LDL con destrano solfato: rischio di reazioni anafilattoidi gravi (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio e ogni altro medicamento che potrebbe indurre un rialzo della kaliemia: aumento marcato e talvolta grave del potassio sierico, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Un trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio o medicamenti che aumentano il rischio di iperkaliemia richiede un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio.
Aliskiren: l'associazione di Ramipril HCT Zentiva con medicamenti contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o insufficienza renale moderata ed è sconsigliata nelle altre categorie di pazienti (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).
ARA-II: l'associazione di Ramipril HCT Zentiva con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica ed è sconsigliata negli altri pazienti (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).
Associazioni che richiedono precauzioni o particolare attenzione
Poiché i simpaticomimetici vasocostrittori possono ridurre l'azione antipertensiva di Ramipril HCT Zentiva, è necessario controllare frequentemente la pressione arteriosa.
Le perdite di potassio e/o di magnesio possono aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente glucocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, liquirizia (consumo massiccio), lassativi (uso prolungato) o medicamenti kaliuretici.
Le variazioni delle concentrazioni di elettroliti (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia) possono determinare un aumento della tossicità digitalica.
L'escrezione di sali di litio può essere ridotta, con conseguente aumento della tossicità del litio. Se si rende necessario il trattamento con sali di litio, i livelli di litio devono essere attentamente monitorati.
L'azione antipertensiva può essere potenziata dall'associazione di Ramipril HCT Zentiva con antipertensivi o altre sostanze che possono causare un calo della pressione arteriosa (come i nitroderivati, gli antidepressivi triciclici o gli anestetici).
Un maggiore apporto di NaCl contenuto negli alimenti può ridurre l'azione ipotensiva di Ramipril HCT Zentiva.
Gli antinfiammatori non steroidei (quali l'indometacina e acido acetilsalicilico) possono ridurre l'effetto antipertensivo di Ramipril HCT Zentiva nonché indurre un aumento dei livelli di potassio e un'insufficienza renale acuta. Dopo la somministrazione di dosi elevate di salicilati, è possibile che l'idroclorotiazide ne aumenti la tossicità a livello del SNC.
L'eparina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Se vengono somministrati contemporaneamente medicamenti immunosoppressori, citostatici, corticosteroidi, allopurinolo, procainamide e altre sostanze che possono alterare l'emocromo, è più probabile che si verifichino alterazioni dell'emocromo.
L'uso della metildopa può provocare emolisi.
L'idroclorotiazide può indebolire l'azione degli antidiabetici. Se il ramipril viene assunto contemporaneamente ad antidiabetici (ad es. insulina e sulfamidici ipoglicemizzanti), si deve tenere conto del rischio di un ulteriore calo della glicemia. Si suppone che gli ACE-inibitori aumentino la sensibilità dei tessuti all'insulina. I diabetici devono essere informati dell'insorgenza di reazioni ipoglicemiche ed essere quindi monitorati.
L'azione degli uricosurici può essere ridotta.
L'assorbimento dell'idroclorotiazide può essere ridotto dagli scambiatori di ioni somministrati per uso enterale, come ad es. la colestiramina. L'idroclorotiazide può potenziare e prolungare l'azione dei miorilassanti di tipo curaro.
Il ramipril può potenziare l'effetto dell'alcol.
Desensibilizzazione: la probabilità e il grado di gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi ai veleni degli insetti aumentano in presenza di ACE-inibitori.
Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti trattati simultaneamente con ACE-inibitori e vildagliptin.
Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti trattati con ACE-inibitori e inibitori del mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Studi clinici e studi sugli animali con ramipril e idroclorotiazide hanno mostrato effetti indesiderati sul feto. In linea di principio, Ramipril HCT Zentiva non deve essere usato in gravidanza. Prima di iniziare una terapia con Ramipril HCT Zentiva, è necessario escludere l'eventualità di una gravidanza. La gravidanza deve essere evitata a meno che non sia disponibile al momento opportuno un protocollo terapeutico alternativo che escluda gli ACE-inibitori e i diuretici.
L'assunzione di ramipril nel 2o e 3o trimestre può provocare lesioni renali e malformazioni del viso e del cranio nel feto. In utero, il feto è esposto a un potenziale rischio di ipotonia. Nel neonato è stato osservato un basso peso alla nascita, ridotta perfusione renale e anuria. Nella madre è stata osservata la presenza di oligoidramnios, probabilmente correlata alla ridotta funzionalità renale del feto. Dopo tale esposizione in utero, a tutti i neonati vanno rilevati con cura i valori di escrezione urinaria, di iperkaliemia e della pressione arteriosa. All'occorrenza, si prenderanno tutte le misure mediche necessarie, ad esempio reintegrazione di liquidi o dialisi, per eliminare l'ACE-inibitore dalla circolazione sanguigna.
L'idroclorotiazide è stata utilizzata in 7500 gestanti che hanno portato a termine la gravidanza. Un totale di 107 donne di questo gruppo sono state esposte durante il primo trimestre di gravidanza. Durante la seconda metà della gravidanza, esiste il rischio di piastrinopenia nel neonato. È possibile che i disturbi elettrolitici della madre abbiano un impatto sul feto.
Allattamento
Poiché il ramipril e l'idroclorotiazide passano nel latte materno, Ramipril HCT Zentiva non deve essere prescritto a una donna che allatta. Se il trattamento è necessario durante l'allattamento, l'allattamento deve essere interrotto. È noto che i tiazidici possono inibire l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Ramipril HCT Zentiva ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.
L'abbassamento della pressione arteriosa può compromettere la concentrazione e la vigilanza, e quindi la capacità di partecipare attivamente al traffico pubblico o di manovrare macchine, soprattutto all'inizio del trattamento e in combinazione con l'alcol.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati osservati si limitano a quelli già descritti per ramipril e idroclorotiazide.
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Frequenza non nota: cancro della cute non melanoma (CPNM) [carcinoma basocellulare e carcinoma squamoso].
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di eritrociti, diminuzione dei livelli di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero di piastrine.
Frequenza non nota: depressione midollare, neutropenia, comprese agranulocitosi, pancitopenia ed eosinofilia, emoconcentrazione in un quadro di disidratazione.
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: reazioni anafilattiche o anafilattoidi (le reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a punture di insetti sono favorite dalla somministrazione di ACE-inibitori). Reazione anafilattica, aumento dei livelli di anticorpi nucleari.
Patologie endocrine
Frequenza non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: controllo inadeguato del diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio, aumento dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli sierici di acido urico, peggioramento della gotta, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue.
Non comune: anoressia, inappetenza, ipokaliemia, sete eccessiva.
Molto raro: iperkaliemia.
Frequenza non nota: iponatremia, glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, disidratazione.
Disturbi psichiatrici
Non comune: umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno compresa sonnolenza.
Frequenza non nota: confusione, agitazione, disturbi dell'attenzione (difficoltà di concentrazione).
Patologie del sistema nervoso
Comune: dolori al capo, lievi stordimenti mentali.
Non comune: vertigini, parestesia, tremiti, disturbi dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia (disturbo del gusto), ageusia (scomparsa del gusto).
Frequenza non nota: ischemia cerebrale, compresi ictus e attacco ischemico transitorio, riduzione delle capacità psicomotorie (riduzione delle capacità di reazione), parosmia (disturbi dell'olfatto).
Patologie dell'occhio
Non comune: disturbi visivi, compreso visione offuscata, congiuntivite.
Frequenza non nota: xantopsia (visione gialla), effusione coroideale, riduzione della secrezione lacrimale, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta (idroclorotiazide, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito.
Frequenza non nota: disturbi dell'udito.
Patologie cardiache
Non comune: ischemia miocardica compresa angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico.
Frequenza non nota: infarto miocardico.
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, riduzione della pressione arteriosa ortostatica (disturbo della regolazione ortostatica), sincope, flush.
Frequenza non nota: trombosi nel contesto di grave disidratazione, stenosi vascolare, ipoperfusione (esacerbazione dei disturbi dell'infusione), sindrome di Raynaud.
Molto raro: vasculite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse irritativa non produttiva.
Non comune: sinusite, dispnea, congestione nasale.
Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Frequenza non nota: broncospasmo, compresi asma aggravata, alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno.
Patologie gastrointestinali
Non comune: reazioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio gastrointestinale, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi, gengivite.
Molto raro: vomito, stomatite aftosa (reazione infiammatoria del cavo orale), glossite, diarrea, dolore nella parte superiore dell'addome, secchezza orale.
Frequenza non nota: pancreatite (esiti fatali sono stati riportati eccezionalmente con gli ACE-inibitori), aumento degli enzimi pancreatici, edema di Quincke a livello intestinale, infiammazione delle ghiandole salivari.
Patologie epatobiliari
Non comune: epatite colestatica o citolitica (molto eccezionalmente con esito fatale), aumento degli enzimi epatici e/o della concentrazione di bilirubina, colecistite dovuta a calcoli.
Frequenza non nota: insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: edema di Quincke: molto eccezionalmente l'ostruzione delle vie aeree causata da un edema di Quincke può essere fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi (sudorazione eccessiva), eruzione cutanea, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia.
Frequenza non nota: necrosi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazione da fotosensibilità, onicolisi, esantema ed enantema psoriasiformi o pemfigoidi, orticaria, lupus eritematoso.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mialgia.
Frequenza non nota: artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscolo-scheletrica, tetania.
Patologie renali e urinarie
Non comune: compromissione renale, compresa insufficienza renale acuta, secrezione urinaria aumentata, aumento dei livelli sierici di urea e di creatinina.
Frequenza non nota: nefrite interstiziale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza erettile transitoria.
Frequenza non nota: libido diminuita, ginecomastia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, astenia.
Non comune: dolore toracico, febbre.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, si è osservata un'associazione cumulativa dose-dipendente tra l'idroclorotiazide e il CPNM (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I sintomi di un'eventuale posologia eccessiva sono i seguenti: diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione pronunciata e shock), insufficienza renale, squilibrio elettrolitico, aritmie, bradicardia, disturbi della coscienza con possibile coma, crisi convulsive cerebrali, paresi, ileo paralitico.
Trattamento
Le misure da adottare saranno finalizzate al trattamento dei sintomi e al sostegno delle condizioni generali. L'ipotensione può essere trattata mediante reintegrazione di volume con soluzione fisiologica contenente NaCl, eventualmente integrata dalla somministrazione di agonisti α-adrenergici e, se disponibile, di angiotensina II (angiotensinamide).
Subito dopo l'assunzione, cercare di eliminare il medicamento inducendo il vomito o facendo un lavaggio gastrico. È possibile somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento. La disidratazione, gli squilibri elettrolitici, il coma epatico e l'ipotensione devono essere affrontati con un trattamento standard.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C09BA05
Meccanismo d'azione/Farmacodinamica
Il ramipril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Si tratta di un profarmaco idrolizzato dalle esterasi epatiche nel suo metabolita attivo, il ramiprilato. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico.
Cancro della cute non melanoma (CPNM): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, si è osservata un'associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide (HCTZ) e CPNM. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di carcinoma basocellulare (CB) e 8629 casi di carcinoma squamoso (CCS) confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un rapporto di probabilità (odds ratio - OR) aggiustato di 1,29 (intervallo di confidenza del 95%: 1,23-1,35) per il CB e di 3,98 (intervallo di confidenza al 95%: 3,68-4,31) per il CCS. Si è osservata un'evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il CB che per il CCS. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (CE) e l'esposizione all'HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio. È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (intervallo di confidenza al 95%: 1,7-2,6), aumentato fino a un OR di 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (≥25 000 mg) e un OR di 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (≥100 000 mg) (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Efficacia clinica
Studi clinici hanno dimostrato che il trattamento dell'ipertensione con una combinazione di ramipril e idroclorotiazide può essere più efficace del trattamento con una sola di queste sostanze. L'efficacia complementare di queste due sostanze fa sì che il ramipril e l'idroclorotiazide possano essere somministrati a dosi inferiori rispetto all'uso in monoterapia.
Farmacocinetica
Ramipril
Assorbimento
Il ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto entro un'ora. L'ingestione concomitante di cibi influenza minimamente l'assorbimento di ramipril (riduzione di circa 6%).
Il ramipril è idrolizzato mediante esterasi epatiche nel suo metabolita attivo, il ramiprilato (acido carbonico), la cui concentrazione plasmatica massima è raggiunta da 2 a 4 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta del ramipril dopo somministrazione per uso orale è del 28%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ramipril è di circa 90 litri. Il volume di distribuzione relativo del ramiprilato è di circa 500 litri. Se il medicamento viene preso tutti i giorni alla dose consigliata, la concentrazione plasmatica di ramiprilato raggiunge lo stato stazionario al 4° giorno.
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Metabolismo
Il profarmaco ramipril subisce un effetto di primo passaggio epatico (idrolisi), essenziale alla formazione dell'unico metabolita attivo, il ramiprilato. Il ramiprilato è ulteriormente degradato in metaboliti inattivi, come gli acidi glucuronici coniugati e gli esteri della dichetopiperazina. Il ramiprilato va incontro a glucuronazione e trasformato in ramiprilato di dichetopiperazina.
Eliminazione
Dopo l'assorbimento orale di 10 mg di ramipril marcato radioattivamente, circa il 40% della radioattività viene eliminato nelle feci e il 60% nelle urine. Dopo iniezione endovenosa di ramipril, circa il 50-60% viene eliminato nelle urine. Dopo iniezione endovenosa di ramiprilato, il 70% viene eliminato nelle urine e il 30-50% viene eliminato per via non urinaria. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti portatori di drenaggio biliare, quantità pressappoco uguali di ramipril e dei suoi metaboliti sono eliminate nelle urine durante le prime 24 ore. L'80-90% circa dei metaboliti individuati nelle urine e nella bile è costituito da ramiprilato o metaboliti di ramipril.
L'emivita effettiva, importante ai fini della posologia, è di 13-17 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute. L'emivita iniziale di distribuzione e di eliminazione è di 3 ore. Lo stato terminale di eliminazione, caratterizzato da livelli plasmatici di ramiprilato molto bassi, è di circa 4-5 giorni. Questo stato terminale di eliminazione non dipende dalla dose e corrisponde a una saturazione della capacità di legame enzimatico per il ramiprilato. Malgrado questo lungo stato terminale, la concentrazione plasmatica del ramiprilato raggiunge lo stato stazionario il 4° giorno dopo una singola somministrazione giornaliera pari o superiore a 2,5 mg di ramipril.
Gli esami di laboratorio hanno dimostrato un'inibizione totale e costante di 7 pmol/l e un'emivita di eliminazione del ramiprilato a carico dell'enzima di conversione di 10,7 ore. Anche dopo due settimane di trattamento in pazienti sani e in pazienti ipertesi con 1x5 mg di ramipril, non si è osservato alcun accumulo significativo di ramipril e ramiprilato.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L'idroclorotiazide viene assorbita ad un tasso di circa il 60-80% e le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte in 1,5-4 ore.
Distribuzione
L'idroclorotiazide è legata per circa il 40% alle proteine plasmatiche.
Eliminazione
La curva di concentrazione plasmatica è bifasica, con un'emivita di eliminazione di 5-15 ore nello stato terminale. L'idroclorotiazide viene escreta quasi completamente dai reni in forma non metabolizzata (Q0=0,05).
Associazione
Gli studi sulla somministrazione a dose singola non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto alla somministrazione di entrambe le sostanze. Non si prevede un accumulo di sostanze attive dopo la somministrazione ripetuta del prodotto.
La biodisponibilità di ramipril e idroclorotiazide non è alterata quando queste due sostanze vengono somministrate contemporaneamente. L'associazione contenuta nella compressa è biologicamente equivalente ai due principi attivi somministrati separatamente.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
A dosi elevate (10 mg di ramipril), l'insufficienza epatica rallenta la biotrasformazione del ramipril nel suo metabolita attivo, il ramiprilato e l'eliminazione del ramiprilato è più lenta. La cirrosi epatica non influisce significativamente sui parametri cinetici dell'idroclorotiazide.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min), l'escrezione urinaria del ramiprilato è ridotta. Questa diminuzione dell'escrezione è proporzionale alla diminuzione della clearance della creatinina. Ciò comporta un aumento della concentrazione plasmatica del ramiprilato. La concentrazione plasmatica diminuisce quindi più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'emivita dell'idroclorotiazide è aumentata. La clearance renale dell'idroclorotiazide è in funzione della clearance della creatinina.
Dati preclinici
Ramipril
Studi di tossicità cronica hanno mostrato alterazioni nell'emocromo e uno scostamento in tutte le specie, comprese le scimmie.
Genotossicità/Carcinogenicità
Gli studi a lungo termine del ramipril sul topo e sul ratto non hanno dimostrato alcuna proprietà neoplastica. Gli studi approfonditi di mutagenicità condotti utilizzando vari sistemi di prova non hanno fornito alcuna indicazione che il ramipril abbia proprietà mutagene o genotossiche.
Tossicità per la riproduzione
Studi di tossicità riproduttiva del ramipril condotti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno indicato alcuna proprietà teratogena della sostanza.
La somministrazione di ramipril ai ratti durante il periodo fetale e durante l'allattamento ha provocato lesioni irreversibili ai reni (ingrossamento della pelvi renale) nella prole a dosi pari o superiori di 10 mg/kg di peso corporeo/giorno.
Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine.
Nell'animale da laboratorio, il ramipril viene escreto nel latte materno.
Idroclorotiazide
Genotossicità/Carcinogenicità
L'idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di Ames sulla mutagenicità dei ceppi TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 di Salmonella typhimurium e nel test di aberrazione cromosomica dell'ovaio di criceto cinese (CHO) o in vivo nei test che utilizzano cromosomi di cellule germinali di topo e cromosomi del midollo osseo di criceto cinese. Sono stati ottenuti risultati positivi solo nei test in vitro dello scambio di cromatidi sorelle di CHO (clastogenicità) e nei test sulle cellule di linfoma di topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide comprese fra 43 e 1300 μg/ml e fra 500 e 1200 μg/ml, rispettivamente.
Studi biennali di alimentazione su topi e ratti condotti sotto gli auspici del Programma Nazionale di Tossicologia (NTP) non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei topi femmina (a dosi fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei ratti maschi e femmine (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). Tuttavia, l'NTP ha trovato prove equivoche di epatocarcinogenicità nei topi maschi.
Tossicità per la riproduzione
Negli animali da laboratorio l'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Gli studi condotti su tre specie (topi, ratti e conigli) non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno.
Ramipril e idroclorotiazide
Genotossicità/Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi di mutagenicità con l'associazione, in quanto gli studi sulle diverse sostanze non hanno evidenziato alcun rischio mutageno.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con l'associazione ramipril e idroclorotiazide.
Tossicità per la riproduzione
Studi sui ratti hanno dimostrato che 1 e 10 mg/kg dell'associazione sono stati tollerati dalle madri senza alcuna complicazione. 1 mg/kg non ha effetti sullo sviluppo embrionale dei feti. Dosi pari o superiori a 10 mg/kg hanno causato un leggero ritardo dei feti, con conseguente ritardo nell'ossificazione dello scheletro, e dosi pari o superiori a 150 mg/kg hanno causato una riduzione del peso corporeo e dell'altezza corporea. Anche il peso della placenta si è ridotto. L'esame morfologico dei feti ha rivelato una maggiore presenza di bacinetti renali e ureteri ingrossati, costole ondulate e ispessite a partire da 150 mg/kg e spalle e ossa delle estremità contorte e accorciate a partire da 600 mg/kg. Gli studi sull'idroclorotiazide documentano che il ritardo nei feti deve essere attribuito al diuretico. Gli altri risultati indicano una sinergia tra le due sostanze quando vengono utilizzate in associazione. Nei conigli non sono state osservate anomalie esterne e anomalie di organi interni e dello scheletro nei feti, che potrebbero essere attribuite alla somministrazione dell'associazione.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
58177 (Swissmedic).
Confezioni
Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg 20 compresse (divisibile) (B)
Ramipril HCT Zentiva 5/25 mg 100 compresse (divisibile) (B)
Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg 20 compresse (divisibile) (B)
Ramipril HCT Zentiva 2,5/12,5 mg 100 compresse (divisibile) (B)
Titolare dell’omologazione
Helvepharm AG, Frauenfeld.
Stato dell'informazione
Dicembre 2023